Məqsəd Klinik sepsisi olan yenidoğulmuşlarda fosfomisinlə əlaqəli mənfi hadisələri (AE) və farmakokinetikanı və natrium səviyyələrindəki dəyişiklikləri qiymətləndirmək.
2018-ci ilin mart və 2019-cu ilin fevral ayları arasında ≤28 gün olan 120 yenidoğulmuşa sepsis üçün standart qayğı (SOC) antibiotikləri: ampisilin və gentamisin verildi.
Müdaxilə Biz iştirakçıların yarısını təsadüfi olaraq əlavə venadaxili fosfomisin qəbul etmək, ardınca oral fosfomisini 7 gün ərzində gündə iki dəfə 100 mq/kq dozada (SOC-F) təyin etdik və 28 gün ərzində müşahidə etdik.
Nəticələr 0-23 günlük 61 və 59 körpələr müvafiq olaraq SOC-F və SOC-a təyin edildi. Fosfomisinin seruma təsiri olduğuna dair heç bir sübut yoxdur.natriumvə ya mədə-bağırsaq yan təsirləri. 1560 və 1565 körpə günlük müşahidə dövrləri ərzində biz 25 SOC-F iştirakçısında və 34 SOC iştirakçısında müvafiq olaraq 50 AE müşahidə etdik (2,2 ilə 3,2 hadisə/100 körpə günü; nisbət fərqi -0,95 hadisə/100 inf ) gün (95% CI -2,1 ilə 0,20)).Dörd SOC-F və üç SOC iştirakçısı öldü. 238 farmakokinetik nümunədən modelləşdirmə göstərdi ki, farmakodinamik məqsədlərə nail olmaq üçün uşaqların əksəriyyətinə gündə iki dəfə venadaxili 150 mq/kq doza lazımdır və <7 günlük və ya gündəlik çəkisi <1500 g olan yenidoğulmuşlar üçün doza iki dəfə 100 mq/kq-a endirildi.
Nəticələr və Münasiblik Fosfomisin sadə dozaj rejimi ilə neonatal sepsis üçün əlverişli müalicə variantı kimi potensiala malikdir. Onun təhlükəsizliyi xəstəxanaya yerləşdirilən yenidoğulmuşların, o cümlədən çox vaxtından əvvəl doğulmuş yenidoğulmuşlar və ya ağır xəstələr də daxil olmaqla, daha geniş bir kohortda öyrənilməlidir. Müqavimətin yatırılmasına yalnız nail olmaq olar. ən həssas orqanizmlərə qarşı, buna görə də fosfomisini başqa bir antibakterial agentlə birlikdə istifadə etmək tövsiyə olunur.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Bu, Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) lisenziyası əsasında paylanmış açıq giriş məqaləsidir və başqalarına bu işi istənilən məqsəd üçün köçürməyə, yenidən paylamağa, remiks etməyə, çevirməyə və düzgün sitat gətirmək şərti ilə tikməyə imkan verir. verilir, lisenziyaya keçid verilir və dəyişikliklərin edilib-edilməməsi barədə göstəriş verilir.Bax: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimikrobiyal müqavimət yeni doğulmuş uşaqların sağ qalması üçün təhlükə yaradır və münasib yeni müalicə variantlarına təcili ehtiyac var.
Venadaxili fosfomisin ilə əhəmiyyətli bir natrium yükü var və oral fosfomisin preparatları böyük miqdarda fruktoza ehtiva edir, lakin yenidoğulmuşlarda məhdud təhlükəsizlik məlumatları var.
Pediatrik və yenidoğulmuşlarda venadaxili fosfomisinin dozası ilə bağlı tövsiyələr fərqlidir və dərc edilmiş oral dozaj rejimləri yoxdur.
Gündə 2 dəfə 100 mq/kq dozada venadaxili və oral fosfomisin seruma təsir göstərməmişdir.natriumvə ya mədə-bağırsaq yan təsirləri.
