Nous avenços en recerca i desenvolupament de nous fàrmacs antipalúdics

Javascript està desactivat actualment al vostre navegador. Algunes funcions d'aquest lloc web no funcionaran quan javascript està desactivat.
Registreu-vos amb les vostres dades específiques i el medicament específic d'interès i relacionarem la informació que proporcioneu amb els articles de la nostra extensa base de dades i us enviarem una còpia en PDF de seguida per correu electrònic.
Tafere Mulaw Belete Departament de Farmacologia, Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, Universitat de Gondar, Gondar, Etiòpia Correspondència: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Correu electrònic [email protected] Resum: La malària és un problema de salut global important que causa mortalitat i morbiditat importants cada any Taxa .Les opcions de tractament són escasses i estan molt desafiades per l'aparició de soques de paràsits resistents, que suposen un obstacle important per al control de la malària. Es necessiten amb urgència. El desenvolupament de fàrmacs antipalúdics pot seguir una varietat d'enfocaments, que van des de la modificació de fàrmacs existents fins al disseny de nous fàrmacs dirigits a nous objectius. Els avenços moderns en biologia dels paràsits i la disponibilitat de diferents tecnologies genòmiques proporcionen una àmplia gamma de noves dianes. per al desenvolupament de noves terapèutiques. Diversos objectius prometedorsPer tant, aquesta revisió se centra en els darrers avenços científics i tecnològics en el descobriment i desenvolupament de nous fàrmacs antipalúdics. Les proteïnes diana antimalàriques més interessants estudiades fins ara inclouen proteases, proteïnes cinases, sucre plasmodi. inhibidors del transportador, inhibidors de l'aquaporina 3, inhibidors del transport de colina, inhibidors de la dihidroorotat deshidrogenasa, inhibidor de la biosíntesi del pentadiè, inhibidor de la farnesiltransferasa i enzims implicats en el metabolisme dels lípids i la replicació de l'ADN. Aquesta revisió resumeix nous objectius moleculars per al desenvolupament de fàrmacs antimalàrics i els seus inhibidors. , nous objectius, fàrmacs antipalúdics, mode d'acció, paràsit de la malària
La malària és una malaltia infecciosa parasitària devastadora, especialment a l'Àfrica subsahariana, parts d'Àsia i Amèrica del Sud. Malgrat diversos esforços, avui dia és una de les principals causes de morbiditat i mortalitat principalment en dones embarassades i nens. Segons el World Health L'informe de l'Organització (OMS) de 2018, hi va haver 228 milions de casos de malària i 405.000 morts a tot el món. Gairebé la meitat de la població mundial està en risc de patir malària, amb la majoria dels casos (93%) i morts (94%) a l'Àfrica. 125 milions de dones embarassades corren el risc de patir malària cada any i 272.000 nens menors de 5 anys moren a causa de la malària.1 La malària també és una causa de pobresa i un obstacle important per al desenvolupament econòmic, principalment a Àfrica.2 Les cinc espècies identificades de Plasmodium que causen malària en humans són P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria i P. falciparum. D'aquests, Plasmodium falciparum és l'espècie més letal i prevalent de Plasmodium.3
En absència d'una vacuna eficaç, l'ús terapèutic de fàrmacs antipalúdics segueix sent l'única manera de gestionar i prevenir la malaltia de la malària. Diversos estudis han demostrat que l'eficàcia de la majoria de fàrmacs antipalúdics es veu compromesa per les emergències en Plasmodium spp.4 resistents als fàrmacs. s'ha informat amb gairebé tots els fàrmacs antipalúdics disponibles, reforçant el desenvolupament de nous fàrmacs antipalúdics contra dianes validades existents i la recerca de L'etapa gametofítica de la transmissió també pot actuar sobre la proliferació asexual dins dels eritròcits, especialment en espècies de paràsits resistents.6 Diversos enzims, ions. canals, transportadors, molècules que interactuen La invasió de glòbuls vermells (RBC) i les molècules responsables de l'estrès oxidatiu del paràsit, el metabolisme dels lípids i la degradació de l'hemoglobina són clau per al desenvolupament de nous fàrmacs antimalàrics contra la malària que muta ràpidament. Nous objectius prometedors per als protozous.7
El potencial dels nous fàrmacs antipalúdics es jutja per diversos requisits: un nou mode d'acció, sense resistència creuada als fàrmacs antipalúdics actuals, tractament d'una sola dosi, eficàcia tant contra l'etapa sanguínia asexual com contra els gametòcits responsables de la transmissió. Els fàrmacs antipalúdics haurien de tenir eficàcia per prevenir la infecció (quimioprotectors) i netejar el fetge dels hipnòtics de P. vivax (agents contra la recaiguda).8
El descobriment de fàrmacs tradicionals segueix una sèrie d'enfocaments per identificar un nou fàrmac antipalúdic per combatre la malària. Es tracta d'optimitzar els règims i formulacions de fàrmacs actuals, modificar els fàrmacs antimalàrics existents, examinar productes naturals, aïllar agents que reverteixen la resistència, utilitzar enfocaments de quimioteràpia combinada i desenvolupar fàrmacs. per a altres usos.8,9
A més dels mètodes tradicionals de descobriment de fàrmacs utilitzats per identificar nous fàrmacs antimalàrics, s'ha demostrat que el coneixement de la biologia i el genoma cel·lular de Plasmodium és una eina poderosa per descobrir mecanismes de resistència als fàrmacs i té el potencial de dissenyar fàrmacs amb una alta activitat antimalàrica i antipalúdica.Gran potencial per a nous fàrmacs. Combatre el potencial d'interrupció de la transmissió de la malària d'una vegada per totes.10 El cribratge genètic de Plasmodium falciparum va identificar 2.680 gens importants per al creixement de la fase sanguínia asexual, identificant així els processos cel·lulars clau que són crítics per desenvolupar nous fàrmacs.10,11 Nou. els fàrmacs haurien de: (i) abordar la resistència als medicaments, (ii) actuar ràpidament, (iii) ser segurs, especialment en nens i dones embarassades, i (iv) curar la malària en una sola dosi.12 El repte és trobar un fàrmac que tracti totes aquestes característiques. L'objectiu d'aquesta revisió és donar una idea de nous objectius per al tractament dels paràsits de la malària, que estan estudiant diverses empreses, per tal que els lectors puguin estar informats dels treballs anteriors.
