Цел Да се оцени свързаните с фосфомицин нежелани събития (AEs) и фармакокинетиката и промените в нивата на натрий при новородени с клиничен сепсис.
Между март 2018 г. и февруари 2019 г. 120 новородени на възраст ≤28 дни са получили стандартни антибиотици за лечение (SOC) за сепсис: ампицилин и гентамицин.
Интервенция Ние произволно разпределихме половината от участниците да получат допълнително интравенозен фосфомицин, последван от перорален фосфомицин в доза от 100 mg/kg два пъти дневно в продължение на 7 дни (SOC-F) и проследявани в продължение на 28 дни.
Резултати 61 и 59 бебета на възраст 0-23 дни бяха назначени съответно на SOC-F и SOC. Няма доказателства, че фосфомицинът има ефект върху серуманатрийили стомашно-чревни странични ефекти. По време на периодите на наблюдение от 1560 и 1565 дни на бебето наблюдавахме 50 нежелани реакции при 25 участници в SOC-F и 34 участници в SOC, съответно (2,2 срещу 3,2 събития/100 дни на кърмачета; разлика в честотата -0,95 събития/100 бебета ) ден (95% CI -2,1 до 0,20)). Четирима участници в SOC-F и трима SOC са починали. От 238 фармакокинетични проби, моделирането показва, че повечето деца се нуждаят от доза от 150 mg/kg интравенозно два пъти дневно за постигане на фармакодинамичните цели и за новородени на възраст <7 дни или с тегло <1500 g дневно Дозата е намалена до 100 mg/kg два пъти.
Заключения и уместност Фосфомицин има потенциал като достъпна опция за лечение на неонатален сепсис с прост режим на дозиране. Неговата безопасност трябва да бъде допълнително проучена в по-голяма група от хоспитализирани новородени, включително много недоносени новородени или критично болни пациенти. Потискането на резистентността може да се постигне само срещу най-чувствителните организми, затова се препоръчва използването на фосфомицин в комбинация с друго антибактериално средство.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Това е статия с отворен достъп, разпространявана под лиценз Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), който позволява на други да копират, преразпределят, ремиксират, трансформират и конструират това произведение за всякакви цели, при условие че е правилно цитирано Оригиналното произведение се дава, се дава връзка към лиценза и се посочва дали са направени промени. Вижте: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Антимикробната резистентност представлява заплаха за оцеляването на новородените и има спешна нужда от достъпни нови възможности за лечение.
При интравенозно приложение на фосфомицин има значително натриево натоварване, а пероралните препарати на фосфомицин съдържат големи количества фруктоза, но има ограничени данни за безопасност при новородени.
Педиатричните и неонаталните препоръки за дозиране за интравенозен фосфомицин се различават и няма публикувани орални режими на дозиране.
Интравенозен и перорален фосфомицин при 100 mg/kg два пъти дневно, съответно, нямат ефект върху серуманатрийили стомашно-чревни странични ефекти.
Повечето деца може да изискват интравенозен фосфомицин 150 mg/kg два пъти дневно за постигане на целите за ефикасност, а за новородени на възраст <7 дни или с тегло <1500 g, интравенозен фосфомицин 100 mg/kg два пъти дневно.
Фосфомицин има потенциал да се комбинира с други антимикробни средства за лечение на неонатален сепсис без употребата на карбапенеми при повишена антимикробна резистентност.