Əksər uşaqlarda effektivlik məqsədlərinə çatmaq üçün gündə iki dəfə 150 mq/kq venadaxili fosfomisin, 7 gündən az və ya çəkisi <1500 q olan yenidoğulmuşlar üçün gündə iki dəfə 100 mq/kq venadaxili fosfomisin tələb oluna bilər.
Fosfomisin, artan antimikrobiyal müqavimət şəraitində karbapenemlərdən istifadə etmədən neonatal sepsisin müalicəsi üçün digər antimikrobiyal preparatlarla birləşdirilmək potensialına malikdir.
Antimikrob müqaviməti (AMR) aşağı və orta gəlirli ölkələrdə (LMIC) qeyri-mütənasib şəkildə əhaliyə təsir göstərir. Neonatal ölüm hallarının azalması yaşlı uşaqlara nisbətən daha az olmuşdur, yeni doğulmuş ölümlərin ən azı dörddə biri infeksiya ilə bağlıdır.1 AMR bu yükü daha da artırır, qlobal miqyasda neonatal sepsis ölümlərinin təxminən 30%-ni təşkil edən çoxlu dərmanlara davamlı (MDR) patogenləri ilə.2
ÜST ampisilin tövsiyə edir,penisilin, və ya kloksasillin (S. aureus infeksiyasından şübhələnirsinizsə) üstəgəl neonatal sepsisin empirik müalicəsi üçün gentamisin (birinci sıra) və üçüncü nəsil sefalosporinlər (ikinci sıra).3 Geniş spektrli beta-laktamaza (ESBL) və karbapenemaz, 4 kliniki izolatların tez-tez bu rejimə həssas olmadığı bildirilir.5 MDR nəzarəti üçün karbapenemlərin saxlanması vacibdir, 6 və yeni əlverişli antibiotiklərin çatışmazlığını aradan qaldırmaq üçün ənənəvi antibiotiklərin yenidən tətbiqi müdafiə olunur.7
Fosfomisin ÜST tərəfindən "vacib" hesab edilən qeyri-mülkiyyət fosfonik turşu törəməsidir.8 Fosfomisin bakterisiddir9 və metisillinə davamlı Staphylococcus aureus, vancomycin-ə davamlı ESBL daxil olmaqla Qram-müsbət və Qram-mənfi bakteriyalara qarşı fəaliyyət göstərir. istehsalçılar və biofilmdən keçə bilər.10 Fosfomisin aminoqlikozidlər və karbapenemlər ilə in vitro sinerji nümayiş etdirmişdir 11 12 və adətən MDR sidik yollarının infeksiyaları olan böyüklərdə istifadə olunur.13
Hal-hazırda pediatriyada 100-400 mq/kq/gün arasında dəyişən venadaxili fosfomisinin dozası ilə bağlı ziddiyyətli tövsiyələr mövcuddur, oral dozaj rejimi dərc olunmur. Dörd neonatal tədqiqat venadaxili tətbiqindən sonra yarımxaricolma dövrünün 2,4-7 saat olduğunu təxmin etmişdir. 25-50 mq/kq.14 15 Protein bağlanması minimal idi və maksimal konsentrasiyalar böyüklərin məlumatlarına uyğun idi.16 17 Bakterisid təsirlərin ya minimum inhibitor konsentrasiyadan (MİK) 16 yuxarı olan vaxt, ya da əyri altındakı sahə ilə əlaqəli olduğu hesab edildi. (AUC):MIC nisbəti.18 19
Gündə 120-200 mq/kq dozada venadaxili fosfomisini qəbul edən yenidoğulmuşlara dair cəmi 84 hadisə hesabatı onun yaxşı tolere edildiyini göstərir. qram başına 330 mq natrium—natriumun reabsorbsiyası hamiləlik yaşına (GA) tərs mütənasib olan yenidoğulmuşlar üçün potensial təhlükəsizlik problemidir.26 Bundan əlavə, oral fosfomisin yüksək fruktoza yükünü (~1600 mq/kq/gün) ehtiva edir və bu, mədə-bağırsaq traktına səbəb ola bilər. yan təsirləri və maye balansına təsir edir.27 28
Biz klinik sepsisli yenidoğulmuşlarda farmakokinetikanı (PK) və natrium səviyyəsində dəyişiklikləri, həmçinin oral fosfomisinin venadaxili yeridilməsi ilə əlaqədar əlavə təsirləri (AE) qiymətləndirməyi hədəflədik.
