Javascript je trenutno onemogućen u vašem pretraživaču. Neke funkcije ove web stranice neće raditi kada je JavaScript onemogućen.
Registrirajte se sa svojim specifičnim podacima i određenim lijekom od interesa i mi ćemo uskladiti informacije koje nam date sa člancima u našoj opsežnoj bazi podataka i odmah vam poslati PDF kopiju e-poštom.
Tafere Mulaw Belete Odsjek za farmakologiju, Fakultet medicinskih i zdravstvenih nauka, Univerzitet Gondar, Gondar, Etiopija Dopisivanje: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Sažetak: Malarija je veliki globalni zdravstveni problem koji svake godine uzrokuje značajnu smrtnost Rabi .Mogućnosti liječenja su rijetke i u velikoj mjeri otežane pojavom rezistentnih sojeva parazita, koji predstavljaju značajnu prepreku za kontrolu malarije. Da bi se spriječile potencijalne vanredne situacije u javnom zdravstvu, novi lijekovi protiv malarije s terapijom jednom dozom, širokim terapeutskim potencijalom i novim mehanizmima djelovanja hitno su potrebni. Razvoj antimalarijskih lijekova može slijediti različite pristupe, u rasponu od modifikacije postojećih lijekova do dizajna novih lijekova koji ciljaju nove ciljeve. Moderni napredak u biologiji parazita i dostupnost različitih genomskih tehnologija pružaju širok spektar novih ciljeva za razvoj novih terapeutika.Nekoliko obećavajućih ciljevaeti za intervenciju lijekova su otkriveni posljednjih godina. Stoga se ovaj pregled fokusira na najnovija naučna i tehnološka dostignuća u otkrivanju i razvoju novih antimalarijskih lijekova. Najzanimljiviji antimalarijski ciljni proteini koji su do sada proučavani uključuju proteaze, protein kinaze, plazmodijum šećer inhibitori transportera, inhibitori akvaporina 3, inhibitori transporta holina, inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze, inhibitor biosinteze pentadiena, inhibitor farneziltransferaze i enzimi uključeni u metabolizam lipida i replikaciju DNK. Ovaj pregled rezimira nove molekularne ciljeve za razvoj antimalarijskih lijekova i njihove riječi: inhibitori otpornosti na lijekove. , nove mete, lijekovi protiv malarije, način djelovanja, parazit malarije
Malarija je razorna parazitska zarazna bolest, posebno u subsaharskoj Africi, dijelovima Azije i Južne Amerike. Unatoč brojnim naporima, danas je jedan od vodećih uzroka morbiditeta i smrtnosti uglavnom trudnica i djece. Prema Svjetskom zdravstvu U izvještaju Organizacije (SZO) iz 2018. godine, bilo je 228 miliona slučajeva malarije i 405.000 smrtnih slučajeva na globalnom nivou. Gotovo polovina svjetske populacije je u opasnosti od malarije, pri čemu se većina slučajeva (93%) i smrti (94%) javlja u Africi. 125 miliona trudnica je u opasnosti od malarije svake godine, a 272.000 djece mlađe od 5 godina umre od malarije.1 Malarija je također uzrok siromaštva i glavna prepreka ekonomskom razvoju, uglavnom u Africi.2 Pet identificiranih vrsta Plazmodijum koji uzrokuje malariju kod ljudi su P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria i P. falciparum. Od njih, Plasmodium falciparum je najsmrtonosnija i najraširenija vrsta plazmodija.3
U nedostatku efikasne vakcine, terapeutska upotreba antimalarijskih lijekova ostaje jedini način za upravljanje i prevenciju bolesti malarije. Nekoliko studija je pokazalo da je efikasnost većine antimalarijskih lijekova ugrožena hitnim slučajevima kod plazmodijuma otpornog na lijekove.4 Rezistencija na lijekove je prijavljen sa gotovo svim dostupnim antimalarijskim lijekovima, pojačavajući razvoj novih antimalarijskih lijekova protiv postojećih validiranih ciljeva i traženje Gametofitna faza prijenosa također može djelovati na aseksualnu proliferaciju unutar eritrocita, posebno kod otpornih vrsta parazita.6 Nekoliko enzima, jon kanali, transporteri, molekuli u interakciji Invazija crvenih krvnih zrnaca (RBC) i molekuli odgovorni za parazitski oksidativni stres, metabolizam lipida i razgradnju hemoglobina ključni su za razvoj novih antimalarijskih lijekova protiv malarije koja brzo mutira. Obećavaju nove mete za protozoe.7