Actualment, la majoria dels fàrmacs antipalúdics es dirigeixen a l'etapa asexual de la infecció de la malària que causa la malaltia simptomàtica. L'etapa preeritrocítica (fetge) segueix sent poc atractiva perquè no es produeixen símptomes clínics. Els fàrmacs antipalúdics presenten una selectivitat de fase considerable (vegeu la figura 1). productes naturals, compostos semisintètics i sintètics desenvolupats des de la dècada de 1940.13 Els fàrmacs antimalàrics existents es divideixen en tres grans categories: derivats de la quinolina, antifolats i derivats de l'artemisinina. Encara no s'ha descobert ni fabricat cap fàrmac que pugui eradicar totes les espècies de paràsits de la malària. Per tant, per ser eficaços contra la infecció de la malària, sovint s'administren combinacions de fàrmacs simultàniament. La quinolina és el fàrmac antipalúdic més utilitzat per al tractament de la malària. La quinina, un alcaloide aïllat de l'escorça de l'arbre de la quina, va ser el primer fàrmac antipalúdic utilitzat. per tractar malalties al segle XVII. Des de mitjans del 1800 fins als 40, quinou era el tractament estàndard per a la malària.14 A més de la toxicitat, l'aparició de soques de P. falciparum resistents als fàrmacs ha limitat l'ús terapèutic de la quinina. No obstant això, la quinina encara s'utilitza per tractar la malària greu, sovint en combinació amb un segon fàrmac per escurçar el temps de tractament i minimitzar els efectes secundaris.15,16
Figura 1 El cicle de vida del Plasmodium en humans. Etapes i formes de paràsits en què actuen diferents tipus de fàrmacs antipalúdics.
El 1925, els investigadors alemanys van descobrir el primer fàrmac sintètic contra la malària, el pamaquin, modificant el blau de metilè. derivat del blau de metilè utilitzat per tractar la malària durant la Segona Guerra Mundial.17
La cloroquina es va desenvolupar durant la Segona Guerra Mundial per tractar la malària. La cloroquina és el fàrmac escollit per al tractament de la malària per la seva eficàcia, seguretat i baix cost. Però el seu ús irracional va provocar aviat l'aparició d'espècies de P. falciparum resistents a la cloroquina. 18 La primaquina s'utilitza terapèuticament per tractar el Plasmodium vivax recidivant causat per la hipnosi. La primaquina és un potent gameticida contra el Plasmodium falciparum. La primaquina provoca anèmia hemolítica en pacients amb deficiència de glucosa-6-fosfat deshidrogenasa (G6PD). -P.Activitat diürna.19
Es van sintetitzar nous derivats de la quinolina, donant lloc a nous fàrmacs com la piperaquina i l'amodiaquina. Després de l'aparició de la resistència a la cloroquina, l'amodiaquina, un anàleg de la cloroquina substituït per fenil, va mostrar una excel·lent eficàcia contra les soques de Plasmodium falciparum resistents a la cloroquina.20 fàrmac antipalúdic de base desenvolupat a la Xina l'any 1970. És eficaç contra les soques resistents als fàrmacs de P. falciparum, P. vivax, P. malaria i P. ovale. La pironadrina ara està disponible com a ACT amb artesunat, que ha demostrat una excel·lent eficàcia contra tots els paràsits de la malària.21 La mefloquina es va desenvolupar a mitjans de la dècada de 1980 i actualment es recomana per a la quimioprevenció de la malària causada per totes les espècies, incloses les soques resistents a la cloroquina. No obstant això, el seu ús està associat a alguns efectes secundaris i resistència als medicaments.22 Medicaments derivats de la quinolina. actuen principalment en l'etapa sanguínia del paràsit, però alguns fàrmacs antimalàrics actuen en l'etapa hepàtica. Aquests fàrmacs inhibeixen formant un complex amb hem en els vacúols alimentaris del paràsit. Per tant, la polimerització de l'hem es bloqueja. Com a resultat, l'hem alliberat durant la descomposició de l'hemoglobina s'acumula a nivells tòxics, matant el paràsit amb residus tòxics. vint-i-tres
Els antifolats són fàrmacs antipalúdics que inhibeixen la síntesi d'àcid fòlic, que és essencial per a la síntesi de nucleòtids i aminoàcids. Els antifolats bloquegen la divisió nuclear de les espècies de Plasmodium durant la fase d'esquizont en eritròcits i hepatòcits. La sulfadoxina té una estructura similar a l'àcid para-aminobenzoic. (PABA), un component de l'àcid fòlic. Inhibeixen la síntesi de dihidrofolat mitjançant la inhibició de la dihidrofolat sintasa, un enzim clau en la biosíntesi d'àcids nucleics.