Biz Keniya Kilifi İlçe Xəstəxanasında (KCH) klinik sepsisi olan yenidoğulmuşlarda SOC plus IV ilə tək başına qulluq standartı (SOC) antibiotiklərini, ardınca oral fosfomisini müqayisə edən açıq etiketli randomizə edilmiş nəzarətli sınaq keçirdik.
KCH-yə daxil olan bütün yeni doğulmuş körpələr müayinədən keçirildi. Daxil olma meyarları bunlar idi: yaş ≤28 gün, bədən çəkisi >1500 q, hamiləlik >34 həftə və ÜST3 və Keniya təlimatlarında venadaxili antibiotiklər üçün meyarlar29. CPR tələb olunarsa, 3-cü dərəcəli hipoksik-işemik ensefa, 30 natrium ≥150 mmol/L, kreatinin ≥150 µmol/L, mübadilə transfüzyonunu tələb edən sarılıq, fosfomisinə qarşı allergiya və ya əks göstəriş, başqa sinif antibiotik xəstəliyinin spesifik göstəricisi, yenidoğulmuş körpə başqa xəstəxanadan çıxarılıb və ya Kilifi qraflığında xaric edilib (Fig1) ).
Axın cədvəlini sınayın. Bu orijinal rəqəm CWO tərəfindən bu əlyazma üçün yaradılmışdır. CPR, kardiopulmoner reanimasiya;HİE, hipoksik-işemik ensefalopatiya;IV, venadaxili;SOC, qayğı standartı;SOC-F, qayğı standartı üstəgəl fosfomisin.*Səbəblərə qeysəriyyə əməliyyatından sonra ana (46) və ya ağır xəstəlik (6), xəstəxanadan buraxılma (3), tövsiyə əsasında buraxılma (3), ananın tərk etməsi (1) və iştirak daxildir. başqa bir araşdırma (1).†Bir SOC-F iştirakçısı təqibi tamamladıqdan sonra öldü (106-cı gün).
İştirakçılar SOC antibiotiklərinin ilk dozasından sonra 4 saat ərzində 2018-ci ilin sentyabr ayına qədər qeydiyyatdan keçdilər, protokol düzəlişləri bunu bir gecədə qəbulu daxil etmək üçün 24 saat müddətinə uzatdı.
İştirakçılara (1:1) yalnız SOC antibiotiklərini davam etdirmək və ya təsadüfi blok ölçüsü ilə randomizə cədvəlindən istifadə edərək (Əlavə Şəkil S1 online). nömrələnmiş qeyri-şəffaf möhürlənmiş zərflər.
ÜST və Keniya pediatriya qaydalarına əsasən, SOC-lərə birinci sıra antibiotiklər kimi ampisilin və ya kloksasillin (stafilokok infeksiyasından şübhələnirsinizsə) üstəgəl gentamisin və ya ikinci sıra antibiotiklər kimi üçüncü nəsil sefalosporinlər (məsələn, seftriakson) daxildir.3 29 İştirakçılar SOC-a randomizə olunmuşlar. -F həmçinin ən azı 48 saat ərzində venadaxili fosfomisin qəbul edib, adekvat qida qəbul edildikdə oral qəbula keçib, oral preparatın adekvat udulmasını nəzərdə tutur. venadaxili infuziya üçün mq/ml fosfomisin natrium məhlulu (Infectopharm, Almaniya) və oral tətbiq üçün Fosfocin 250 mq/5 mL fosfomisin kalsium suspenziyası (Laboratorios ERN, İspaniya) gündə iki dəfə 100 mq/kq/doza ilə.
