Нов напредък в изследванията и разработването на нови антималарийни лекарства

Javascript в момента е деактивиран във вашия браузър. Някои функции на този уебсайт няма да работят, когато JavaScript е деактивиран.
Регистрирайте се с вашите конкретни данни и конкретно лекарство, което ви интересува и ние ще съпоставим предоставената от вас информация със статии в нашата обширна база данни и незабавно ще ви изпратим PDF копие по имейл.
Tafere Mulaw Belete Катедра по фармакология, Факултет по медицина и здравни науки, Gondar University, Gondar, Етиопия Кореспонденция: Tafere Mulaw Belete Тел +251 918045943Email [email protected] Резюме: Маларията е основен глобален здравен проблем, причиняващ значителна смъртност от Rabi всяка година .Възможностите за лечение са оскъдни и силно предизвикани от появата на резистентни паразитни щамове, които представляват значителна пречка за контрола на маларията. За предотвратяване на потенциални спешни случаи на общественото здраве, нови антималарийни лекарства с терапия с еднократна доза, широк терапевтичен потенциал и нови механизми на действие са спешно необходими. Разработването на антималарийни лекарства може да следва различни подходи, вариращи от модифициране на съществуващи лекарства до проектиране на нови лекарства, насочени към нови цели. Съвременният напредък в биологията на паразитите и наличието на различни геномни технологии предоставят широк спектър от нови цели за разработването на нови терапевтични средства. Няколко обещаващи целиПрез последните години бяха разкрити средства за лекарствена интервенция. Следователно, този преглед се фокусира върху най-новите научни и технологични постижения в откриването и разработването на нови антималарийни лекарства. Най-интересните антималарийни целеви протеини, изследвани досега, включват протеази, протеин кинази, плазмодиева захар инхибитори на транспортера, инхибитори на аквапорин 3, инхибитори на холиновия транспорт, инхибитори на дихидрооротат дехидрогеназа, инхибитор на биосинтеза на пентадиен, инхибитор на фарнезилтрансфераза и ензими, участващи в липидния метаболизъм и репликацията на ДНК. Този преглед обобщава нови молекулярни цели за разработване на антималарийни лекарства и техните думи инхибитори: лекарствена резистентност. , нови мишени, антималарийни лекарства, начин на действие, малариен паразит
Маларията е опустошително паразитно инфекциозно заболяване, особено в Африка на юг от Сахара, части от Азия и Южна Америка. Въпреки няколкото усилия, днес тя е една от водещите причини за заболеваемост и смъртност главно при бременни жени и деца. Според Световното здравеопазване В доклада на Организацията (СЗО) за 2018 г. има 228 милиона случая на малария и 405 000 смъртни случая в световен мащаб. Почти половината от световното население е изложено на риск от малария, като по-голямата част от случаите (93%) и смъртните случаи (94%) са в Африка. 125 милиона бременни жени са изложени на риск от малария всяка година, а 272 000 деца на възраст под 5 години умират от малария.1 Маларията също е причина за бедността и основна пречка за икономическото развитие, главно в Африка.2 Петте идентифицирани вида на Плазмодиите, които причиняват малария при хората, са P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria и P. falciparum. От тях Plasmodium falciparum е най-смъртоносният и разпространен вид плазмодиум.3
При отсъствието на ефективна ваксина, терапевтичната употреба на антималарийни лекарства остава единственият начин за управление и предотвратяване на заболяването от малария. Няколко проучвания показват, че ефикасността на повечето антималарийни лекарства е компрометирана от спешни случаи при резистентни към лекарства Plasmodium spp.4 Резистентност към лекарства се съобщава с почти всички налични антималарийни лекарства, засилвайки разработването на нови антималарийни лекарства срещу съществуващите валидирани цели и търсенето на Гаметофитният стадий на предаване може също да действа върху асексуалната пролиферация в еритроцитите, особено при резистентни видове паразити.6 Няколко ензима, йон канали, транспортери, взаимодействащи молекули Инвазия на червените кръвни клетки (RBC) и молекулите, отговорни за паразитния оксидативен стрес, липидния метаболизъм и разграждането на хемоглобина, са ключови за разработването на нови антималарийни лекарства срещу бързо мутиращата малария Обещаващи нови цели за протозоите.7
Потенциалът на новите антималарийни лекарства се оценява от няколко изисквания: нов начин на действие, липса на кръстосана резистентност към настоящите антималарийни лекарства, лечение с единична доза, ефикасност както срещу асексуалния кръвен стадий, така и срещу гаметоцитите, отговорни за предаването. В допълнение, нови антималарийните лекарства трябва да имат ефикасност при предотвратяване на инфекции (химиопротектори) и прочистване на черния дроб от хипнотици P. vivax (средства против рецидив).8
Традиционното откриване на лекарства следва редица подходи за идентифициране на ново антималарийно лекарство за борба с маларията. Това са оптимизиране на настоящите лекарствени схеми и формулировки, модифициране на съществуващи антималарийни лекарства, скрининг на естествени продукти, изолиране на агенти за обръщане на резистентността, използване на комбинирани подходи за химиотерапия и разработване на лекарства за други цели.8,9
В допълнение към традиционните методи за откриване на лекарства, използвани за идентифициране на нови антималарийни лекарства, познаването на клетъчната биология и генома на Plasmodium е доказано като мощен инструмент за разкриване на механизми на лекарствена резистентност и има потенциал за проектиране на лекарства с висока антималарийна и антималарийна активност.Голям потенциал за нови лекарства. Борба с потенциала за прекъсване на предаването на малария веднъж завинаги.10 Генетичният скрининг на Plasmodium falciparum идентифицира 2680 гена, важни за растежа на асексуалната кръвна фаза, като по този начин идентифицира ключови клетъчни процеси, които са от решаващо значение за разработването на нови лекарства.10,11 Ново лекарствата трябва: (i) да се справят с лекарствената резистентност, (ii) да действат бързо, (iii) да са безопасни, особено при деца и бременни жени, и (iv) да лекуват маларията в единична доза.12 Предизвикателството е да се намери лекарство, което всички тези характеристики. Целта на този преглед е да даде представа за новите цели за лечение на маларийни паразити, които се изучават от няколко компании, така че читателите да могат да бъдат информирани за предишната работа.