Potencijal novih antimalarijskih lijekova procjenjuje se prema nekoliko zahtjeva: novi način djelovanja, bez unakrsne rezistencije na postojeće antimalarijske lijekove, liječenje jednom dozom, djelotvornost i protiv aseksualnog krvnog stadija i gametocita odgovornih za prijenos. Osim toga, novi antimalarijski lijekovi bi trebali biti djelotvorni u prevenciji infekcije (kemoprotektori) i čišćenju jetre od hipnotika P. vivax (sredstva protiv relapsa).8
Tradicionalno otkrivanje lijekova prati brojne pristupe identificiranju novog lijeka protiv malarije za borbu protiv malarije. To su optimizacija trenutnih režima lijekova i formulacija, modifikacija postojećih antimalarijskih lijekova, skrining prirodnih proizvoda, izolacija agenasa za poništavanje rezistencije, korištenje kombinovanih pristupa kemoterapiji i razvoj lijekova za drugu upotrebu.8,9
Pored tradicionalnih metoda otkrivanja lijekova koji se koriste za identifikaciju novih antimalarijskih lijekova, pokazalo se da je poznavanje biologije i genoma Plasmodium stanica moćno oruđe za otkrivanje mehanizama rezistencije na lijekove i ima potencijal za dizajniranje lijekova s visokim antimalarijskim i antimalarijskim djelovanjem.Veliki potencijal za nove lijekove. Borba protiv potencijala prekida prijenosa malarije jednom za svagda.10 Genetski skrining Plasmodium falciparum identificirao je 2680 gena važnih za aseksualni rast u krvnoj fazi, identificirajući tako ključne ćelijske procese koji su kritični za razvoj novih lijekova.10,11 Novo lijekovi bi trebali: (i) riješiti otpornost na lijekove, (ii) djelovati brzo, (iii) biti sigurni, posebno kod djece i trudnica, i (iv) izliječiti malariju u jednoj dozi.12 Izazov je pronaći lijek koji rješava sve ove karakteristike. Svrha ovog pregleda je da da ideju o novim ciljevima za lečenje parazita malarije, koje proučava nekoliko kompanija, kako bi čitaoci mogli da se informišu o prethodnim radovima.
Trenutno, većina antimalarijskih lijekova cilja na aseksualnu fazu infekcije malarije koja uzrokuje simptomatsku bolest. Prederitrocitni (jetreni) stadij ostaje neprivlačan jer se ne proizvode klinički simptomi. Antimalarijski lijekovi pokazuju značajnu faznu selektivnost (vidi sliku 1). Liječenje malarije zasnovano na prirodni proizvodi, polusintetička i sintetička jedinjenja razvijena od 1940-ih.13 Postojeći lijekovi protiv malarije spadaju u tri široke kategorije: derivati kinolina, antifolati i derivati artemisinina. Još nije otkriven niti proizveden nijedan lijek koji može iskorijeniti sve vrste parazita malarije. Stoga, da bi bio efikasan protiv infekcije malarije, kombinacije lijekova se često primjenjuju istovremeno. Kinolin je najrasprostranjeniji lijek protiv malarije za liječenje malarije. Quinin, alkaloid izolovan iz kore cinhona drveta, bio je prvi korišten antimalarijski lijek za liječenje bolesti u 17. stoljeću. Od sredine 1800-ih do 1940-ih, quidevet je bio standardni tretman za malariju.14 Osim toksičnosti, pojava sojeva P. falciparum otpornih na lijekove ograničila je terapijsku upotrebu kinina. Međutim, kinin se još uvijek koristi za liječenje teške malarije, najčešće u kombinaciji sa drugi lijek za skraćivanje vremena liječenja i minimiziranje nuspojava.15,16
Slika 1 Životni ciklus plazmodija kod ljudi. Faze i oblici parazita u kojima djeluju različite vrste antimalarijskih lijekova.
Godine 1925. njemački istraživači su otkrili prvi sintetički lijek protiv malarije, pamaquin, modifikujući metilensko plavo. Pamaquin ima ograničenu efikasnost i toksičnost i ne može se koristiti za liječenje malarije. Ali pamaquin obezbjeđuje olovna jedinjenja za razvoj boljih antimalarijskih lijekova. Mepacrine (quinacrine) je još jedan derivat metilen plavog korišćen za lečenje malarije tokom Drugog svetskog rata.17
Hlorokin je razvijen tokom Drugog svetskog rata za lečenje malarije. Hlorokin je lek izbora za lečenje malarije zbog svoje efikasnosti, bezbednosti i niske cene. Ali njegova neracionalna upotreba je ubrzo dovela do pojave vrste P. falciparum otporne na hlorokin. 18 Primaquine se koristi u terapiji za liječenje relapsa Plasmodium vivax uzrokovanog hipnozom. Primaquine je moćan gameticid protiv Plasmodium falciparum. Primaquine uzrokuje hemolitičku anemiju kod pacijenata sa glukoza-6-fosfat dehidrogenazom (G6PD) zbog nedostatka novog lijeka za anticerbazu (G6PD). -P.Dnevna aktivnost.19