İştirakçılar 28 gün ərzində izləndi. AE monitorinqini tənzimləmək üçün bütün iştirakçılara eyni yüksək asılı bölmədə qulluq edildi. Qəbulda 2 və 7-ci günlərdə tam qan sayımları və biokimya (natrium daxil olmaqla) aparıldı və kliniki göstəriş olduqda təkrarlandı. AEs MedDRA V.22.0-a uyğun olaraq kodlaşdırılıb. Şiddət DAIDS V.2.1-ə uyğun olaraq təsnif edilib. AE-lər klinik həll olunana qədər və ya müalicə zamanı xroniki və sabit hesab edilənə qədər təqib edilib. “Gözlənilən” AE-lər ümumi olacağı gözlənilənlər kimi əvvəlcədən müəyyən edilib. bu populyasiyada, o cümlədən doğuş zamanı mümkün pisləşmə (onlayn 1 nömrəli Əlavə faylda protokol).
İlk IV və ilk oral fosfomisindən sonra SOC-F təyin edilmiş xəstələr bir erkən (5, 30 və ya 60 dəqiqə) və bir gec (2, 4 və ya 8 saat) PK nümunəsinə randomizə edildi. Sistemsiz beşinci nümunə toplandı. 7-ci gündə hələ də xəstəxanaya yerləşdirilən iştirakçılar üçün.Opportunistik serebrospinal maye (CSF) nümunələri klinik olaraq göstərilən lomber ponksiyondan (LP) toplandı. Nümunələrin işlənməsi və fosfomisin ölçmələri Əlavə 2-ci onlayn faylda təsvir edilmişdir.
Biz 2015 və 2016-cı illər arasında qəbul məlumatlarını nəzərdən keçirdik və çəkisi >1500 q olan 1785 yenidoğulmuşda orta natrium miqdarının 139 mmol/L (SD 7.6, diapazon 106-198) olduğunu hesabladıq. Serum natriumu >150 mmol/L olan 132 yenidoğulmuş istisna olmaqla (150 mmol/L) İstisna meyarlarına uyğun olaraq), qalan 1653 yenidoğulmuşda orta natrium miqdarı 137 mmol/L (SD 5.2) olmuşdur. Sonra 2-ci gündə plazma natriumunda 5 mmol/L fərqin ola biləcəyini təmin etmək üçün qrup üzrə 45 nümunə ölçüsü hesablanmışdır. yerli natrium paylanması məlumatlarına əsasən >85% güclə müəyyən edilmişdir.
PK üçün 45 nümunə ölçüsü klirens, paylanma həcmi və bioavailability üçün PK parametrlərini təxmin etmək üçün >85% güc təmin etdi, 95% CI ≥20% dəqiqliklə simulyasiyalardan istifadə etməklə təxmin edilir. Bu məqsədlə, böyüklər üçün yerləşdirmə modeli istifadə edilmişdir, yeni doğulmuş uşaqlar üçün yaş və ölçü miqyası, birinci dərəcəli udma və ehtimal olunan bioavailability əlavə edilmişdir.31 Çatışmayan nümunələrə imkan vermək üçün hər qrupda 60 yenidoğulmuş uşağı işə götürməyi hədəflədik.
Baza parametrlərindəki fərqlər χ2 testi, Student t-testi və ya Wilcoxon rank-sum testindən istifadə etməklə sınaqdan keçirilmişdir. 2-ci gün və 7-ci günlərdə natrium, kalium, kreatinin və alanin aminotransferazadakı fərqlər ilkin dəyərlərə uyğunlaşdırılmış kovariasiya təhlilindən istifadə etməklə sınaqdan keçirilmişdir. AE, ciddi mənfi hadisələr (SAEs) və mənfi dərman reaksiyaları üçün biz STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, ABŞ) istifadə etdik.