Понастоящем повечето антималарийни лекарства са насочени към асексуалния стадий на инфекция с малария, който причинява симптоматично заболяване. Предеритроцитният (чернодробен) стадий остава непривлекателен, тъй като не се произвеждат клинични симптоми. Антималарийните лекарства проявяват значителна фазова селективност (виж Фигура 1). Лечението на маларията се основава на естествени продукти, полусинтетични и синтетични съединения, разработени от 40-те години на миналия век.13 Съществуващите антималарийни лекарства попадат в три широки категории: хинолинови производни, антифолати и производни на артемизинин. Все още не е открито или произведено нито едно лекарство, което може да унищожи всички видове маларийни паразити. Следователно, за да бъдат ефективни срещу инфекция с малария, комбинации от лекарства често се прилагат едновременно. Хинолинът е най-широко използваното антималарийно лекарство за лечение на малария. Хининът, алкалоид, изолиран от кората на дървото цинхона, е първото използвано антималарийно лекарство за лечение на болести през 17-ти век. От средата на 1800-те до 1940-те години, quiдевет е стандартното лечение за малария.14 В допълнение към токсичността, появата на резистентни към лекарства щамове на P. falciparum ограничи терапевтичната употреба на хинин. Въпреки това, хининът все още се използва за лечение на тежка малария, най-често в комбинация с второ лекарство за съкращаване на времето за лечение и минимизиране на страничните ефекти.15,16
Фигура 1 Жизненият цикъл на Plasmodium при хора. Етапи и форми на паразити, при които действат различни видове антималарийни лекарства.
През 1925 г. немски изследователи откриват първото синтетично антималарийно лекарство, pamaquin, чрез модифициране на метиленово синьо. Pamaquin има ограничена ефикасност и токсичност и не може да се използва за лечение на малария. Но pamaquin осигурява оловни съединения за разработване на по-добри антималарийни лекарства. Mepacrine (quinacrine) е друг производно на метиленово синьо, използвано за лечение на малария по време на Втората световна война.17
Хлорокинът е разработен по време на Втората световна война за лечение на малария. Хлорокинът е лекарството по избор за лечение на малария поради неговата ефикасност, безопасност и ниска цена. Но нерационалната му употреба скоро доведе до появата на устойчиви на хлорохин видове P. falciparum. 18 Primaquine се използва терапевтично за лечение на рецидивиращ Plasmodium vivax, причинен от хипноза. Primaquine е мощен гаметициден срещу Plasmodium falciparum. Primaquine причинява хемолитична анемия при пациенти с глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD) има нужда от дефицит на антицербала при този дефицит на лекарството. -П.Дневна дейност.19
Синтезирани са нови хинолинови производни, което води до нови лекарства като пипераквин и амодиаквин. След появата на резистентност към хлорохин, амодиахинът, фенил-заместен аналог на хлорохина, показа отлична ефикасност срещу резистентни към хлорохин щамове на Plasmoryparumndrium. базово антималарийно лекарство, разработено в Китай през 1970 г. Той е ефективен срещу резистентни към лекарства щамове на P. falciparum, P. vivax, P. malaria и P. ovale. Пиронадринът вече се предлага като ACT с артесунат, който е показал отлична ефикасност срещу всички маларийни паразити.21 Мефлоквинът е разработен в средата на 1980-те и понастоящем се препоръчва за химиопрофилактика на малария, причинена от всички видове, включително резистентни на хлорохин щамове. Въпреки това, употребата му е свързана с някои странични ефекти и лекарствена резистентност.22 Лекарства, получени от хинолин действат основно върху кръвния стадий на паразита, но някои антималарийни лекарства действат върху чернодробния стадий. Тези лекарства инхибират, като образуват компл.ex с хем в хранителните вакуоли на паразита. Следователно, хемовата полимеризация е блокирана. В резултат на това, хемът, освободен по време на разграждането на хемоглобина, се натрупва до токсични нива, убивайки паразита с токсични отпадъци. двадесет и три
Антифолатите са антималарийни лекарства, които инхибират синтеза на фолиева киселина, която е от съществено значение за синтеза на нуклеотиди и аминокиселини. Антифолатите блокират ядреното деление на видовете Plasmodium по време на фазата на шизонт в еритроцитите и хепатоцитите. Сулфадоксинът има подобна структура на пара-аминобензо киселина (PABA), компонент на фолиевата киселина. Те инхибират синтеза на дихидрофолат чрез инхибиране на дихидрофолат синтазата, ключов ензим в биосинтеза на нуклеинова киселина. двадесет и четири