La pirimetamina i el proguanil són fàrmacs antimalàrics esquizonts que actuen sobre la forma asexual de les espècies de Plasmodium. Aquests fàrmacs inhibeixen l'enzim dihidrofolat reductasa (DHFR), que inhibeix la reducció de dihidrofolat a tetrahidrofolat, que és essencial per a la biosíntesi d'aminoàcids i àcids nucleics. El proguanil és un profàrmac metabolitzat a guanidina cíclica. El proguanil va ser el primer medicament antifolat utilitzat en el tractament de la malària. La raó és que destrueix els glòbuls vermells abans que el paràsit els envaeixi durant la seva entrada al torrent sanguini. A més, el proguanil és un medicament segur. droga. La pirimetamina s'utilitza principalment amb altres fàrmacs d'acció ràpida. No obstant això, el seu ús ha disminuït a causa de la resistència als medicaments.24,25.
L'atovaquona és el primer fàrmac antipalúdic aprovat dirigit als mitocondris del paràsit Plasmodium. L'atovaquona inhibeix el transport d'electrons actuant com un anàleg d'ubiquinona per bloquejar la porció del citocrom b del complex del citocrom bc1. Quan es combina amb proguanil, l'atovaquona és segura i eficaç per a les dones embarassades. i nens. L'atovaquone és eficaç contra l'etapa sexual del paràsit de l'hoste i el mosquit. Així, inhibeix la transmissió de la malària dels mosquits als humans. Una combinació fixa amb proguanil desenvolupada sota el nom comercial Malarone.24,26.
L'artemisinina es va extreure d'Artemisia annua l'any 1972. L'artemisinina i els seus derivats, com l'artemèter, la dihidroartemisinina, l'artemèter i l'artesunat, tenen una activitat d'ampli espectre. L'artemisinina inhibeix totes les etapes del paràsit dins dels glòbuls vermells, especialment en les primeres etapes del seu desenvolupament. També inhibeix la transmissió. de gametòcits des dels humans fins als mosquits.27 L'artemisinina i els seus derivats són efectius contra les soques resistents a la cloroquina i la mefloquina. Són esquizonts de la sang segurs, efectius i d'acció ràpida contra totes les espècies de Plasmodium. No obstant això, l'artemisinina no va eliminar la latència hepàtica del paràsits. Aquests fàrmacs tenen vides mitjanes curtes i una biodisponibilitat pobra, la qual cosa condueix a la resistència als fàrmacs, fent-los ineficaços com a monoteràpia. Per tant, es recomanen els derivats de l'artemisinina en combinació amb altres fàrmacs antimalàrics.28
L'efecte antipalúdic de l'artemisinina pot ser degut a la generació de radicals lliures que resulten de la ruptura dels ponts d'endoperòxid d'artemisinina a les vesícules alimentàries dels paràsits, inhibint així l'ATPasa i el proteasoma de calci del paràsit.29,30 L'artemèter s'utilitza com a monoteràpia. Absorció oral ràpida. Biodisponibilitat duplicat quan s'administra en presència d'aliments. Un cop a la circulació sistèmica, l'artemèter s'hidrolitza a dihidroartemisinina a l'intestí i al fetge.
L'artesunate és un derivat semisintètic pel seu ràpid efecte antipalúdic, la manca de resistència significativa als medicaments i la major solubilitat en aigua. Recomanat com a fàrmac de primera línia per a la malària greu.31
Les tetraciclines i els macròlids són fàrmacs antimalàrics d'acció lenta que s'utilitzen com a teràpia adjunta a la quinina en la malària falciparum. La doxiciclina també s'utilitza per a la quimioprofilaxi en zones amb alta resistència.32 L'estratègia actual utilitzada per combatre la resistència als fàrmacs antipalúdics és l'ús terapèutic de combinacions de fàrmacs. En el passat, l'estratègia s'ha utilitzat amb combinacions fixes. L'OMS recomana la teràpia combinada basada en artemisinina (ACT) com a tractament de primera línia per a la malària per falciparum no complicada. La raó és que la combinació de fàrmacs redueix la resistència als medicaments i els efectes secundaris.33
L'ACT conté un potent component d'artemisinina que elimina ràpidament els paràsits i un fàrmac d'acció prolongada que elimina els paràsits residuals i redueix la resistència a l'artemisinina. Els ACT recomanats per l'OMS són artesunat/amodiaquina, artemèter/benzfluorenol, artesunat/mefloquina, artesunate/pirrolidina/dihidroartemisinina. piperaquina, artesunat/sulfadoxina/pirimetamina, artemèter/piperaquina i artemisinina/piperaquina/primaquina. La cloroquina més la primaquina segueix sent el fàrmac de primera línia per a l'eradicació de Plasmodium vivax. efectes i està contraindicat en nens i dones embarassades34.