PK parametrlərinin model əsaslı təxminləri NONMEM V.7.4.32-də qarşılıqlı əlaqə ilə birinci dərəcəli şərti qiymətləndirmələrdən istifadə etməklə yerinə yetirilmişdir, PK modelinin inkişafı və simulyasiyaların tam təfərrüatları başqa yerdə verilmişdir.32
Yerində monitorinq DNDi/GARDP tərəfindən həyata keçirilib və nəzarət müstəqil məlumat təhlükəsizliyi və monitorinq komitəsi tərəfindən təmin edilib.
19 mart 2018-ci il və 6 fevral 2019-cu il tarixləri arasında 120 yeni doğulmuş uşaq (61 SOC-F, 59 SOC) qeydiyyata alınmışdır (Şəkil 1), onlardan 42-si (35%) protokola yenidən baxılmadan əvvəl qeydiyyata alınmışdır.Qrup.Media (IQR) yaşı, çəkisi və GA müvafiq olaraq 1 gün (IQR 0-3), 2750 q (2370-3215) və 39 həftə (38-40) olmuşdur. İlkin xüsusiyyətlər və laboratoriya parametrləri Cədvəl 1-də və Onlayn Əlavə Cədvəl S1.
İki yenidoğulmuşda bakteriemiya aşkar edildi (Əlavə Cədvəl S2 onlayn). LP qəbul edən 55 yenidoğulmuşdan 2-də laboratoriyada təsdiqlənmiş menenjit (Streptococcus agalactiae bakteriemiyası ilə CSF leykositləri ≥20 hüceyrə/µL (SOC-F); pozitiv Streptococcus cebrogens maye testi) var idi. və CSF leykositləri ≥ 20 hüceyrə/µL (SOC)).
Bir SOC-F yeni doğulmuş körpə yanlış olaraq yalnız SOC antimikrobiyal preparatları qəbul etdi və PK analizindən xaric edildi. İki SOC-F və bir SOC Neonatal razılığını geri götürdü, o cümlədən götürülmə öncəsi məlumatlar. İki SOC iştirakçısı istisna olmaqla (kloksasillin plus gentamisin (n=1)) ) və seftriakson (n=1)) qəbul zamanı ampisilin üstəgəl gentamisin qəbul etmişdir. Onlayn Əlavə Cədvəl S3 qəbul zamanı və ya müalicə dəyişikliyindən sonra ampisilin plus gentamisindən başqa antibiotik qəbul edən iştirakçılarda istifadə edilən antibiotik birləşmələrini göstərir. On SOC-F iştirakçısı konvertasiya edilmişdir. beşi dördüncü PK nümunəsindən əvvəl (Əlavə Cədvəl S3 onlayn). Ümumilikdə, 60 iştirakçıya ən azı bir venadaxili fosfomisin dozası və 58 nəfərə ən azı bir oral doza daxil olan klinik pisləşmə və ya meningit səbəbiylə ikinci sıra terapiyaya.
Altı (dörd SOC-F, iki SOC) iştirakçısı xəstəxanada vəfat edib (Şəkil 1). Bir SOC iştirakçısı evə buraxıldıqdan 3 gün sonra (22-ci gün) vəfat edib. Bir SOC-F iştirakçısı təqibi qaçırıb və sonradan həmin gün öldüyü məlum olub. 106 (təhsildən kənar təqib);məlumatlar 28-ci günə qədər daxil edilmişdir. Üç SOC-F körpəsi izləmə üçün itmişdir. SOC-F və SOC üçün müşahidə edilən ümumi körpələr/günlər müvafiq olaraq 1560 və 1565 olmuşdur, onlardan 422 və 314-ü xəstəxanaya yerləşdirilmişdir.