Sintetizirani su novi derivati kinolina, što je rezultiralo novim lijekovima kao što su piperakin i amodiakin. Nakon pojave rezistencije na hlorokin, amodiaquine, fenil-supstituirani analog hlorokina, pokazao je odličnu efikasnost protiv sojeva Plasmorokin rezistentnih na hlorokin. bazni antimalarijski lijek razvijen u Kini 1970. Efikasan je protiv sojeva P. falciparum, P. vivax, P. malaria i P. ovale. Pironadrin je sada dostupan kao ACT sa artesunatom, koji je pokazao odličnu efikasnost protiv svih paraziti malarije.21 Meflokin je razvijen sredinom 1980-ih i trenutno se preporučuje za kemoprevenciju malarije uzrokovane svim vrstama, uključujući sojeve otporne na hlorokin. Međutim, njegova upotreba je povezana s nekim nuspojavama i otpornošću na lijekove.22 Lijekovi koji potiču od kinolina djeluju prvenstveno na krvni stadijum parazita, ali neki antimalarijski lijekovi djeluju na stadijum jetre. Ovi lijekovi inhibiraju formiranjem komplex sa hemom u vakuolama hrane parazita. Zbog toga je polimerizacija hema blokirana. Kao rezultat, hem koji se oslobađa tokom razgradnje hemoglobina akumulira se do toksičnih nivoa, ubijajući parazita toksičnim otpadom.dvadeset tri
Antifolati su lijekovi protiv malarije koji inhibiraju sintezu folne kiseline, koja je esencijalna za sintezu nukleotida i aminokiselina. Antifolati blokiraju nuklearnu diobu vrsta Plasmodium tokom šizontne faze u eritrocitima i hepatocitima. Sulfadoksin ima sličnu strukturu kao para-aminobenzo kiselina (PABA), komponenta folne kiseline. Oni inhibiraju sintezu dihidrofolata inhibiranjem dihidrofolat sintaze, ključnog enzima u biosintezi nukleinske kiseline.dvadeset četiri
Pirimetamin i proguanil su šizontni antimalarijski lijekovi koji djeluju na aseksualni oblik vrste Plasmodium. Ovi lijekovi inhibiraju enzim dihidrofolat reduktazu (DHFR), koji inhibira redukciju dihidrofolata u tetrahidrofolat, koji je neophodan za biosintezu aminokiselina i nukleinske kiseline. Proguanil je prolijek koji se metabolizira u ciklički gvanidin. Proguanil je bio prvi antifolat lijek koji se koristi u liječenju malarije. Razlog je taj što uništava crvena krvna zrnca prije nego što ih parazit napadne tokom njihovog ulaska u krvotok. Također, proguanil je siguran lijek. Pirimetamin se uglavnom koristi s drugim brzodjelujućim lijekovima. Međutim, njegova upotreba je smanjena zbog rezistencije na lijekove.24,25
Atovaquone je prvi odobreni lijek protiv malarije koji cilja na mitohondrije parazita Plasmodium. Atovaquone inhibira transport elektrona djelujući kao analog ubikinona koji blokira dio citokroma b citokroma bc1 kompleksa. U kombinaciji s proguanilom, atovaquone je siguran i efikasan za žene prije trudnoće. i deca. Atovaquone je efikasan protiv seksualnog stadijuma parazita domaćina i komaraca. Dakle, inhibira prenošenje malarije sa komaraca na ljude. Fiksna kombinacija sa proguanilom razvijena je pod trgovačkim nazivom Malarone.24,26
Artemisinin je ekstrahovan iz Artemisia annua 1972. Artemisinin i njegovi derivati uključujući artemeter, dihidroartemisinin, artemeter i artesunate imaju širok spektar aktivnosti. Artemisinin inhibira sve stadije parazita u crvenim krvnim zrncima, posebno u ranim fazama njihovog razvoja. Takođe inhibira prijenos u gametocita od ljudi do komaraca.27 Artemisinin i njegovi derivati su efikasni protiv sojeva otpornih na hlorokin i meflokin. Oni su bezbedni, efikasni i brzo delujući krvni šizonti protiv svih vrsta Plasmodium. Međutim, artemisinin nije uklonio hepatičku latenciju parazita. Ovi lijekovi imaju kratak poluživot i slabu bioraspoloživost, što dovodi do rezistencije na lijekove, što ih čini neefikasnim kao monoterapija. Stoga se derivati artemisinina preporučuju u kombinaciji s drugim antimalarijskim lijekovima.28
Antimalarijski učinak artemisinina može biti posljedica stvaranja slobodnih radikala koji su rezultat cijepanja artemisinin endoperoksidnih mostova u vezikulama hrane parazita, čime se inhibira parazitska kalcijum ATPaza i proteazom.29,30 Artemether se koristi kao monoterapija. Brza oralna apsorpcija. udvostručuje se kada se daje u prisustvu hrane. Jednom u sistemskoj cirkulaciji, artemeter se hidrolizira u dihidroartemizinin u crijevima i jetri.