La mefloquina, l'atovaquona/proguanil o la doxiciclina es recomana en els règims de quimioprevenció per a viatgers de zones no endèmiques a endèmiques.35 Es recomana un tractament preventiu intermitent en grups d'alt risc, inclosa la sulfadoxina/pirimetamina durant l'embaràs i l'amodiaquina/sulfadoxina-pirimetamina estacional com a quimioprevenció estacional. .36 L'halofantrina no és apta per a ús terapèutic a causa de la seva cardiotoxicitat. La dapsona, la mepalilina, l'amodiaquina i les sulfonamides es van retirar de l'ús terapèutic a causa dels seus efectes secundaris.36,37 Alguns fàrmacs antipalúdics coneguts i els seus efectes secundaris s'enumeren a la taula. 1.
Els fàrmacs antimalàrics disponibles actualment es basen en les diferències en les vies metabòliques principals entre les espècies de Plasmodium i els seus hostes. Les principals vies metabòliques del paràsit, com ara la desintoxicació hemo, la síntesi d'àcids grassos, la síntesi d'àcids nucleics, la síntesi d'àcids grassos i l'estrès oxidatiu, són algunes de les novetats. llocs per al disseny de fàrmacs.38,39 Tot i que la majoria de fàrmacs antipalúdics s'han utilitzat durant diversos anys, actualment el seu ús està limitat a causa de la resistència als fàrmacs. Segons la literatura, no s'han trobat fàrmacs antipalúdics que inhibeixin els objectius de fàrmacs coneguts.7,40 En En canvi, la majoria de fàrmacs antipalúdics es descobreixen en estudis de models animals in vivo o in vitro. Per tant, el mode d'acció de la majoria de fàrmacs antipalúdics segueix sent incert. A més, els mecanismes de resistència a la majoria de fàrmacs antipalúdics no estan clars.39
El control de la malària requereix estratègies coordinades com el control de vectors, fàrmacs antimalàrics eficaços i segurs i vacunes efectives. Tenint en compte l'elevada mortalitat i morbiditat de la malària, les emergències i la propagació de la resistència als medicaments, la ineficàcia dels fàrmacs antipalúdics existents contra les etapes no eritròcites i sexuals. , identificació de nous fàrmacs antipalúdics mitjançant la comprensió de les vies metabòliques bàsiques de la malària.Els medicaments contra la malària són crucials. Paràsits. Per assolir aquest objectiu, la investigació sobre fàrmacs hauria d'orientar-se a nous objectius validats per aïllar nous compostos de plom.39,41
Hi ha diverses raons per a la necessitat d'identificar noves dianes metabòliques. En primer lloc, amb l'excepció de l'atovaquona i els fàrmacs derivats de l'artemisinina, la majoria dels fàrmacs antipalúdics no són químicament diversos, cosa que pot provocar resistència creuada. En segon lloc, a causa de la gran varietat de dianes quimioterapèutiques putatives, moltes encara no s'han validat. Si es valida, pot produir alguns compostos que siguin efectius i segurs. La identificació de noves dianes de fàrmacs i el disseny de nous compostos que actuen sobre les noves dianes s'utilitzen àmpliament a tot el món avui per abordar problemes derivats de l'aparició de resistència als fàrmacs existents.40,41 Per tant, l'estudi de nous inhibidors específics de la proteïna diana de Plasmodium s'ha utilitzat per a la identificació de la diana de fàrmacs. Des de la presentació del genoma de P. falciparum, diverses dianes noves per a fàrmacs. Aquests possibles fàrmacs antipalúdics tenen com a objectiu la biosíntesi de metabòlits clau, els sistemes de senyalització i transport de membrana i els processos de degradació de l'hemoglobina.40,42.