2-ci gündə, SOC-F iştirakçıları üçün orta (SD) plazma natrium dəyəri SOC iştirakçıları üçün 136 mmol/L (3,7) qarşı 137 mmol/L (4,6) olmuşdur;orta fərq +0,7 mmol/L (95% CI) -1,0 ilə +2,4 arasındadır. 7-ci gündə orta (SD) natrium dəyərləri 136 mmol/L (4,2) və 139 mmol/L (3,3) olmuşdur;orta fərq -2,9 mmol/L (95% CI -7,5 ilə +1,8) (Cədvəl 2).
2-ci gündə SOC-F-də orta (SD) kalium konsentrasiyası SOC-F körpələrinə nisbətən bir qədər aşağı idi: 3,5 mmol/L (0,7) və 3,9 mmol/L (0,7), fərq -0,4 mmol/L (95% CI) -0,7 ilə -0,1 arasında).
25 SOC-F iştirakçısında 35 AE və 34 SOC iştirakçısında 50 AE müşahidə etdik;2,2 hadisə/100 körpə günü və 3,2 hadisə/100 körpə günü, müvafiq olaraq: IRR 0,7 (95% CI 0,4-1,1), IRD -0,9 hadisələr/100 körpə günü (95% CI -2,1 ilə +0,2, p=0,11).
11 SOC-F iştirakçısında 12 SAE və 12 SOC iştirakçısında 14 SAE meydana gəldi (SOC 0,8 hadisə/100 körpə günü ilə müqayisədə 1,0 hadisə/100 körpə günü; IRR 0,8 (95% CI 0,4 - 1,8) , IRD -0,2 fant günlər (95% CI -0,9 ilə +0,5, p=0,59) Hipoqlikemiya ən çox görülən AE (5 SOC-F və 6 SOC); hər qrupda 4 nəfərdən 3-ü 3 SOC-F və 4 SOC iştirakçısı orta və ya ağır idi. trombositopeniya var idi və 28-ci gündə trombosit transfüzyonu olmadan yaxşı idi. 13 SOC-F və 13 SOC iştirakçısı AE “gözlənilən” kimi təsnif edildi (Əlavə Cədvəl S5 onlayn). 3 SOC iştirakçısı yenidən qəbul edildi (pnevmoniya (n=2) və qızdırma xəstəliyi). mənşəyi naməlum (n=1)) Hamısı diri-diri evə buraxıldı.Bir SOC-F iştirakçısında yüngül perineal səpgi, digər SOC-F iştirakçısında isə axıdılmasından 13 gün sonra orta dərəcəli ishal var idi; hər ikisi nəticə vermədən keçib.Ölüm istisna edildikdən sonra, əlli nəfər AE həll edildi və 27 dəyişiklik və ya fəsadlar həll edilmədən həll edildi (onlayn Əlavə Cədvəl S6). Tədqiqat dərmanı ilə bağlı heç bir AE yox idi.
60 iştirakçıdan ən azı bir venadaxili PK nümunəsi toplandı. Əlli beş iştirakçı tam dörd nümunə dəstini, 5 iştirakçı isə qismən nümunələr təqdim etdi. 7-ci gündə altı iştirakçıdan nümunələr toplandı. Cəmi 238 plazma nümunəsi (IV və 119 üçün) oral fosfomisin üçün 119) və 15 CSF nümunəsi təhlil edilmişdir. Heç bir nümunədə kəmiyyət həddi altında fosfomisin səviyyəsi yox idi.32
Əhali PK modelinin inkişafı və simulyasiya nəticələri başqa yerdə ətraflı təsvir edilmişdir.32 Qısaca olaraq, əlavə CSF bölməsi olan iki bölməli PK yerləşdirmə modeli tipik iştirakçılar üçün (bədən çəkisi ( WT) 2805 g, postnatal yaş ( PNA) 1 gün, postmenstrual yaş (PMA) 40 həftə) müvafiq olaraq 0,14 L/saat (0,05 L/saat/kq) və 1,07 L (0,38 L/kq) olmuşdur. allometrik artım və böyrək funksiyasına əsaslanan gözlənilən PMA olgunlaşması31, PNA doğuşdan sonrakı ilk həftə ərzində artan klirens ilə əlaqələndirilir. Ağızdan bioavailability modelə əsaslanan təxmin 0,48 (95% CI 0,35-0,78) və onurğa-beyin mayesi/plazma nisbəti 0,32 idi. (95% CI 0,27-0,41).