Artesunate je polusintetički derivat zbog brzog antimalarijskog učinka, nedostatka značajne rezistencije na lijekove i veće rastvorljivosti u vodi. Preporučuje se kao lijek prve linije za tešku malariju.31
Tetraciklini i makrolidi su sporodjelujući antimalarijski lijekovi koji se koriste kao pomoćna terapija kininu kod malarije falciparuma. Doksiciklin se također koristi za kemoprofilaksu u područjima s visokom rezistencijom.32 Trenutna strategija koja se koristi za borbu protiv rezistencije na antimalarijske lijekove je terapijska upotreba kombinacija lijekova. strategija se u prošlosti koristila korištenjem fiksnih kombinacija. WHO preporučuje kombiniranu terapiju baziranu na artemisininu (ACT) kao prvu liniju liječenja nekomplikovane falciparum malarije. Razlog je taj što kombinacija lijekova smanjuje otpornost na lijekove i nuspojave.33
ACT sadrži moćnu komponentu artemisinina koja brzo uklanja parazite i lijek dugog djelovanja koji eliminira rezidualne parazite i smanjuje otpornost na artemisinin. ACT koje preporučuje SZO su artesunate/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunate/mefloquine, artesunate/pirolidinmis, dihydroardedin piperakin, artesunate/sulfadoksin/pirimetamin, artemeter/piperaquine i artemisinin/piperaquine/primaquine.Hlorokin plus primakin ostaje lijek prve linije za eradikaciju Plasmodium vivax.Kvinin + tetraciklin, ali ima visoku stopu/doksiciklin efekte i kontraindicirana je kod djece i trudnica34.
Meflokin, atovaquone/proguanil ili doksiciklin se preporučuju u režimima hemoprevencije za putnike iz neendemskih u endemska područja.35 Zagovara se intermitentno preventivno liječenje u grupama visokog rizika, uključujući sulfadoksin/pirimetamin tokom trudnoće i amodiakin/sulfadoksin kao sezonski preventivni pirimetamin. .36 Halofantrin nije pogodan za terapijsku upotrebu zbog svoje kardiotoksičnosti. Dapson, mepalilin, amodiakin i sulfonamidi su povučeni iz terapijske upotrebe zbog njihovih nuspojava.36,37 Neki dobro poznati antimalarijski lijekovi i njihovi nuspojave su navedeni u tabeli. 1.
Trenutno dostupni antimalarijski lijekovi temelje se na razlikama u glavnim metaboličkim putevima između vrsta Plasmodium i njihovih domaćina. Glavni metabolički putevi parazita, uključujući detoksikaciju hema, sintezu masnih kiselina, sintezu nukleinskih kiselina, sintezu masnih kiselina i oksidativni stres, su neki od novih lokacija za dizajn lijekova.38,39 Iako se većina antimalarijskih lijekova koristi nekoliko godina, njihova upotreba je trenutno ograničena zbog rezistencije na lijekove. Prema literaturi, nisu pronađeni antimalarijski lijekovi koji inhibiraju poznate ciljeve lijekova.7,40 U Za razliku od toga, većina antimalarijskih lijekova otkrivena je u studijama in vivo ili in vitro na životinjama. Stoga, način djelovanja većine antimalarijskih lijekova ostaje neizvjestan. Nadalje, mehanizmi rezistencije na većinu antimalarijskih lijekova su nejasni.39
Kontrola malarije zahtijeva koordinirane strategije kao što su kontrola vektora, učinkoviti i sigurni lijekovi protiv malarije i efikasne vakcine. S obzirom na visok mortalitet i morbiditet od malarije, hitne slučajeve i širenje rezistencije na lijekove, neefikasnost postojećih antimalarijskih lijekova protiv neeritrocitnog i spolnog stadijuma , identifikacija novih antimalarijskih lijekova razumijevanjem osnovnih metaboličkih puteva malarije.Lijekovi protiv malarije su ključni.paraziti.Da bi se postigao ovaj cilj, istraživanje lijekova bi trebalo ciljati na nove, validirane ciljeve za izolaciju novih jedinjenja olova.39,41
Postoji nekoliko razloga za potrebu da se identifikuju novi metabolički ciljevi. Prvo, s izuzetkom atovakona i lijekova koji potiču od artemisinina, većina lijekova protiv malarije nije kemijski raznolika, što može dovesti do unakrsne rezistencije. Drugo, zbog širokog spektra navodne hemoterapeutske mete, mnogi tek treba da budu validirani. Ako se validira, može proizvesti neka jedinjenja koja su efikasna i sigurna. Identifikacija novih meta lekova i dizajn novih jedinjenja koja deluju na nove mete danas se široko koriste širom sveta za rešavanje problema problemi koji proizilaze iz pojave rezistencije na postojeće lijekove.40,41 Stoga je studija novih ciljnih protein-specifičnih inhibitora plazmodija korištena za identifikaciju cilja lijeka. Od otkrivanja genoma P. falciparum, nekoliko novih meta za lijekove pojavile su se intervencije. Ovi potencijalni lijekovi protiv malarije ciljaju biosintezu ključnih metabolita, membranski transport i signalne sisteme i procese degradacije hemoglobina.40,42
Plasmodium proteaza je sveprisutni katalitički i regulatorni enzim koji igra ključnu ulogu u preživljavanju protozojskih parazita i bolesti koje oni uzrokuju. Katalizuje hidrolizu peptidnih veza.43 Uloga proteaza u patogenezi bolesti malarije uključuje prodiranje u ćelije/imuno tkivo, izbjegavanje, aktivacija upale, invazija eritrocita, razgradnja hemoglobina i drugih proteina, autofagija i razvoj parazita.44
Proteaze malarije (glutaminska asparaginska kiselina, cistein, metal, serin i treonin) su obećavajuće terapijske mete jer poremećaj gena za malarijsku proteazu inhibira razgradnju hemoglobina i stadijuma eritrocita parazita.razvoj.45
Za razgradnju eritrocita i naknadnu invaziju merozoita potrebne su proteaze malarije. Sintetički peptid (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) inhibira Plasmodium falciparum schizont cistein proteazu Pf 68. Ovaj peptid inhibira trocizit u sugerira da proteaze igraju ključnu ulogu u parazitskoj invaziji crvenih krvnih zrnaca. Stoga su proteaze obećavajuća meta za razvoj antimalarijskih lijekova.46
U vakuolama hrane Plasmodium falciparum izolovano je nekoliko asparaginskih proteaza (proteaze plazme I, II, III, IV) i cistein proteaza (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3), koje se koriste za razgradnju hemoglobina, kao što je prikazano na slici 2.