Пириметаминът и прогуанилът са шизонтни антималарийни лекарства, които действат върху асексуалната форма на видовете Plasmodium. Тези лекарства инхибират ензима дихидрофолат редуктаза (DHFR), който инхибира редукцията на дихидрофолат до тетрахидрофолат, който е от съществено значение за биосинтеза на аминокиселини и аминокиселини. Прогуанил е пролекарство, метаболизирано до цикличен гуанидин. Прогуанил е първото антифолатно лекарство, използвано при лечението на малария. Причината е, че той унищожава червените кръвни клетки, преди паразитът да ги нахлуе по време на навлизането им в кръвния поток. Също така, прогуанилът е безопасен лекарство. Пириметаминът се използва главно с други бързодействащи лекарства. Употребата му обаче е намаляла поради лекарствена резистентност.24,25
Atovaquone е първото одобрено антималарийно лекарство, насочено към митохондриите на паразита Plasmodium. Atovaquone инхибира транспорта на електрони, като действа като аналог на убихинон за блокиране на цитохром b частта на цитохром bc1 комплекса. Когато се комбинира с прогуанил, atovaquone е безопасен и ефективен за жени преди бременност. и деца. Atovaquone е ефективен срещу сексуалния стадий на паразита на гостоприемника и комара. По този начин той инхибира предаването на малария от комари на хора. Фиксирана комбинация с прогуанил, разработена под търговското наименование Malarone.24,26
Артемизининът е извлечен от Artemisia annua през 1972 г. Артемизинин и неговите производни, включително артеметер, дихидроартемизинин, артеметер и артезунат, имат широкоспектърна активност. Артемизинин инхибира всички стадии на паразити в червените кръвни клетки, особено в ранните етапи на тяхното развитие. Той също така инхибира предаването в от гаметоцити от хора до комари.27 Артемизинин и неговите производни са ефективни срещу щамове, устойчиви на хлорохин и мефлоквин. Те са безопасни, ефективни и бързодействащи кръвни шизонти срещу всички видове Plasmodium. Въпреки това, артемизининът не изчиства чернодробната латентност на паразити. Тези лекарства имат кратък полуживот и слаба бионаличност, което води до лекарствена резистентност, което ги прави неефективни като монотерапия. Следователно, производните на артемизинин се препоръчват в комбинация с други антималарийни лекарства.28
Антималарийният ефект на артемизинина може да се дължи на генерирането на свободни радикали, които са резултат от разцепването на артемизининови ендопероксидни мостове в паразитните хранителни везикули, като по този начин се инхибира паразитната калциева АТФаза и протеазома.29,30 Артеметер се използва като монотерапия. Бърза перорална абсорбция. удвоява се, когато се прилага в присъствието на храна. Веднъж попаднал в системното кръвообращение, артеметерът се хидролизира до дихидроартемизинин в червата и черния дроб.
Артесунатът е полусинтетично производно поради бързия му антималаричен ефект, липса на значителна лекарствена резистентност и по-голяма разтворимост във вода. Препоръчва се като лекарство от първа линия при тежка малария.31
Тетрациклините и макролидите са бавнодействащи антималарийни лекарства, използвани като допълнителна терапия към хинина при falciparum малария. Доксициклинът се използва и за химиопрофилактика в области с висока резистентност.32 Настоящата стратегия, използвана за борба с антималарийната резистентност, е терапевтичната употреба на лекарствени комбинации. стратегията е била използвана в миналото чрез използване на фиксирани комбинации. СЗО препоръчва комбинирана терапия, базирана на артемизинин (ACT) като лечение от първа линия за неусложнена falciparum малария. Причината е, че комбинацията от лекарства намалява лекарствената резистентност и страничните ефекти.33
ACT съдържа мощен артемизининов компонент, който бързо изчиства паразитите и дългодействащо лекарство, което елиминира остатъчните паразити и намалява резистентността към артемизинин. ACT, препоръчани от СЗО, са артезунат/амодиаквин, артеметер/бенфлуоренол, артесунат/мефлохин, артесунат/пиролидинамис, артесунат/пиролидин пипераквин, артесунат/сулфадоксин/пириметамин, артеметер/пипераквин и артемизинин/пипераквин/примаквин. Хлорокин плюс примахин остава лекарството от първа линия за унищожаване на Plasmodium vivax. Хинин + тетрациклин, но има сериозна странична доза/доксициклин ефекти и е противопоказан при деца и бременни жени34.