La proteasa de plasmodi és un enzim catalític i regulador omnipresent que té un paper clau en la supervivència dels paràsits protozous i les malalties que causen. Catalitza la hidròlisi dels enllaços peptídics.43 Els papers de les proteases en la patogènesi de la malaltia de la malària inclouen la penetració cel·lular/tissual, el sistema immunitari. evasió, activació de la inflamació, invasió d'eritròcits, descomposició de l'hemoglobina i altres proteïnes, autofàgia i desenvolupament de paràsits.44
Les proteases de la malària (àcid aspártic glutàmic, cisteïna, metall, serina i treonina) són dianes terapèutiques prometedores perquè la interrupció del gen de la proteasa de la malària inhibeix la degradació de l'hemoglobina i l'etapa d'eritròcits del paràsit.desenvolupament.45
La descomposició dels eritròcits i la posterior invasió de merozoïts requereix proteases de malària. Un pèptid sintètic (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) inhibeix la cisteïna proteasa de Plasmodium falciparum schizont Pf 68. Inhibeix el desenvolupament d'eritròcits i paràsits en invasió. suggereix que les proteases tenen un paper clau en la invasió dels glòbuls vermells per part del paràsit. Per tant, les proteases són un objectiu prometedor per al desenvolupament de fàrmacs antimalàrics.46
En vacúols alimentaris de Plasmodium falciparum, s'han aïllat diverses proteases aspártiques (proteases plasmàtiques I, II, III, IV) i cisteïna proteases (falcipaina-1, falcipain-2/, falcipaina-3), utilitzades per degradar l'hemoglobina, com es mostra. a la figura 2.
La incubació de paràsits de P. falciparum cultivats amb els inhibidors de la proteasa leupeptina i E-64 va donar lloc a l'acumulació de globina no degradada. La leupeptina inhibeix la cisteïna i algunes serina proteases, però E-64 inhibeix específicament les cisteïna proteases.47,48 Després de la incubació. de paràsits amb l'inhibidor de la proteasa d'aspartat pepstatina, la globina no es va acumular. Diversos estudis han demostrat que els inhibidors de la cistatina no només inhibeixen la degradació de la globina, sinó que també inhibeixen els primers passos de la degradació de l'hemoglobina, com ara la desnaturalització de l'hemoglobina, l'alliberament d'hem de la globina i la producció d'hemo. .49 Aquests resultats suggereixen que les cisteïna proteases són necessàries per a l'etapa inicial. Etapes de la degradació de l'hemoglobina per Plasmodium falciparum. Tant l'E-64 com la pepstatina bloquegen sinèrgicament el desenvolupament de P. falciparum. Tanmateix, només l'E-64 va bloquejar la hidròlisi de la globina. 48,49 Diversos inhibidors de la cisteïna proteasa, com la fluorometil cetona i la vinilsulfona, inhibeixen el creixement de P. falciparum i la degradació de l'hemoglobina.En un model animal de malària, la fluorometil cetona inhibeix l'activitat de la proteasa de P. vinckei i cura el 80% de les infeccions de malària murina. Per tant, els inhibidors de la proteasa són candidats prometedors per a fàrmacs antimalàrics. que bloquegen el metabolisme i el desenvolupament dels paràsits.50
Les serina proteases estan implicades en la ruptura de l'esquizont i la reinvasió d'eritròcits durant el cicle de vida de Plasmodium falciparum. Pot ser bloquejada per diversos inhibidors de la serina proteasa i és la millor opció ja que no hi ha cap homòleg d'enzim humà disponible. L'inhibidor de proteasa LK3 aïllat de Streptomyces sp.degrada la serina proteasa de la malària.51 L'àcid maslínic és un triterpenoide pentacíclic natural que inhibeix la maduració dels paràsits des de l'etapa d'anell fins a l'etapa d'esquizont, acabant així l'alliberament de merozoïts i la seva invasió. Les estatines -2 i falcipaina-3.52 i la inhibició de les proteases plasmàtiques per inhibidors basats en alofenostatina eviten la degradació de l'hemoglobina i maten els paràsits. Hi ha diversos bloquejadors de cisteïna proteasa disponibles, incloent epoxomicina, lactacistina, MG132, WEHI-842, WEHI-916 i mostatina. .
Les fosfoinosítid lipid kinases (PIK) són enzims omnipresents que fosforilen els lípids per regular la proliferació, la supervivència, el tràfic i la senyalització intracel·lular. Les classes PIK més estudiades en 53 paràsits són la fosfoinosítid 3-cinasa (PI3K) i la fosfatidilinositol (PI4K-kinasa). La inhibició d'aquests enzims s'ha identificat com un objectiu potencial per al desenvolupament de fàrmacs antipalúdics amb perfils d'activitat desitjables per a la prevenció, el tractament i l'eliminació de la malària.54 L'UCT943, la imidazopirazina (KAF156) i les aminopiridines són una nova classe de compostos antipalúdics dirigits a la PI. (4)K i inhibeixen el desenvolupament intracel·lular de múltiples espècies de Plasmodium en cada etapa de la infecció de l'hoste. Per tant, l'orientació (PI3K) i PI (4)K poden obrir noves vies basades en el descobriment de fàrmacs dirigits per identificar nous fàrmacs antimalàrics. KAF156 està actualment en assaigs clínics de fase II.55,56 MMV048 és un compost amb bona activitat profilàctica in vivo contra P. cynomolgi i potencialés un fàrmac que bloqueja la transmissió. Actualment, el MMV048 està en fase d'assaigs clínics de fase IIa a Etiòpia.11
Per a un creixement ràpid dels glòbuls vermells infectats, les espècies de Plasmodium requereixen quantitats suficients de substrats per facilitar el seu metabolisme vigorós. Així, els paràsits preparen eritròcits hoste induint transportadors especialitzats que difereixen significativament dels transportadors de cèl·lules hoste en l'absorció i eliminació de metabòlits. Per tant, els transportadors com les proteïnes i els canals transportadors són dianes potencials a causa del seu paper important en el transport de metabòlits, electròlits i nutrients.57 Aquests són el canal anònic de superfície de Plasmodium (PSAC) i la membrana vacuolar parasitària (PVM), que proporcionen una via de difusió contínua dels nutrients. al paràsit intracel·lular.58
El PSAC és l'objectiu més prometedor perquè es troba en diferents tipus de nutrients (hipoxantina, cisteïna, glutamina, glutamat, isoleucina, metionina, prolina, tirosina, àcid pantotènic i colina) per adquirir papers clau en paràsits intracel·lulars. Els PSAC no tenen una homologia clara. a gens coneguts del canal hoste.58,59 La floridizina, el dantrolè, la furosemida i la niflunomida són potents bloquejadors del transport d'anions. Medicaments com la gliburida, la meglitinida i la tolbutamida inhibeixen l'entrada de colina als glòbuls vermells infectats per paràsits.60,61.