Inkubacija uzgojenih parazita P. falciparum sa inhibitorima proteaze leupeptinom i E-64 rezultirala je akumulacijom nerazgrađenog globina. Leupeptin inhibira cistein i neke serinske proteaze, ali E-64 specifično inhibira cisteinske proteaze.47,48 Nakon inkubacije parazita sa inhibitorom aspartat proteaze pepstatinom, globin se nije akumulirao. Nekoliko studija je pokazalo da inhibitori cistatina ne samo da inhibiraju razgradnju globina, već i inhibiraju rane korake razgradnje hemoglobina, kao što je denaturacija hemoglobina, oslobađanje hema iz globina i proizvodnja hema .49 Ovi rezultati sugeriraju da su cisteinske proteaze potrebne za početnu fazu. Koraci u razgradnji hemoglobina od strane Plasmodium falciparum. I E-64 i pepstatin sinergistički blokiraju razvoj P. falciparum. Međutim, samo E-64 blokira hidrolizu globina. 48,49 Nekoliko inhibitora cistein proteaze, kao što su fluorometil keton i vinil sulfon, inhibiraju rast P. falciparum i degradaciju hemoglobinaU životinjskom modelu malarije, fluorometil keton inhibira aktivnost proteaze P. vinckei i liječi 80% infekcija malarije kod miševa. Stoga su inhibitori proteaze obećavajući kandidati za antimalarijske lijekove. Naknadni rad identificirao je biološki aktivne inhibitore falcipaina, uključujući halkonfenotiazi i halkon koji blokiraju metabolizam i razvoj parazita.50
Serinske proteaze su uključene u rupturu šizonta i reinvaziju eritrocita tokom životnog ciklusa Plasmodium falciparum. Može se blokirati od strane nekoliko inhibitora serinske proteaze i najbolji je izbor jer nije dostupan homolog humanog enzima. Inhibitor proteaze LK3 izolovan iz Streptomyces sp.razgrađuje serinsku proteazu malarije.51 Maslinska kiselina je prirodni pentaciklični triterpenoid koji inhibira sazrijevanje parazita iz stadijuma prstena u stadijum šizonta, čime se prekida oslobađanje merozoita i njihova invazija. Serija moćne 2-pirimidin nitrilne inhibicije falcipaina -2 i falcipain-3,52 statini i inhibicija plazma proteaza inhibitorima baziranim na alofenostatinu sprečavaju razgradnju hemoglobina i ubijaju parazite. Dostupno je nekoliko blokatora cistein proteaze, uključujući Epoxomicin, laktacistin, MG132, WEHInchymo162 i WEHInWE-84 .
Fosfoinozitidne lipidne kinaze (PIKs) su sveprisutni enzimi koji fosforiliraju lipide kako bi regulisali proliferaciju, preživljavanje, promet i intracelularnu signalizaciju. Najšire proučavane klase PIK-a u 53 parazita su fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K-ophaslK4) Inhibicija ovih enzima je identificirana kao potencijalna meta za razvoj antimalarijskih lijekova sa poželjnim profilima aktivnosti za prevenciju, liječenje i eliminaciju malarije.54 UCT943, imidazopirazin (KAF156) i aminopiridini su nova klasa antimalarijskih jedinjenja koja ciljaju PI (4)K i inhibiraju intracelularni razvoj više vrsta Plasmodium u svakoj fazi infekcije domaćina. Stoga, ciljanje (PI3K) i PI(4)K mogu otvoriti nove puteve zasnovane na ciljanom otkrivanju lijekova za identifikaciju novih antimalarijskih lijekova.KAF156 je trenutno u kliničkim ispitivanjima faze II.55,56 MMV048 je spoj s dobrim in vivo profilaktičkim djelovanjem protiv P. cynomolgi i potencijalnim aje lijek koji blokira prijenos. MMV048 je trenutno u fazi kliničkih ispitivanja faze IIa u Etiopiji.11
Za brzi rast inficiranih crvenih krvnih zrnaca, vrste Plasmodium zahtijevaju dovoljne količine supstrata kako bi se olakšao njihov snažan metabolizam. Dakle, paraziti pripremaju eritrocite domaćina indukcijom specijaliziranih transportera koji se značajno razlikuju od transportera ćelija domaćina u preuzimanju i uklanjanju metabolita. Stoga, transporteri poput proteini i kanali nosači su potencijalne mete zbog svoje važne uloge u transportu metabolita, elektrolita i nutrijenata.57 To su površinski anjonski kanal plazmodija (PSAC) i parazitska vakuolarna membrana (PVM), koji obezbeđuju kontinuirani put difuzije za hranljive materije. u intracelularni parazit.58