Антимикробната резистентност (AMR) засяга непропорционално популациите в страните с ниски и средни доходи (LMICs). Намаляването на неонаталната смъртност е по-ниско, отколкото при по-големите деца, като най-малко една четвърт от неонаталните смъртни случаи се дължат на инфекция.1 AMR влошава това бреме, с мултирезистентни (MDR) патогени, които представляват приблизително 30% от смъртните случаи на неонатален сепсис в световен мащаб.2
СЗО препоръчва ампицилин,пеницилинили клоксацилин (ако се подозира инфекция с S. aureus) плюс гентамицин (първа линия) и трето поколение цефалоспорини (втора линия) за емпирично лечение на неонатален сепсис.3 Заедно с бета-лактамаза с разширен спектър (ESBL) и карбапенемаза, 4 клинични изолати често се съобщава, че са нечувствителни към този режим.5 Задържането на карбапенеми е важно за контрола на MDR, 6 и се препоръчва повторното въвеждане на традиционни антибиотици за справяне с липсата на нови достъпни антибиотици.7
Фосфомицинът е непатентовано производно на фосфонова киселина, което е считано за „съществено“ от СЗО.8 Фосфомицинът е бактерициден9 и проявява активност срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерии, включително метицилин-резистентен Staphylococcus aureus, ESoBLcomycin-резистентен производители и може да проникне в биофилма.10 Фосфомицинът е показал in vitro синергия с аминогликозиди и карбапенеми 11 12 и обикновено се използва при възрастни с MDR инфекции на пикочните пътища.13
Понастоящем има противоречиви препоръки за дозиране на интравенозен фосфомицин в педиатрията, вариращи от 100 до 400 mg/kg/ден, без публикуван орален режим на дозиране. Четири неонатални проучвания оценяват елиминационен полуживот от 2,4-7 часа след интравенозно приложение на 25-50 mg/kg.14 15 Свързването с протеини е минимално, а максималните концентрации съответстват на данните за възрастни.16 17 Счита се, че бактерицидните ефекти са свързани или с времето над минималната инхибиторна концентрация (MIC) 16 или с площта под кривата (AUC): съотношение MIC.18 19
Общо 84 доклада за случаи на новородени, получаващи интравенозен фосфомицин при 120-200 mg/kg/ден, показват, че той се понася добре.20-24 Токсичността изглежда е по-ниска при възрастни и по-големи деца.25 Въпреки това, парентералният фосфомицин съдържа 14,4 mmol/ 330 mg натрий на грам – потенциално опасение за безопасността при новородени, чиято реабсорбция на натрий е обратно пропорционална на гестационната възраст (GA).26 В допълнение, пероралният фосфомицин съдържа висок товар с фруктоза (~1600 mg/kg/ден), което може да причини стомашно-чревни странични ефекти и засягат баланса на течностите.27 28
Целта ни беше да оценим фармакокинетиката (PK) и промените в нивата на натрий при новородени с клиничен сепсис, както и нежеланите събития (AEs), свързани с интравенозно приложение след перорален фосфомицин.
Проведохме отворено рандомизирано контролирано проучване, сравняващо стандартните антибиотици (SOC) самостоятелно със SOC плюс IV, последвано от перорален фосфомицин при новородени с клиничен сепсис в окръжна болница Kilifi (KCH), Кения.
Всички новородени, приети за KCH, бяха изследвани. Критериите за включване бяха: възраст ≤28 дни, телесно тегло >1500 g, бременност >34 седмици и критерии за интравенозни антибиотици в насоките на WHO3 и Kenya29. Ако се изисква CPR, степен 3 хипоксично-исхемична енцефалопатия, 30 натрий ≥150 mmol/L, креатинин ≥150 µmol/L, жълтеница, изискваща обменна трансфузия, алергия или противопоказание към фосфомицин, специфична индикация за друг клас антибиотици, новороденото е било изключено от друга болница или не в окръг Килифи (Фигура 1 ).
Изпробвайте блок-схемата. Тази оригинална фигура е създадена от CWO за този ръкопис. CPR, кардиопулмонална реанимация;HIE, хипоксично-исхемична енцефалопатия;IV, интравенозно;SOC, стандарт на грижа;SOC-F, стандарт на грижи плюс фосфомицин.*Причините включват майка (46) или тежко заболяване (6) след цезарово сечение, изписване от болница (3), изписване срещу препоръка (3), изоставяне от майка (1) и участие в друго проучване (1).†Един участник в SOC-F почина след завършване на проследяването (ден 106).
Участниците бяха записани в рамките на 4 часа след първата доза SOC антибиотици до септември 2018 г., когато измененията на протокола удължиха това до 24 часа, за да включват приема за една нощ.