La forma de sang de Plasmodium falciparum es basa gairebé completament en la glucòlisi per a la producció d'energia, sense emmagatzematge d'energia;es basa en l'absorció constant de glucosa. El paràsit converteix el piruvat en lactat per produir ATP, que és necessari per a la replicació dins dels glòbuls vermells. la membrana dels eritròcits i una "nova via de permeació" induïda per paràsits.63 La glucosa és transportada als paràsits pel transportador d'hexosa de Plasmodium falciparum (PFHT). PFHT té algunes característiques típiques de transportador de sucre. GLUT1 és selectiu per a la D-glucosa, mentre que PFHT pot transportar D-glucosa i D-fructosa. Així, les diferències en les interaccions GLUT1 i PFHT amb substrats suggereixen que la inhibició selectiva de PFHT és un nou objectiu prometedor per al desenvolupament de nous fàrmacs antipalúdics.64 Un derivat de l'O-3-hexosa de cadena llarga (compost). 3361) inhibeix la captació de glucosa i fructosa per PFHT, però no inhibeix el transport d'hexosa pels principals transportadors de glucosa i fructosa dels mamífers (GLUT1 i 5). Compost 3361 també va inhibir la captació de glucosa per P. vivax de PFHT. En estudis anteriors, el compost 3361 va matar P. falciparum en cultiu i va reduir la reproducció de P. berghei en models de ratolí.65
El grup sanguini Plasmodium depèn en gran mesura de la glucòlisi anaeròbica per al creixement i desenvolupament.60 Els glòbuls vermells infectats per paràsits absorbeixen la glucosa 100 vegades més ràpid que els glòbuls vermells no infectats. El paràsit metabolitza la glucosa mitjançant la glucòlisi a lactat, que s'exporta del paràsit a través del lactat: un mecanisme simportador de H+ a l'entorn extern.66 L'exportació de lactat i la captació de glucosa són fonamentals per mantenir els requeriments energètics, el pH intracel·lular i l'estabilitat osmòtica del paràsit.La inhibició del sistema simporter de lactat:H+ és un nou objectiu prometedor per al desenvolupament de nous fàrmacs. Diversos compostos, com MMV007839 i MMV000972, maten els paràsits asexuals de P. falciparum inhibint el transportador de lactat:H+.67
Com altres tipus de cèl·lules, els glòbuls vermells mantenen nivells interns de Na+ baixos. No obstant això, els paràsits augmenten la permeabilitat de la membrana dels eritròcits i faciliten l'entrada de Na+, donant lloc a un augment de la concentració de Na+ citoplasmàtica dels eritròcits fins al nivell del medi extracel·lular. Així, els paràsits es troben en medis alts de Na+ i han d'expulsar ions Na+ de la seva membrana plasmàtica per mantenir els nivells citoplasmàtics de Na+ baixos per sobreviure malgrat la seva presència en llocs intracel·lulars. En aquest cas, l'afluència de Na+ al paràsit es regula mitjançant l'ús de l'ATPasa de tipus P. transportador (PfATP4), que actua com a mecanisme primari de bomba d'eflux de Na+ del paràsit, tal com es mostra a la figura 3.68, inhibint aquest transportador. Provocarà un augment de la quantitat de Na+ dins del paràsit, que eventualment conduirà a la mort del Paràsit de la malària. Diversos compostos, inclosa la sipagamina en la fase 2, (+)-SJ733 en la fase 1 i el KAE609 en la fase 2, tenen un mecanisme d'acció que s'adreça a PfATP4.67,69.
Figura 3. Mecanisme proposat de PfATP4 induït per paràsits i H+-ATPasa de tipus V en la mort d'eritròcits infectats després de la inhibició de la cipargamina.