Мефлоквин, атовакуон/прогуанил или доксициклин се препоръчват в схемите за химиопрофилактика за пътуващи от неендемични към ендемични райони.35 Препоръчва се периодично превантивно лечение във високорискови групи, включително сулфадоксин/пириметамин по време на бременност и амодиахин/сулфадхамоксин като сезонен пиривен .36 Халофантрин не е подходящ за терапевтична употреба поради неговата кардиотоксичност. Дапсон, мепалилин, амодиаквин и сулфонамиди бяха изтеглени от терапевтична употреба поради техните странични ефекти.36,37 Някои добре познати антималарийни лекарства и техните странични ефекти са изброени в табл. 1
Наличните в момента антималарийни лекарства се основават на разликите в основните метаболитни пътища между видовете Plasmodium и техните гостоприемници. Основните метаболитни пътища на паразита, включително детоксикация на хема, синтез на мастни киселини, синтез на нуклеинова киселина, синтез на мастни киселини и оксидативен стрес, са някои от новите сайтове за проектиране на лекарства.38,39 Въпреки че повечето антималарийни лекарства са били използвани в продължение на няколко години, тяхната употреба понастоящем е ограничена поради лекарствена резистентност.Според литературата не са открити антималарийни лекарства, които инхибират известните лекарствени цели.7,40 В За разлика от тях повечето антималарийни лекарства са открити при животни in vivo или in vitro моделни проучвания. Следователно начинът на действие на повечето антималарийни лекарства остава несигурен. Освен това механизмите на резистентност към повечето антималарийни лекарства са неясни.39
Контролът на маларията изисква координирани стратегии като контрол на векторите, ефективни и безопасни антималарийни лекарства и ефективни ваксини. Като се има предвид високата смъртност и заболеваемост от малария, спешните случаи и разпространението на резистентност към лекарства, неефективността на съществуващите антималарийни лекарства срещу нееритроцитни и сексуални стадии , идентифициране на нови антималарийни лекарства чрез разбиране на основните метаболитни пътища на маларията.Лекарствата за малария са от решаващо значение.паразитите. За да се постигне тази цел, изследванията на лекарствата трябва да са насочени към нови, валидирани цели за изолиране на нови оловни съединения.39,41
Има няколко причини за необходимостта от идентифициране на нови метаболитни цели. Първо, с изключение на атовакуон и лекарства, получени от артемизинин, повечето антималарийни лекарства не са химически разнообразни, което може да доведе до кръстосана резистентност. Второ, поради голямото разнообразие от предполагаеми химиотерапевтични цели, много от тях все още не са валидирани. Ако бъде потвърдено, то може да доведе до някои съединения, които са ефективни и безопасни. Идентифицирането на нови лекарствени цели и проектирането на нови съединения, които действат върху новите цели, днес се използват широко в световен мащаб за справяне с проблеми, произтичащи от появата на резистентност към съществуващи лекарства.40,41 Следователно, изследването на нови целеви протеин-специфични инхибитори на Plasmodium се използва за идентифициране на целта на лекарството. След разкриването на генома на P. falciparum, няколко нови мишени за лекарството се появиха интервенции. Тези потенциални антималарийни лекарства са насочени към биосинтеза на ключови метаболити, мембранни транспортни и сигнални системи и процеси на разграждане на хемоглобина.40,42
Плазмодиевата протеаза е повсеместен каталитичен и регулаторен ензим, който играе ключова роля в оцеляването на протозойните паразити и болестите, които те причиняват. Тя катализира хидролизата на пептидните връзки.43 Ролите на протеазите в патогенезата на болестта на маларията включват проникване в клетките/имуните, проникване в клетки и тъкани избягване, активиране на възпаление, инвазия на еритроцити, разграждане на хемоглобина и други протеини, аутофагия и развитие на паразити.44
Маларийните протеази (глутаминова аспарагинова киселина, цистеин, метал, серин и треонин) са обещаващи терапевтични цели, тъй като разрушаването на гена на маларийната протеаза инхибира разграждането на хемоглобина и еритроцитния стадий на паразита.развитие.45
Разграждането на еритроцитите и последващата инвазия на мерозоити изисква маларийни протеази. Синтетичен пептид (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) инхибира цистеиновата протеаза на Plasmodium falciparum schizont Pf 68. Този троцит инхибира развитието на паразити. предполага, че протеазите играят ключова роля в инвазията на паразитите в червените кръвни клетки. Следователно протеазите са обещаваща цел за разработването на антималарийни лекарства.46
В хранителни вакуоли на Plasmodium falciparum са изолирани няколко аспарагинови протеази (плазмени протеази I, II, III, IV) и цистеинови протеази (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3), използвани за разграждане на хемоглобина, както е показано на фигура 2.