Участниците бяха определени (1:1) да продължат да приемат SOC антибиотици самостоятелно или да получат SOC плюс (до) 7 дни фосфомицин (SOC-F), като се използва график за рандомизация с произволен размер на блока (допълнителна фигура S1 онлайн). Скрит от последователно номерирани непрозрачни запечатани пликове.
Според педиатричните насоки на СЗО и Кения, SOC включват ампицилин или клоксацилин (ако се подозира стафилококова инфекция) плюс гентамицин като антибиотици от първа линия или цефалоспорини от трето поколение (напр. цефтриаксон) като антибиотици от втора линия.3 29 Участници, рандомизирани в SOC -F също получава интравенозен фосфомицин в продължение на най-малко 48 часа, като преминава към перорално приложение, когато се понася адекватно хранене, за да се приеме адекватна абсорбция на пероралното лекарство. Фосфомицин (интравенозно или орално) се прилага в продължение на 7 дни или до изписване, в зависимост от това кое от двете настъпи първо.Fomicyt 40 mg/mL фосфомицин натриев разтвор за интравенозна инфузия (Infectopharm, Германия) и Fosfocin 250 mg/5 mL фосфомицин калциева суспензия за перорално приложение (Laboratorios ERN, Испания) два пъти дневно с приложена 100 mg/kg/доза.
Участниците бяха проследени в продължение на 28 дни. Всички участници бяха обгрижвани в едно и също силно зависимо звено за регулиране на мониторинга на AE. Пълна кръвна картина и биохимия (включително натрий) бяха извършени при постъпване, дни 2 и 7, и бяха повторени, ако са клинично показани. са кодирани в съответствие с MedDRA V.22.0. Тежестта е класифицирана според DAIDS V.2.1. НЕ са проследени до клинично разрешаване или са оценени като хронични и стабилни към момента на лечението. „Очаквани“ НЯ са предварително дефинирани като тези, които се очаква да бъдат чести в тази популация, включително възможно влошаване при раждане (протокол в Допълнителен файл 1 онлайн).
След първия IV и първия перорален фосфомицин, пациентите, назначени за SOC-F, бяха рандомизирани на една ранна (5, 30 или 60 минути) и една късна (2, 4 или 8 часа) PK проба. Събрана беше несистематична пета проба за участници, които все още са били хоспитализирани на ден 7. Проби от опортюнистична цереброспинална течност (CSF) бяха взети от клинично показана лумбална пункция (LP). Обработката на пробата и измерванията на фосфомицин са описани в Допълнителен файл 2 онлайн.
Прегледахме данните за приемане между 2015 и 2016 г. и изчислихме, че средното съдържание на натрий на 1785 новородени с тегло >1500 g е 139 mmol/L (SD 7,6, диапазон 106-198). С изключение на 132 новородени със серумен натрий >150 mmol/L критерии за изключване), останалите 1653 новородени имат средно съдържание на натрий от 137 mmol/L (SD 5.2). След това се изчислява размер на пробата от 45 на група, за да се гарантира, че разликата от 5 mmol/L в плазмения натрий на ден 2 може да бъде определено с >85% мощност въз основа на локални данни за предварително разпределение на натрий.
За PK, размер на пробата от 45 осигурява >85% мощност за оценка на PK параметрите за клирънс, обем на разпределение и бионаличност, с 95% CI, оценени с помощта на симулации с точност от ≥20%. За тази цел модел на разпределяне при възрастни беше използван, мащабиране на възрастта и размера на новородените, добавяне на абсорбция от първи ред и предполагаема бионаличност.31 За да позволим липсващи проби, ние имахме за цел да наберем 60 новородени на група.
Разликите в базовите параметри бяха тествани с помощта на χ2 теста, t-теста на Student или теста за ранкова сума на Wilcoxon. Разликите в ден 2 и ден 7 натрий, калий, креатинин и аланин аминотрансфераза бяха тествани с помощта на анализ на ковариация, коригиран за изходните стойности. За нежелани реакции, сериозни нежелани събития (SAE) и нежелани лекарствени реакции използвахме STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Тексас, САЩ).