Les espècies de Plasmodium controlen els seus nivells de Na+ mitjançant el transportador ATPasa de tipus P. També importa H+ per una via similar. Per regular la concentració creixent de H+ i mantenir un pH intracel·lular de 7,3, el paràsit de la malària utilitza un transportador ATPasa de tipus V complementari per expulsar H+. Desenvolupar un nou fàrmac és un objectiu prometedor. MMV253 inhibeix l'ATPasa H+ de tipus V com a mecanisme d'acció mitjançant la selecció de mutacions i la seqüenciació del genoma sencer.70,71.
Aquaporin-3 (AQP3) és una proteïna del canal d'aiguaglicerol que facilita el moviment d'aigua i glicerol a les cèl·lules de mamífers. AQP3 s'indueix en hepatòcits humans en resposta a la infecció per paràsits i té un paper important en la replicació del paràsit. AQP3 proporciona accés al glicerol a P. .berghei i facilita la replicació del paràsit en l'etapa d'eritròcits asexuals.72 L'esgotament genètic d'AQP3 va suprimir significativament la càrrega de paràsits en l'etapa hepàtica de P. berghei. falciparum en eritròcits, cosa que suggereix que les proteïnes hoste tenen un paper crític en les diferents etapes de la vida del paràsit.73 El més intrigant és que la interrupció de l'AQP3 en ratolins genètics no és letal, cosa que suggereix que la proteïna hoste té un potencial nou objectiu terapèutic. Aquest treball augmenta el nostre comprensió dels processos hepàtics de l'hoste afectats per la infecció per Plasmodium i destaca el potencial d'aquests professionalscesses com a futurs fàrmacs antipalúdics.71,72
Els fosfolípids tenen un paper clau en el cicle de vida intraeritròcit de Plasmodium falciparum, tant com a components estructurals de les membranes com com a molècules reguladores que regulen l'activitat de diversos enzims. Aquestes molècules són essencials per a la reproducció del paràsit dins dels glòbuls vermells. Després de la invasió dels eritròcits, Els nivells de fosfolípids augmenten, dels quals la fosfatidilcolina és el lípid principal dels components de la seva membrana cel·lular. Els paràsits sintetitzen fosfatidilcolina de novo utilitzant colina com a precursor. Aquesta via de novo és fonamental per al creixement i la supervivència dels paràsits. Inhibeix el transport de colina als paràsits i inhibeix la fosfatidilcolina, la biosíntesi. resultant en la mort del paràsit.74 L'albitiazolium, un fàrmac que ha entrat en assaigs de fase II, actua principalment inhibint el transport de colina al paràsit. L'albitiazolium s'acumula fins a 1000 vegades en Plasmodium i inhibeix el creixement del paràsit sense recaiguda. condicions.Notablement, una sola injecció curada alta pnivells d'arasitemia.75,76
La fosfocolina citidiltransferasa és l'etapa limitant de la velocitat en la biosíntesi de novo de la fosfatidilcolina.77 El compost d'amoni diquaternari G25 i el compost dicatiònic T3 inhibeixen la síntesi de fosfatidilcolina en paràsits. G25 és 1000 vegades menys tòxic. compostos en el descobriment i desenvolupament de fàrmacs antimalàrics.78,79
Un pas clau en la propagació de les espècies de Plasmodium en hostes humans és la divisió extensa i ràpida de l'ADN del paràsit, que depèn de la disponibilitat de metabòlits essencials com les pirimidines. glicoproteïnes. La síntesi de nucleòtids segueix dues vies principals: la via de salvament i la via de novo. La dihidroorotat deshidrogenasa (DHODH) és un enzim important que catalitza l'oxidació de dihidroorotat a orotat, el pas limitant de la velocitat en la síntesi de pirimidina de novo. Per tant, DHODH representa un objectiu potencialment prometedor per al desenvolupament de fàrmacs antipalúdics.80 Les cèl·lules humanes adquireixen pirimidines rescatant pirimidines ja formades o per síntesi de novo. Si s'inhibeix la via biosintètica de novo, la cèl·lula es basarà en la via de rescat i la cèl·lula no morirà. Tanmateix, la inhibició de la biosíntesi de nova pirimidina en paràsits provoca la mort d'aquestes cèl·lules perquè laEl paràsit de la malària no té una via de salvament de la pirimidina, cosa que fa que el paràsit sigui vulnerable a la inhibició per DHODH.81 DSM190 i DSM265 són inhibidors selectius de l'enzim DHODH del paràsit, que actualment es troba en fase 2 d'assaigs clínics. P218 és un inhibidor de DHODH eficaç contra totes les pirimetaminas. soques resistents actualment a la Fase 1. KAF156 (Ganaplacide) es troba actualment en un assaig clínic de Fase 2b amb fenilfluorenol.82
Els isoprenoides són necessaris per a la modificació de lípids post-traduccional de proteïnes i la replicació asexual de Plasmodium falciparum. Els isoprenoides es sintetitzen a partir del precursor de cinc carbonis isopentil difosfat (IPP) o el seu isòmer, dimetilalil difosfat (DMAPP), per una de les dues vies independents. i la via 2C-metil-D-eritritol 4-fosfat (MEP). En la majoria dels microorganismes, aquestes dues vies s'exclouen mútuament. Els bacteris i el Plasmodium falciparum depenen completament de la via MEP, mentre que els humans no ho són. Per tant, els enzims de la La via MEP s'explora com a noves dianes terapèutiques potencials. Plasmodium falciparum 1-desoxi-xilulosa-5-fosfat reductoisomerasa (pfDxr) catalitza el pas limitant de la velocitat en la via MEP, fent d'aquest enzim paràsit un objectiu prometedor per al desenvolupament de nous fàrmacs antipalúdics. .83,84 Els inhibidors de PfDXR inhibeixen Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum creix i no és tòxic per a les cèl·lules humanes. PfDXR és un nou objectiu potencial endesenvolupament de fàrmacs antipalúdics.83 La fosmidomicina, MMV019313 i MMV008138 inhibeixen la DOXP reductoisomerasa, un enzim clau de la via DOXP que està absent en humans. Com que la inhibició de la prenilació de proteïnes a Plasmodium altera el creixement de paràsits asexuals, aquest és un objectiu potencial antimalarial85.