Onlayn Əlavə Şəkil S2 simulyasiya edilmiş sabit vəziyyət plazma konsentrasiyası-zaman profillərini təsvir edir. Şəkil 2 və 3 tədqiqat populyasiyası (bədən çəkisi >1500 g) üçün Hədəflərə çatma Ehtimalını (PTA) təqdim edir: bakteriostaz üçün MİK hədləri, 1-log daha kiçik yenidoğulmuşların MİK hədlərindən istifadə edərək öldürmək və müqavimət inhibəsi.Həyatın ilk həftəsində klirensin sürətli artımını nəzərə alaraq, simulyasiyalar PNA tərəfindən daha da təbəqələşdirildi (Əlavə Cədvəl S7 onlayn).
İntravenöz fosfomisin ilə əldə edilən ehtimal məqsədləri.Neonatal subpopulyasiyalar. Qrup 1: WT >1,5 kq +PNA ≤7 gün (n=4391), Qrup 2: WT >1,5 kq +PNA >7 gün (n=2798), Qrup 3: WT ≤1,5 kq +PNA ≤7 Gün (n=1534), Qrup 4: WT ≤1,5 kq + PNA >7 gün (n=1277). Qrup 1 və 2 bizim daxiletmə meyarlarımıza cavab verən xəstələrə oxşar xəstələri təmsil edirdi. Qrup 3 və 4 əhalimizdə tədqiq edilməmiş erkən doğulmuş yenidoğulmuşlara ekstrapolyasiyaları əks etdirir. Bu orijinal rəqəm ZK tərəfindən bu əlyazma üçün yaradılmışdır. BID, gündə iki dəfə;IV, venadaxili inyeksiya;MIC, minimum inhibitor konsentrasiyası;PNA, doğuşdan sonrakı yaş;WT, çəki.
Oral fosfomisinin dozaları ilə əldə edilən ehtimal hədəfi. Yenidoğulmuşların subpopulasiyaları. Qrup 1: WT >1,5 kq +PNA ≤7 gün (n=4391), Qrup 2: WT >1,5 kq +PNA >7 gün (n=2798), Qrup 3: WT ≤1,5 kq +PNA ≤7 Gün (n=1534), Qrup 4: WT ≤1,5 kq + PNA >7 gün (n=1277). Qrup 1 və 2 bizim daxiletmə meyarlarımıza cavab verən xəstələrə oxşar xəstələri təmsil edirdi. Qrup 3 və 4 əhalimizdə öyrənilməmiş xarici məlumatlardan istifadə etməklə vaxtından əvvəl doğulmuş yenidoğulmuşların ekstrapolyasiyasını əks etdirir. Bu orijinal rəqəm ZK tərəfindən bu əlyazma üçün yaradılmışdır. BID, gündə iki dəfə;MIC, minimum inhibitor konsentrasiyası;PNA, doğuşdan sonrakı yaş;PO, şifahi;WT, çəki.
MİK > 0,5 mq/L olan orqanizmlər üçün rezistentliyin yatırılması saxta dozaj rejimlərinin heç biri ilə ardıcıl olaraq əldə edilməmişdir (Şəkil 2 və 3). Gündə iki dəfə 100 mq/kq iv üçün, 32 mq/L MİK ilə bakteriostaz əldə edilmişdir. bütün dörd saxta təbəqədə 100% PTA (Şəkil 2). 1-log öldürmə ilə bağlı, PNA ≤7 gün olan 1 və 3-cü qruplar üçün PTA gündə iki dəfə 100 mq/kq iv ilə 0,84 və 0,96, MİK isə 32 idi. mq/L, lakin qrupda daha aşağı PTA, 2 və 4 PNA > 7 gün ərzində müvafiq olaraq 0,19 və 0,60 olmuşdur. Gündə iki dəfə venadaxili 150 və 200 mq/kq dozada 1-log öldürmə PTA 2-ci qrup üçün 0,64 və 0,90 olmuşdur. və 4-cü qrup üçün müvafiq olaraq 0,91 və 0,98.