PSAC je cilj koji najviše obećava jer se nalazi u različitim vrstama nutrijenata (hipoksantin, cistein, glutamin, glutamat, izoleucin, metionin, prolin, tirozin, pantotenska kiselina i kolin) za preuzimanje ključne uloge u unutarćelijskim parazitima. PSAC nemaju jasnu homologiju poznatim genima kanala domaćina.58,59 Floridizin, dantrolen, furosemid i niflunomid su moćni blokatori anjonskih transportera. Lijekovi kao što su gliburid, meglitinid i tolbutamid inhibiraju priliv holina u crvena krvna zrnca inficirana parazitima.60,61
Krvni oblik Plasmodium falciparum se gotovo u potpunosti oslanja na glikolizu za proizvodnju energije, bez skladištenja energije;oslanja se na stalni unos glukoze. Parazit pretvara piruvat u laktat da bi proizveo ATP, koji je neophodan za replikaciju unutar crvenih krvnih zrnaca.62 Glukoza se prvo transportuje u parazitirane eritrocite kombinacijom transportera glukoze ćelije domaćina, GLUT1, u membranu eritrocita i 'novi put permeacije' izazvan parazitima.63 Glukoza se transportuje do parazita pomoću transportera heksoze Plasmodium falciparum (PFHT). PFHT ima neke tipične karakteristike transportera šećera. GLUT1 je selektivan za D-glukozu, dok PFHT može transportovati D-glukoza i D-fruktoza. Dakle, razlike u interakcijama GLUT1 i PFHT sa supstratima sugeriraju da je selektivna inhibicija PFHT obećavajuća nova meta za razvoj novih antimalarijskih lijekova.64 Derivat O-3-heksoze dugog lanca (spoj 3361) inhibira unos glukoze i fruktoze od strane PFHT-a, ali ne inhibira transport heksoze glavnim transporterima glukoze i fruktoze kod sisara (GLUT1 i 5). Spoj 3361 je također inhibirao unos glukoze od strane P. vivax PFHT-a. U prethodnim studijama, spoj 3361 je ubio P. falciparum u kulturi i smanjio reprodukciju P. berghei kod mišjih modela.65
Krvna grupa plazmodija u velikoj mjeri ovisi o anaerobnoj glikolizi za rast i razvoj.60 Crvena krvna zrnca zaražena parazitima apsorbiraju glukozu 100 puta brže od neinficiranih crvenih krvnih zrnaca. Parazit metabolizira glukozu kroz glikolizu u laktat, koji se izvozi iz parazita putem laktata: mehanizam H+ simportera u spoljašnju sredinu.66 Izvoz laktata i unos glukoze su kritični za održavanje energetskih potreba, unutarćelijskog pH i osmotske stabilnosti parazita.Inhibicija sistema laktat:H+ symporter obećava nova meta za razvoj novih lijekova. Nekoliko jedinjenja, kao što su MMV007839 i MMV000972, ubijaju aseksualne parazite P. falciparum u krvnom stadiju inhibirajući laktat:H+ transporter.67
Kao i drugi tipovi ćelija, crvena krvna zrnca održavaju niske unutrašnje nivoe Na+. Međutim, paraziti povećavaju propusnost membrane eritrocita i olakšavaju ulazak Na+, što dovodi do povećanja koncentracije Na+ u citoplazmatskoj eritrociti na nivo ekstracelularnog medija. Dakle, paraziti se nađu u mediju s visokim sadržajem Na+ i moraju izbaciti Na+ ione iz svoje plazma membrane kako bi održali niske razine Na+ u citoplazmi kako bi preživjeli uprkos njihovoj prisutnosti na intracelularnim mjestima. U ovom slučaju, priliv Na+ do parazita reguliran je korištenjem ATPaze P-tipa transporter (PfATP4), koji djeluje kao primarni mehanizam pumpe Na+-efluksa parazita, kao što je prikazano na slici 3.68, inhibirajući ovaj transporter. To će dovesti do povećanja količine Na+ unutar parazita, što će na kraju dovesti do smrti parazita. parazit malarije. Nekoliko jedinjenja, uključujući sipagamin u fazi 2, (+)-SJ733 u fazi 1 i KAE609 u fazi 2, imaju mehanizam djelovanja koji cilja na PfATP4.67,69
Slika 3. Predloženi mehanizam parazita izazvanog PfATP4 i V-tipa H+-ATPaze u smrti inficiranih eritrocita nakon inhibicije cipargamina.