Инкубирането на култивирани паразити P. falciparum с протеазните инхибитори леупептин и Е-64 води до натрупване на неразграден глобин. Леупептин инхибира цистеин и някои серинови протеази, но Е-64 инхибира специфично цистеинови протеази.47,48 След инкубиране от паразити с инхибитора на аспартатната протеаза пепстатин, глобинът не се натрупва. Няколко проучвания показват, че инхибиторите на цистатин не само инхибират разграждането на глобина, но също така инхибират ранните етапи на разграждането на хемоглобина, като денатурация на хемоглобина, освобождаване на хем от глобина и производство на хем .49 Тези резултати предполагат, че цистеинови протеази са необходими за началния етап. Стъпки в разграждането на хемоглобина от Plasmodium falciparum. И Е-64, и пепстатин синергично блокират развитието на P. falciparum. Само Е-64 обаче блокира хидролизата на глобина. 48,49 Няколко инхибитора на цистеин протеазата, като флуорометил кетон и винил сулфон, инхибират растежа на P. falciparum и разрушаването на хемоглобинаВ животински модел на малария, флуорометил кетонът инхибира протеазната активност на P. vinckei и лекува 80% от инфекциите с малария при миши. Следователно, протеазните инхибитори са обещаващи кандидати за антималарийни лекарства. Последващата работа идентифицира биологично активни инхибитори на фалципаин, включително халкониази и халкон които блокират метаболизма и развитието на паразитите.50
Сериновите протеази участват в руптурата на шизонт и реинвазията на еритроцитите по време на жизнения цикъл на Plasmodium falciparum. Тя може да бъде блокирана от няколко инхибитора на серинова протеаза и е най-добрият избор, тъй като не е наличен човешки ензимен хомолог. Протеазният инхибитор LK3, изолиран от Streptomyces sp.разгражда маларийната серинова протеаза.51 Маслиновата киселина е естествен пентацикличен тритерпеноид, който инхибира узряването на паразитите от етапа на пръстена до стадия на шизонт, като по този начин прекратява освобождаването на мерозоити и тяхната инвазия. Серия от мощно 2-пиримидиннитрилно инхибиране на фалципаин -2 и фалципаин-3,52 статини и инхибирането на плазмените протеази от базирани на алофеностатин инхибитори предотвратяват разграждането на хемоглобина и убиват паразитите. Налични са няколко цистеинови протеазни блокери, включително Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHInWE-62, WEHInWE-84 .
Фосфоинозитидни липидни кинази (PIKs) са повсеместни ензими, които фосфорилират липидите, за да регулират пролиферацията, оцеляването, трафика и вътреклетъчната сигнализация. Най-широко изследваните PIK класове при 53 паразита са фосфоинозитид 3-киназа (PI3K)-липитофаза (PI3K) Инхибирането на тези ензими е идентифицирано като потенциална цел за разработването на антималарийни лекарства с желани профили на активност за превенция, лечение и елиминиране на малария.54 UCT943, имидазопиразин (KAF156) и аминопиридините са нов клас антималарийни съединения, насочени към PI (4)K и инхибира вътреклетъчното развитие на множество видове Plasmodium на всеки етап от инфекцията на гостоприемника. Следователно, насочването (PI3K) и PI(4)K може да открие нови пътища, базирани на целенасочено откриване на лекарства за идентифициране на нови антималарийни лекарства. KAF156 в момента е във Фаза II клинични изпитвания.55,56 MMV048 е съединение с добра in vivo профилактична активност срещу P. cynomolgi и потенциал зае лекарство, блокиращо предаването. MMV048 в момента е подложен на клинични изпитвания Фаза IIa в Етиопия.11
За бърз растеж на заразените червени кръвни клетки, видовете Plasmodium се нуждаят от достатъчно количество субстрати, за да улеснят техния енергичен метаболизъм. По този начин паразитите подготвят еритроцитите гостоприемници чрез индуциране на специализирани транспортери, които се различават значително от транспортерите на клетката гостоприемник по усвояването и отстраняването на метаболитите. Следователно, транспортери като протеините и каналите носители са потенциални мишени поради тяхната важна роля в транспорта на метаболити, електролити и хранителни вещества.57 Това са плазмодиевият повърхностен анионен канал (PSAC) и паразитната вакуоларна мембрана (PVM), които осигуряват непрекъснат път на дифузия за хранителни вещества във вътреклетъчния паразит.58