Базирани на модел оценки на PK параметрите бяха извършени в NONMEM V.7.4.32, използвайки условни оценки от първи ред с взаимодействия, пълни подробности за разработването на PK модел и симулации са предоставени другаде.32
Мониторингът на място беше извършен от DNDi/GARDP, като надзорът беше осигурен от независим комитет за сигурност и мониторинг на данните.
Между 19 март 2018 г. и 6 февруари 2019 г. бяха записани 120 новородени (61 SOC-F, 59 SOC) (Фигура 1), от които 42 (35%) бяха записани преди ревизията на протокола.Група. Медианата (IQR) възраст, тегло и GA са съответно 1 ден (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) и 39 седмици (38-40). Изходните характеристики и лабораторните параметри са представени в Таблица 1 и онлайн Допълнителна таблица S1.
Бактеремия е открита при две новородени (допълнителна таблица S2 онлайн). 2 от 55 новородени, които са получили LP, са имали лабораторно потвърден менингит (Streptococcus agalactiae бактериемия с левкоцити в CSF ≥20 клетки/µL (SOC-F); положителен тест за Streptococcus agalactiae за антитела на Streptococcus agalactiae с левкоцити/µL (SOC-F); и CSF левкоцити ≥ 20 клетки/µL (SOC)).
Едно новородено SOC-F неправилно е получило само SOC антимикробни средства и е изключено от PK анализа. Два SOC-F и един SOC Neonatal оттеглиха съгласието си – включително данни преди изтеглянето. Всички, освен двама участници в SOC (клоксацилин плюс гентамицин (n=1 ) и цефтриаксон (n=1)) са получавали ампицилин плюс гентамицин при постъпване. Онлайн допълнителна таблица S3 показва антибиотичните комбинации, използвани при участници, които са получавали антибиотици, различни от ампицилин плюс гентамицин при постъпване или след промяна на лечението. Десет участници в SOC-F бяха преобразувани до терапия от втора линия поради клинично влошаване или менингит, пет от които са били преди четвъртата ФК проба (допълнителна таблица S3 онлайн). Като цяло 60 участници са получили поне една интравенозна доза фосфомицин и 58 са получили поне една перорална доза.
Шест (четирима SOC-F, двама SOC) починаха в болница (Фигура 1). Един участник в SOC почина 3 дни след изписването (ден 22). Един участник в SOC-F пропусна проследяване и по-късно беше установено, че е починал в деня 106 (извън проследяване на проучването);данните бяха включени до ден 28. Три SOC-F бебета бяха загубени за проследяване. Общо бебета/дни на наблюдение за SOC-F и SOC бяха съответно 1560 и 1565, от които 422 и 314 бяха хоспитализирани.
На Ден 2, средната (SD) стойност на плазмения натрий за участниците в SOC-F беше 137 mmol/L (4,6) срещу 136 mmol/L (3,7) за участниците в SOC;средна разлика +0,7 mmol/L (95% CI) -1,0 до +2,4). На 7-ия ден средните (SD) стойности на натрия бяха 136 mmol/L (4,2) и 139 mmol/L (3,3);средна разлика -2,9 mmol/L (95% CI -7,5 до +1,8) (Таблица 2).
На ден 2 средните (SD) концентрации на калий в SOC-F бяха малко по-ниски, отколкото при SOC-F бебета: 3,5 mmol/L (0,7) срещу 3,9 mmol/L (0,7), разлика -0,4 mmol/L (95% CI -0,7 до -0,1). Нямаше доказателства, че други лабораторни параметри се различават между двете групи (Таблица 2).
Наблюдавахме 35 нежелани реакции при 25 участници в SOC-F и 50 нежелани реакции при 34 участници в SOC;2,2 събития/100 бебешки дни и 3,2 събития/100 бебешки дни, съответно: IRR 0,7 (95% CI 0,4 до 1,1), IRD -0,9 събития/100 дни на кърмачета (95% CI -2,1 до +0,2, p=0,11).