Vrste plazmodija kontrolišu svoje nivoe Na+ koristeći transporter ATPaze P-tipa. Takođe uvozi H+ na sličan put. Da bi regulisao povećanu koncentraciju H+ i održao unutarćelijski pH od 7,3, parazit malarije koristi komplementarni transporter ATPaze tipa V za izbaciti H+. Razvijanje novog lijeka je obećavajući cilj. MMV253 inhibira V-tip H+ ATPaze kao mehanizam djelovanja selekcijom mutacija i sekvenciranjem cijelog genoma.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) je protein kanala akvaglicerola koji olakšava kretanje vode i glicerola u stanicama sisara. AQP3 se inducira u ljudskim hepatocitima kao odgovor na infekciju parazitima i ima važnu ulogu u replikaciji parazita. AQP3 omogućava pristup glicerolu u P berghei i olakšava replikaciju parazita u fazi aseksualnih eritrocita.72 Genetsko iscrpljivanje AQP3 značajno je potisnulo opterećenje parazitima u fazi jetre kod P. berghei. Nadalje, tretman inhibitorom AQP3 auphen smanjio je P. berghei parazitemiju i opterećenje P. berghei parazitom u P. berghei. falciparum parazitemija u eritrocitima, što sugerira da proteini domaćina igraju kritičnu ulogu u različitim životnim fazama parazita.73 Najintrigantnije je da poremećaj AQP3 kod genetskih miševa nije smrtonosan, što sugerira da protein domaćina ima potencijalni novi terapeutski cilj. Ovaj rad povećava naše razumijevanje procesa u jetri domaćina na koje utiče infekcija plazmodijumom i naglašava potencijal ovih processes kao budući antimalarijski lijekovi.71,72
Fosfolipidi igraju ključnu ulogu u životnom ciklusu unutar eritrocita Plasmodium falciparum, i kao strukturne komponente membrana i kao regulatorni molekuli koji regulišu aktivnosti različitih enzima. Ovi molekuli su neophodni za reprodukciju parazita unutar crvenih krvnih zrnaca. Nakon invazije eritrocita, Povećavaju se nivoi fosfolipida, od kojih je fosfatidilholin glavni lipid u komponentama njihove stanične membrane. Paraziti sintetiziraju fosfatidilholin de novo koristeći holin kao prekursor. Ovaj de novo put je kritičan za rast i preživljavanje parazita. Inhibira transport holina u parazite i inhibira biosfatidinholin što dovodi do smrti parazita.74 Albitiazolijum, lek koji je ušao u fazu II ispitivanja, deluje prvenstveno tako što inhibira transport holina u parazit. Albitiazolijum se akumulira do 1000 puta u plazmodijumu i inhibira rast parazita bez relapsa. Efikasan je u teškim stanja. Posebno, jedna injekcija je izliječila visoku pnivoi arasitemije.75,76
Fosfoholin citidiltransferaza je korak koji ograničava brzinu u de novo biosintezi fosfatidilholina.77 Dikvaternarno amonijevo jedinjenje G25 i dikvaterno jedinjenje T3 inhibiraju sintezu fosfatidilholina kod parazita. G25 je 1000 do 100 puta manje toksična linija leka za olovo. spojeva u otkrivanju i razvoju lijekova protiv malarije.78,79
Ključni korak u širenju vrste Plasmodium kod ljudskih domaćina je opsežna i brza podjela DNK parazita, koja ovisi o dostupnosti esencijalnih metabolita kao što su pirimidini. U Plasmodiumu, pirimidinski nukleotidi igraju ključnu ulogu u sintezi DNK, fosfolipida i glikoproteini. Sinteza nukleotida prati dva glavna puta: put spašavanja i de novo put. Dihidroorotat dehidrogenaza (DHODH) je važan enzim koji katalizira oksidaciju dihidroorotata u orotat, korak koji ograničava brzinu u de novo sintezi pirimidina, DHO. predstavlja potencijalno obećavajuću metu za razvoj antimalarijskih lijekova.80 Ljudske ćelije dobijaju pirimidine spašavanjem već formiranih pirimidina ili de novo sintezom. Ako je de novo biosintetski put inhibiran, ćelija će se oslanjati na put spasavanja i ćelija neće umrijeti. Međutim, inhibicija de novo biosinteze pirimidina kod parazita dovodi do smrti ovih ćelija jerparazitu malarije nedostaje put spasavanja pirimidina, što ga čini podložnim inhibiciji od strane DHODH.81 DSM190 i DSM265 su selektivni inhibitori enzima parazita DHODH, koji je trenutno u fazi 2 kliničkih ispitivanja. P218 je inhibitor DHODH efikasan protiv svih pirimetamina. rezistentni sojevi koji su trenutno u fazi 1.KAF156 (Ganaplacide) je trenutno u fazi 2b kliničkog ispitivanja s fenilfluorenolom.82
Izoprenoidi su potrebni za posttranslacijsku lipidnu modifikaciju proteina i aseksualnu replikaciju Plasmodium falciparum. Izoprenoidi se sintetiziraju iz petougljičnog prekursora izopentil difosfata (IPP) ili njegovog izomera, dimetilalil difosfata (DMAPP), jednim od dva nezavisna puta. put i put 2C-metil-D-eritritol 4-fosfata (MEP). Kod većine mikroorganizama, ova dva puta se međusobno isključuju. Bakterije i Plasmodium falciparum u potpunosti zavise od MEP puta, dok ljudi nisu. Dakle, enzimi u MEP put se istražuje kao potencijalni novi terapijski ciljevi. Plasmodium falciparum 1-deoksi-ksiluloza-5-fosfat reduktoizomeraza (pfDxr) katalizuje korak koji ograničava brzinu u MEP putu, čineći ovaj parazitski enzim obećavajućim ciljem za razvoj novih lijekova protiv lijekova. .83,84 PfDXR inhibitori inhibiraju Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum raste i nije toksičan za ljudske ćelije. PfDXR je potencijalna nova meta urazvoj antimalarijskih lijekova.83 Fosmidomicin, MMV019313 i MMV008138 inhibiraju DOXP reduktoizomerazu, ključni enzim DOXP puta koji je odsutan kod ljudi. Budući da inhibicija prenilacije proteina u plazmodijumu ometa rast parazita5, ovo je potencijalna meta parazita58.