PSAC е най-обещаващата цел, тъй като се намира в различни видове хранителни вещества (хипоксантин, цистеин, глутамин, глутамат, изолевцин, метионин, пролин, тирозин, пантотенова киселина и холин) за придобиване на ключова роля във вътреклетъчните паразити. PSACs нямат ясна хомология към известни гени на канала на гостоприемника.58,59 Флоридизин, дантролен, фуроземид и нифлуномид са мощни блокери на анионни транспортери. Лекарства като глибурид, меглитинид и толбутамид инхибират притока на холин в заразени с паразити червени кръвни клетки.60,61
Кръвната форма на Plasmodium falciparum разчита почти изцяло на гликолиза за производство на енергия, без съхранение на енергия;той разчита на постоянното поглъщане на глюкоза. Паразитът превръща пирувата в лактат, за да произвежда АТФ, който е необходим за репликация в червените кръвни клетки.62 Глюкозата първо се транспортира в паразитизирани еритроцити чрез комбинация от глюкозния транспортер на клетката гостоприемник, GLUT1, в еритроцитната мембрана и индуциран от паразити „нов път на проникване“.63 Глюкозата се транспортира в паразити от хексозния транспортер на Plasmodium falciparum (PFHT). PFHT има някои типични характеристики на преносител на захар. GLUT1 е селективен за D-глюкоза, докато PFHT може да транспортира D-глюкоза и D-фруктоза. По този начин разликите във взаимодействията на GLUT1 и PFHT със субстрати предполагат, че селективното инхибиране на PFHT е обещаваща нова цел за разработването на нови антималарийни лекарства.64 Дълговерижно производно на O-3-хексоза (съединение 3361) инхибира усвояването на глюкоза и фруктоза от PFHT, но не инхибира транспорта на хексоза от основните транспортери на глюкоза и фруктоза при бозайници (GLUT1 и 5). Съединение 3361 също инхибира поглъщането на глюкоза от P. vivax на PFHT. В предишни проучвания съединение 3361 убива P. falciparum в култура и намалява репродукцията на P. berghei в миши модели.65
Кръвната група на плазмодия зависи до голяма степен от анаеробната гликолиза за растеж и развитие.60 Заразените с паразити червени кръвни клетки абсорбират глюкозата 100 пъти по-бързо от неинфектираните червени кръвни клетки. Паразитът метаболизира глюкозата чрез гликолиза до лактат, който се изнася от паразита чрез лактат: H+ symporter механизъм във външната среда.66 Износът на лактат и усвояването на глюкоза са от решаващо значение за поддържане на енергийните нужди, вътреклетъчното pH и осмотичната стабилност на паразита.Инхибирането на системата Lactate:H+ symporter е обещаваща нова цел за разработването на нови лекарства. Няколко съединения, като MMV007839 и MMV000972, убиват асексуалните паразити на P. falciparum в кръвен стадий чрез инхибиране на лактат:H+ транспортера.67
Подобно на други типове клетки, червените кръвни клетки поддържат ниски вътрешни нива на Na+. Въпреки това, паразитите увеличават пропускливостта на еритроцитната мембрана и улесняват навлизането на Na+, което води до повишаване на концентрацията на Na+ в цитоплазмата на еритроцитите до нивото на извънклетъчната среда. По този начин паразитите намират се в среда с високо съдържание на Na+ и трябва да изхвърлят Na+ йони от тяхната плазмена мембрана, за да поддържат ниски нива на Na+ в цитоплазмата, за да оцелеят въпреки присъствието им във вътреклетъчните места. В този случай притокът на Na+ към паразита се регулира чрез използване на P-тип АТФаза транспортер (PfATP4), който действа като основен механизъм за изтичане на Na+ на паразита, както е показано на Фигура 3.68, инхибирайки този транспортер. Това ще доведе до увеличаване на количеството Na+ вътре в паразита, което в крайна сметка ще доведе до смъртта на малариен паразит. Няколко съединения, включително сипагамин във фаза 2, (+)-SJ733 във фаза 1 и KAE609 във фаза 2, имат механизъм на действие, насочен към PfATP4.67,69
Фигура 3. Предложен механизъм на индуцирана от паразити PfATP4 и V-тип Н+-АТФаза при смърт на инфектирани еритроцити след инхибиране на ципаргамин.