Дванадесет SAE са възникнали при 11 участници в SOC-F и 14 SAE при 12 участници в SOC (SOC 0,8 събития/100 дни на бебета срещу 1,0 събития/100 дни за бебета; IRR 0,8 (95% CI 0,4 до 1,8), IRD -0,2 inf събития/10 дни (95% CI -0,9 до +0,5, p=0,59). Хипогликемията е най-честата AE (5 SOC-F и 6 SOC); 3 от 4 във всяка група, 3 SOC-F и 4 участници в SOC са имали умерена или тежка тромбоцитопения и се справяха добре без трансфузии на тромбоцити на 28-ия ден. 13 SOC-F и 13 участници в SOC имаха AE, класифицирана като „очаквана“ (Допълнителна таблица S5 онлайн). 3 участници в SOC бяха повторно приети (пневмония (n=2) и фебрилно заболяване с неизвестен произход (n=1)) Всички бяха изписани вкъщи живи. Един участник в SOC-F имаше лек перинеален обрив, а друг участник в SOC-F имаше умерена диария 13 дни след изписването; и двете преминаха без последствия. След изключване на смъртността, петдесет Нежеланите реакции са разрешени и 27 са отстранени без промяна или разрешени последствия (онлайн допълнителна таблица S6). Няма нежелани реакции, свързани с изследваното лекарство.
Най-малко една интравенозна PK проба беше събрана от 60 участници. Петдесет и пет участници предоставиха пълните четири набора от проби, а 5 участници предоставиха частични проби. Шест участници бяха взети проби на ден 7. Общо 238 плазмени проби (119 за IV и 119 за перорален фосфомицин) и 15 проби от CSF бяха анализирани. Нито една проба не е имала нива на фосфомицин под границата на количествено определяне.32
Развитието на популационния PK модел и резултатите от симулацията са описани подробно на друго място.32 Накратко, модел на разположение на PK с две отделения с допълнително CSF отделение осигурява добро съответствие с данните, с клирънс и обем в стационарно състояние за типичните участници (телесно тегло ( WT) 2805 g, постнатална възраст (PNA) 1 ден, постменструална възраст (PMA) 40 седмици) бяха съответно 0,14 L/час (0,05 L/h/kg) и 1,07 L (0,38 L/kg). В допълнение към фиксираните алометричен растеж и очаквано съзряване на PMA въз основа на бъбречната функция31, PNA се свързва с повишен клирънс през първата постнатална седмица. Базираната на модела оценка на пероралната бионаличност е 0,48 (95% CI 0,35 до 0,78), а съотношението цереброспинална течност/плазма е 0,32 (95% CI 0,27 до 0,41).
Онлайн допълнителна фигура S2 илюстрира симулираните профили на плазмена концентрация-време в стационарно състояние. Фигури 2 и 3 представят AUC вероятността за постигане на целта (PTA) за изследваната популация (телесно тегло >1500 g): прагове на MIC за бактериостаза, 1-log убиване и инхибиране на резистентност, като се използват прагове на MIC от по-малки новородени.Предвид бързото увеличаване на клирънса през първата седмица от живота, симулациите бяха допълнително стратифицирани от PNA (допълнителна таблица S7 онлайн).
Вероятностни цели, постигнати с интравенозен фосфомицин. Неонатални субпопулации. Група 1: WT >1,5 kg + PNA ≤7 дни (n=4391), Група 2: WT >1,5 kg +PNA >7 дни (n=2798), Група 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 дни (n=1534), група 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 дни (n=1277). Групи 1 и 2 представляват пациенти, подобни на тези, които отговарят на нашите критерии за включване. Групи 3 и 4 представляват екстраполации към непроучени недоносени новородени в нашата популация. Тази оригинална фигура е създадена от ZK за този ръкопис. BID, два пъти дневно;IV, интравенозна инжекция;MIC, минимална инхибираща концентрация;PNA, постнатална възраст;WT, тегло.