Gündə iki dəfə 100 mq/kq dozada 2 və 4-cü qruplar üçün PTA dəyərləri müvafiq olaraq 0,85 və 0,96 (Şəkil 3), 1-4 qrupları üçün isə PTA dəyərləri 0,15, 0,004, 0,41 və 0,05 olmuşdur. müvafiq olaraq 32 mq/l.MIC altında 1-log öldürün.
SOC ilə müqayisədə plazma natriumunun pozulması (venadaxili) və ya osmotik ishal (oral) əlamətləri olmayan körpələrdə gündə iki dəfə 100 mq/kq/dozda fosfomisinin sübutunu təqdim etdik. Bizim əsas təhlükəsizlik məqsədimiz: 2-ci gündə iki müalicə qrupu kifayət qədər gücə malik idi. Nümunə ölçülərimiz digər təhlükəsizlik tədbirlərində qruplar arasında fərqləri müəyyən etmək üçün çox kiçik olsa da, bütün yenidoğulmuşlar yaxından izlənildi və bildirilən hadisələr bu sahədə fosfomisinin potensial istifadəsini dəstəkləyən sübutlar təqdim etməyə kömək etdi. sepsisə alternativ empirik terapiya ilə həssas əhali. Bununla belə, bu nəticələrin daha böyük və daha ağır kohortlarda təsdiqlənməsi vacib olacaqdır.
Biz ≤28 günlük yenidoğulmuşları işə götürməyi hədəflədik və erkən başlanğıc sepsisi seçmədik. Bununla belə, yenidoğulmuşların 86%-i həyatının ilk həftəsi ərzində xəstəxanaya yerləşdirilib, bu da oxşar LMIC-lərdə bildirilmiş erkən neonatal morbidliyin yüksək yükünü təsdiqləyir.33 -36 Empirik antimikroblara qarşı erkən başlanğıc və gec başlayan sepsisə (o cümlədən ESBL E. coli və Klebsiella pneumoniae müşahidə edilmişdir) səbəb olan patogenlər37-39 mamalıqda əldə edilə bilər. çünki birinci sıra terapiya nəticələri yaxşılaşdıra və karbapenemdən istifadənin qarşısını ala bilər.
Bir çox antimikrobiyal dərmanlarda olduğu kimi, 40 PNA fosfomisinin klirensini təsvir edən əsas kovariatdır. GA və bədən çəkisindən fərqli olaraq bu təsir, doğuşdan sonra glomerular filtrasiyanın sürətli yetişməsini təmsil edir. Yerli olaraq, invaziv Enterobakteriyaların 90%-də fosfomisin MİK-i ≤3 µg olur. /mL15 və bakterisid aktivliyi 7 gündən çox olan yenidoğulmuşlarda venadaxili >100 mq/kq/doza tələb edə bilər (Şəkil 2). 32 µg/mL hədəf üçün, əgər PNA >7 gündürsə, gündə iki dəfə 150 mq/kq tövsiyə olunur. venadaxili terapiya. Stabilləşdikdən sonra, oral fosfomisinə keçid tələb olunarsa, doza neonatal WT, PMA, PNA və ehtimal patogen MİK əsasında seçilə bilər, lakin burada bildirilən bioavailability nəzərə alınmalıdır. PK modelimiz tərəfindən tövsiyə olunan bu yüksək dozanın təhlükəsizliyi və effektivliyi.
Göndərmə vaxtı: 16 mart 2022-ci il