Видовете плазмодии контролират нивата си на Na+ чрез използване на P-тип ATPase транспортер. Той също така внася H+ по подобен път. За да регулира нарастващата концентрация на H+ и поддържа вътреклетъчно pH от 7,3, маларийният паразит използва допълнителен V-тип ATPase транспортер за изхвърля H+. Разработването на ново лекарство е обещаваща цел. MMV253 инхибира V-тип H+ ATPase като механизъм на действие чрез селекция на мутация и секвениране на целия геном.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) е протеин на акваглицеролов канал, който улеснява движението на вода и глицерол в клетките на бозайници. AQP3 се индуцира в човешки хепатоцити в отговор на паразитна инфекция и има важна роля в репликацията на паразита. AQP3 осигурява достъп до глицерол в P berghei и улеснява репликацията на паразита в асексуалния еритроцитен стадий.72 Генетичното изчерпване на AQP3 значително потиска паразитното натоварване в чернодробния стадий на P. berghei. Освен това лечението с инхибитора на AQP3 auphen намалява тежестта на P. berghei паразитемия и тежестта на P. berghei в хепатоцитите falciparum паразитемия в еритроцитите, което предполага, че протеините гостоприемници играят критична роля в различните етапи от живота на паразита .73 Най-интригуващото е, че разрушаването на AQP3 при генетични мишки не е смъртоносно, което предполага, че протеинът гостоприемник има потенциална нова терапевтична цел. Тази работа увеличава нашата разбиране на чернодробните процеси на гостоприемника, засегнати от инфекция с Plasmodium, и подчертава потенциала на тези процеси като бъдещи антималарийни лекарства.71,72
Фосфолипидите играят ключова роля във вътрешноеритроцитния жизнен цикъл на Plasmodium falciparum, както като структурни компоненти на мембраните, така и като регулаторни молекули, които регулират дейността на различни ензими. Тези молекули са от съществено значение за възпроизвеждането на паразити в червените кръвни клетки. След инвазия на еритроцитите, Нивата на фосфолипидите се повишават, от които фосфатидилхолинът е основният липид в компонентите на тяхната клетъчна мембрана. Паразитите синтезират фосфатидилхолин de novo, използвайки холин като прекурсор. Този de novo път е от решаващо значение за растежа и оцеляването на паразитите. Инхибира транспорта на холин в паразитите и инхибира биофатидилхолина което води до смърт на паразити.74 Albitiazolium, лекарство, което е влязло във фаза II изпитания, действа основно чрез инхибиране на транспорта на холин в паразита.Albitiazolium се натрупва до 1000 пъти в Plasmodium и инхибира растежа на паразита без рецидив. Той е ефективен при тежки условия. По-специално, еднократна инжекция лекува висока pнива на араситемия.75,76
Фосфохолин цитидилтрансфераза е ограничаващата скоростта стъпка в de novo биосинтеза на фосфатидилхолин.77 Двухвърховното амониево съединение G25 и индикационното съединение Т3 инхибират синтеза на фосфатидилхолин при паразити. G25 е 1000-кратно по-малко токсично оловно лекарство. съединения в откриването и разработването на антималарийни лекарства.78,79
Ключова стъпка в разпространението на видовете Plasmodium в човешки гостоприемници е широкото и бързо разделяне на ДНК на паразита, което зависи от наличието на есенциални метаболити като пиримидини. В Plasmodium пиримидиновите нуклеотиди играят критична роля в синтеза на ДНК, фосфолипиди и гликопротеини. Нуклеотидният синтез следва два основни пътя: пътя на спасяването и пътя de novo. Дихидрооротат дехидрогеназата (DHODH) е важен ензим, който катализира окисляването на дихидрооротат до оротат, стъпката, ограничаваща скоростта в de novo синтезата на пиримидин, DHO. представлява потенциално обещаваща цел за разработване на антималарийни лекарства.80 Човешките клетки придобиват пиримидини чрез спасяване на вече образувани пиримидини или чрез de novo синтез. Ако de novo биосинтетичният път е инхибиран, клетката ще разчита на спасителния път и клетката няма да умре. Въпреки това, инхибирането на de novo биосинтеза на пиримидин при паразити води до смъртта на тези клетки, тъй катомаларийният паразит няма спасителен път на пиримидин, което прави паразита уязвим за инхибиране от DHODH.81 DSM190 и DSM265 са селективни инхибитори на паразитния ензим DHODH, който в момента е във фаза 2 клинични проучвания. P218 е инхибитор на DHODH, ефективен срещу всички пириметамин резистентни щамове, които в момента са във фаза 1.KAF156 (Ganaplacide) в момента е във фаза 2b клинично изпитване с фенилфлуоренол.82
Изопреноидите са необходими за пост-транслационна липидна модификация на протеини и асексуална репликация на Plasmodium falciparum. Изопреноидите се синтезират от петвъглеродния прекурсор изопентил дифосфат (IPP) или неговия изомер, диметилалил дифосфат (DMAPP), по един от двата независими пътека. път и път на 2C-метил-D-еритритол 4-фосфат (MEP). При повечето микроорганизми тези два пътя се изключват взаимно. Бактериите и Plasmodium falciparum са напълно зависими от пътя на MEP, докато хората не са. Следователно ензимите в Пътят на MEP се изследва като потенциални нови терапевтични мишени. Plasmodium falciparum 1-деокси-ксилулоза-5-фосфат редуктоизомераза (pfDxr) катализира ограничаващата скоростта стъпка в пътя на MEP, което прави този паразитен ензим обещаваща цел за разработването на нови лекарства против антитела .83,84 PfDXR инхибиторите инхибират Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum расте и е нетоксичен за човешките клетки. PfDXR е потенциална нова цел вразработване на антималарийни лекарства.83 Фосмидомицин, MMV019313 и MMV008138 инхибират DOXP редуктоизомераза, ключов ензим от пътя на DOXP, който липсва при хората. Тъй като инхибирането на пренилирането на протеин в Plasmodium нарушава растежа на асексуалния паразит58.