Вероятностна цел, постигната с перорални дози фосфомицин. Неонатални субпопулации. Група 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 дни (n=4391), Група 2: WT >1,5 kg +PNA >7 дни (n=2798), Група 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 дни (n=1534), група 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 дни (n=1277). Групи 1 и 2 представляват пациенти, подобни на тези, които отговарят на нашите критерии за включване. Групи 3 и 4 представляват екстраполация на недоносени новородени, използвайки външни данни, които не са проучени в нашата популация. Тази оригинална фигура е създадена от ZK за този ръкопис. BID, два пъти дневно;MIC, минимална инхибираща концентрация;PNA, постнатална възраст;PO, орално;WT, тегло.
За организми с MIC > 0,5 mg/L, потискането на резистентността не се постига последователно с нито един от фалшивите режими на дозиране (Фигури 2 и 3). За 100 mg/kg iv два пъти дневно, бактериостаза се постига с MIC от 32 mg/L на 100% PTA във всичките четири фалшиви слоя (Фигура 2). По отношение на 1-log убийство, за групи 1 и 3 с PNA ≤7 дни, PTA е 0,84 и 0,96 със 100 mg/kg iv два пъти дневно и MIC е 32 mg/L, но групата е имала по-нисък PTA, 0,19 и 0,60 за 2 и 4 PNA > 7 дни, съответно. При 150 и 200 mg/kg два пъти дневно интравенозно, 1-log kill PTA е 0,64 и 0,90 за група 2 и 0,91 и 0,98 за група 4, съответно.
Стойностите на PTA за групи 2 и 4 при 100 mg/kg перорално два пъти дневно са съответно 0,85 и 0,96 (Фигура 3), а стойностите на PTA за групи 1-4 са 0,15, 0,004, 0,41 и 0,05 при 32 mg/L, съответно.Убийте 1-log под MIC.
Предоставихме доказателства за фосфомицин при 100 mg/kg/доза два пъти дневно при кърмачета без данни за плазмено натриево нарушение (интравенозна) или осмотична диария (орално) в сравнение с SOC. Нашата основна цел за безопасност, откриване на разликата в плазмените нива на натрий между две групи за лечение на ден 2, беше достатъчно захранван. Въпреки че размерът на нашата извадка беше твърде малък, за да определим разликите между групите в други събития за безопасност, всички новородени бяха внимателно наблюдавани и докладваните събития помагат да се предоставят доказателства в подкрепа на потенциалната употреба на фосфомицин в това податлива популация с алтернативна емпирична терапия за сепсис. Въпреки това, потвърждението на тези резултати при по-големи и по-тежки кохорти ще бъде важно.
Имахме за цел да наберем новородени на възраст ≤28 дни и не включвахме селективно съмнение за ранен сепсис. Въпреки това, 86% от новородените са хоспитализирани през първата седмица от живота, потвърждавайки високото бреме на ранната неонатална заболеваемост, докладвана в подобни LMICs.33 -36 Патогени, които причиняват ранен и късен сепсис (включително наблюдавани са ESBL E. coli и Klebsiella pneumoniae) към емпирични антимикробни средства,37-39, могат да бъдат придобити в акушерството. В такива условия широкоспектърното антимикробно покритие, включително фосфомицин тъй като терапията от първа линия може да подобри резултатите и да избегне употребата на карбапенем.
Както при много антимикробни средства, 40 PNA е ключов ковариат, описващ клирънса на фосфомицин. Този ефект, различен от GA и телесното тегло, представлява бързо узряване на гломерулната филтрация след раждането. Локално, 90% от инвазивните Enterobacteriaceae имат MIC на фосфомицин ≤32 µg /mL15, а бактерицидната активност може да изисква >100 mg/kg/доза интравенозно при новородени >7 дни (Фигура 2). За цел от 32 µg/mL, ако PNA >7 дни, се препоръчва 150 mg/kg два пъти дневно за интравенозна терапия. След като се стабилизира, ако е необходимо преминаване към перорален фосфомицин, дозата може да бъде избрана въз основа на неонаталния WT, PMA, PNA и вероятния патоген MIC, но трябва да се има предвид бионаличността, докладвана тук. Необходими са проучвания за по-нататъшна оценка на безопасността и ефикасността на тази по-висока доза, препоръчана от нашия PK модел.
Време на публикация: 16 март 2022 г