Prenilirani proteini igraju ključnu ulogu u različitim ćelijskim procesima uključujući promet vezikula, transdukciju signala, regulaciju replikacije DNK i diobu stanica. Ova posttranslacijska modifikacija olakšava vezivanje intracelularnih proteina na membrane i olakšava interakcije protein-protein. Farneziltransferaza katalizira prijenos farnezil grupe, 15-ugljične izoprenoidne lipidne jedinice, s farnezil pirofosfata na C-terminus proteina koji sadrže CaaX motiv. Farneziltransferaza je obećavajuća nova meta za razvoj antimalarijskih lijekova jer njena inhibicija ubija parazita.86
Ranije je evolucija otpornosti na parazite od strane inhibitora farneziltransferaze BMS-388,891 tetrahidrokinolina pokazala mutacije u proteinu domene koja veže peptidni supstrat. Prilikom odabira drugog tetrahidrokinolina sa BMS-339,941, pronađena je mutacija u popyrophothosphasteyl farnezil U drugoj studiji, mutacije su pronađene u farneziltransferazi beta podjedinici soja P. falciparum otpornog na MMV019066. Studije modeliranja su pokazale da mutacija iskrivljuje ključno mjesto interakcije male molekule s aktivnim mjestom farnezilacije, što rezultira rezistencijom na lijekove. .87
Jedan od obećavajućih ciljeva za razvoj novih lijekova je blokiranje ribozoma P. falciparum, kao i drugih dijelova translacije odgovornih za sintezu proteina. Vrste plazmodija imaju tri genoma: jezgro, mitohondrije i akroplaste (od rezidualnih hloroplasta). Svi genomi zahtevaju translacionu mašineriju da bi funkcionisali. Inhibitori sinteze proteina imaju značajan klinički uspeh kao efikasni antibiotici. Doksiciklin, klindamicin i azitromicin imaju antimalarijsku terapijsku korisnost jer inhibiraju ribozome u mitohondrijama parazita i aplastoplastima, čineći ove organele zanimljivo neoperativnim.88. Ribosom P. falciparum zauzima evolucijsko središte između prokariota i eukariota, što ga značajno razlikuje od ljudskog ribosoma i na taj način pruža važnu obećavajuću novu metu. Faktor elongacije Plasmodium falciparum 2 (pfEF2) je komponenta ribozoma koja katalizuje translokaciju ovisno o GTP-u ribozoma duž neredaEnger RNA i neophodan je za sintezu proteina kod eukariota. PfEF2 je izolovan kao nova meta za razvoj antimalarijskih lijekova.87,89
Inhibicija sinteze proteina Uzmimo otkriće sordarina, prirodnog proizvoda koji selektivno blokira sintezu gljivičnih proteina inhibiranjem eukariotskog faktora elongacije 2 kvasca. Slično, M5717 (ranije DDD107498), selektivni inhibitor 80S P ribosoma, trenutno je u interakciji 1 studija, koja potvrđuju potencijal PfEF2 kao efikasne mete za lijekove protiv malarije.88,90
Glavne karakteristike teške malarije su sekvestracija eritrocita inficiranih parazitima, upala i blokada mikrovaskulature. Plasmodium falciparum koristi heparan sulfat jer se veže za endotel i druge krvne stanice, uzrokujući opstrukciju krvotoka. Inhibiciju ovih abnormalnih stanica i patogena -interakcije lijekova obnavljaju blokirani protok krvi i utiču na rast parazita.91
Nekoliko studija je pokazalo da sevuparin, polisaharid protiv adhezije napravljen od heparina, ima efekte eliminacije antitrombina. Sevuparin inhibira invaziju merozoita u eritrocite, vezivanje inficiranih eritrocita za neinficirane i inficirane eritrocite, i vezivanje za vaskularne endofurinske ćelije i više vaskularnih ćelija. na N-terminalnu ekstracelularnu heparan sulfat-vezujuću strukturu proteina membrane 1 eritrocita Plasmodium falciparum, domen 1α koji se vezuje za Duffy (DBL1α), i smatra se da je važan faktor u sekvestriranju inficiranih eritrocita.92,93 Neke tabele 2 sumira klinička ispitivanja u različitim fazama.
Vrijeme objave: Mar-24-2022