Пренилираните протеини играят решаваща роля в различни клетъчни процеси, включително трафик на везикули, сигнална трансдукция, регулиране на репликацията на ДНК и клетъчно делене. Тази пост-транслационна модификация улеснява свързването на вътреклетъчните протеини с мембраните и улеснява взаимодействията протеин-протеин. Фарнезилтрансфераза катализира трансфер на фарнезиловата група, 15-въглеродна изопреноидна липидна единица, от фарнезил пирофосфат към С-края на протеини, съдържащи CaaX мотива. Фарнезилтрансферазата е обещаваща нова цел за разработването на антималарийни лекарства, тъй като нейното инхибиране убива паразита.86
Преди това еволюцията на резистентността към паразити от инхибитора на фарнезилтрансферазата BMS-388,891 тетрахидрохинолин показва мутации в протеина на пептидния субстрат-свързващ домейн. При селекцията на друг тетрахидрохинолин с BMS-339,941 е открита мутация в popybinrophosckeyl пептида .В друго проучване са открити мутации в бета субединицата на фарнезилтрансфераза на MMV019066-резистентен щам на P. falciparum. Проучванията за моделиране показват, че мутацията изкривява ключовото място на взаимодействие на малката молекула с активното място на фарнезилация, което води до лекарствена резистентност .87
Една от обещаващите цели за разработване на нови лекарства е да се блокира рибозомата на P. falciparum, както и други части от транслационната машина, отговорна за протеиновия синтез. Видовете плазмодии имат три генома: ядро, митохондрии и акропласти (от остатъчни хлоропласти). Всички геноми изискват механизми за транслация, за да функционират. Инхибиторите на протеиновия синтез имат значителен клиничен успех като ефективни антибиотици. Доксициклин, клиндамицин и азитромицин имат антималарийно терапевтично приложение, тъй като инхибират рибозомите в паразитните митохондрии и апластопласти, което прави тези органели интересно неработоспособни88. P. falciparum рибозомата заема еволюционна средна позиция между прокариотите и еукариотите, като я отличава значително от човешката рибозома и по този начин осигурява важна обещаваща нова цел. Фактор на удължаване на Plasmodium falciparum 2 (pfEF2) е компонент на рибозомата, който катализира транслокацията GTP-зависима на рибозоми покрай бъркотиятаenger РНК и е от съществено значение за синтеза на протеини в еукариоти. PfEF2 е изолиран като нова цел за разработване на антималарийни лекарства.87,89
Инхибиране на протеиновия синтез Вземете откритието на сордарин, естествен продукт, който селективно блокира синтеза на гъбични протеини чрез инхибиране на еукариотен фактор на удължаване на дрожди 2. По същия начин, M5717 (по-рано DDD107498), селективен инхибитор на 80S P рибозома-фаза, взаимодейства в момента 1 проучвания, потвърждаващи потенциала на PfEF2 като ефективна цел за антималарийни лекарства.88,90
Основните характеристики на тежката малария са секвестриране на заразени с паразити еритроцити, възпаление и блокиране на микроваскулатурата. Plasmodium falciparum използва хепаран сулфат, тъй като се прикрепя към ендотела и други кръвни клетки, причинявайки обструкция на кръвния поток. Инхибиране на тези анормални клетки и патоген -лекарствените взаимодействия възстановяват блокирания кръвен поток и повлияват растежа на паразитите.91
Няколко проучвания показват, че севупаринът, антиадхезионен полизахарид, произведен от хепарин, има антитромбин-елиминиращи ефекти. Севупарин инхибира инвазията на мерозоит в еритроцитите, свързването на инфектирани еритроцити с неинфектирани и инфектирани еритроцити и свързването с биваттерните клетки на ендогена на кръвоносните съдове. към N-терминалната извънклетъчна хепаран сулфат-свързваща структура на еритроцитен мембранен протеин 1 на Plasmodium falciparum, Duffy-свързващ домен 1α (DBL1α) и се смята, че е важен фактор за секвестиране на инфектирани еритроцити.92,93 Някои Таблица 2 обобщава клинични изпитвания на различни етапи.