Les proteïnes prenilades juguen un paper crucial en una varietat de processos cel·lulars, com ara el tràfic de vesícules, la transducció de senyals, la regulació de la replicació de l'ADN i la divisió cel·lular. Aquesta modificació post-traduccional facilita la unió de proteïnes intracel·lulars a les membranes i facilita les interaccions proteïna-proteïna. La farnesiltransferasa catalitza la transferència del grup farnesil, una unitat lipídica isoprenoide de 15 carbonis, des del pirofosfat de farnesil a l'extrem C-terminal de proteïnes que contenen el motiu CaaX. La farnesiltransferasa és un nou objectiu prometedor per al desenvolupament de fàrmacs antimalàrics perquè la seva inhibició mata el paràsit.86
Anteriorment, l'evolució de la resistència als paràsits per part de l'inhibidor de la farnesiltransferasa BMS-388.891 tetrahidroquinolina va mostrar mutacions en la proteïna del domini d'unió al substrat del pèptid. En la selecció d'una altra tetrahidroquinolina amb BMS-339.941, es va trobar una mutació en el pirofosfat d'unió del farnesil. .En un altre estudi, es van trobar mutacions a la subunitat beta de farnesiltransferasa d'una soca resistent a MMV019066 de P. falciparum. Els estudis de modelització han demostrat que la mutació distorsiona el lloc d'interacció clau de la petita molècula amb el lloc actiu de farnesilació, donant lloc a resistència als fàrmacs. .87
Un dels objectius prometedors per desenvolupar nous fàrmacs és bloquejar el ribosoma de P. falciparum, així com altres parts de la maquinària de traducció responsable de la síntesi de proteïnes. Les espècies de Plasmodium tenen tres genomes: nucli, mitocondris i acroplasts (a partir de cloroplasts residuals). Tots els genomes requereixen maquinària de traducció per funcionar. Els inhibidors de la síntesi de proteïnes tenen un èxit clínic significatiu com a antibiòtics efectius. La doxiciclina, la clindamicina i l'azitromicina tenen una utilitat terapèutica antimalàrica perquè inhibeixen els ribosomes dels mitocondris i dels aplastoplasts del paràsit, fent que aquests orgànuls estiguin inoperants.88 El ribosoma de P. falciparum ocupa un punt intermedi evolutiu entre procariotes i eucariotes, distingint-lo notablement del ribosoma humà i, per tant, proporciona un nou objectiu important i prometedor. El factor d'allargament 2 de Plasmodium falciparum (pfEF2) és un component del ribosoma que catalitza la translocació depenent del GTP. de ribosomes al llarg de l'embolicEnger RNA i és essencial per a la síntesi de proteïnes en eucariotes. PfEF2 es va aïllar com a nou objectiu per al desenvolupament de fàrmacs antimalàrics.87,89
Inhibició de la síntesi de proteïnes Preneu-vos el descobriment de la sordarina, un producte natural que bloqueja selectivament la síntesi de proteïnes fúngiques mitjançant la inhibició del factor d'allargament eucariota del llevat. 1, validant el potencial de PfEF2 com a objectiu eficaç per als fàrmacs antipalúdics.88,90.
Les característiques principals de la malària greu són el segrest d'eritròcits infectats per paràsits, la inflamació i el bloqueig de la microvasculatura. Plasmodium falciparum utilitza sulfat d'heparà ja que s'uneix a l'endoteli i altres cèl·lules sanguínies, provocant l'obstrucció del flux sanguini. Inhibició d'aquestes cèl·lules anormals i patògens. -les interaccions farmacològiques restableixen el flux sanguini bloquejat i afecta el creixement del paràsit.91
Diversos estudis han demostrat que la sevuparina, un polisacàrid anti-adhesió fet d'heparina, té efectes antitrombina. a l'estructura d'unió al sulfat d'heparà extracel·lular N-terminal de la proteïna 1 de la membrana dels eritròcits de Plasmodium falciparum, el domini 1α semblant a la unió a Duffy (DBL1α), i es creu que és un factor important en el segrest d'eritròcits infectats.92,93 Alguna taula 2 resumeix assaigs clínics en diferents etapes.