Novu prugressu in a ricerca è u sviluppu di novi droghe antimalaria

Javascript hè attualmente disattivatu in u vostru navigatore. Alcune funzioni di stu situ web ùn funzionanu micca quandu Javascript hè disattivatu.
Registrate cù i vostri dettagli specifichi è a droga specifica d'interessu è currisponderemu à l'infurmazioni chì furnite cù l'articuli in a nostra vasta basa di dati è vi invià immediatamente una copia PDF.
Tafere Mulaw Belete Dipartimentu di Farmacologia, Facultà di Medicina è Scienze di a Salute, Università di Gondar, Gondar, Etiopia Correspondance: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Abstract: A malaria hè un prublema di salute globale maiò chì provoca mortalità è morbidità significativa ogni annu Tasso .Opzioni di trattamentu sò scarsi è assai sfidai da l'emergenza di ceppi di parassiti resistenti, chì ponenu un ostaculu significativu à u cuntrollu di malaria. Per prevene emergenze potenziali di salute publica, novi droghe antimalariali cù terapia di una sola dose, un vastu potenziale terapeuticu è novi miccanismi d'azzione. U sviluppu di droghe antimalaria pò seguità una varietà di approcci, chì varieghja da a mudificazione di droghe esistenti à u disignu di droghe novi destinate à novi targets. Avanzati muderni in a biologia di parassiti è a dispunibilità di diverse tecnulugii genomiche furnisce una larga gamma di novi miri. per u sviluppu di novi therapeutics.Several targ promettentiEts per l'intervenzione di droga sò stati rivelati in l'ultimi anni. Per quessa, sta rivista si cuncentra nantu à l'ultimi avanzati scientifichi è tecnologichi in a scuperta è u sviluppu di novi droghe antimalaria. inibitori di trasportu, inibitori di aquaporin 3, inibitori di trasportu di colina, inhibitori di dihydroorotate dehydrogenase, inhibitori di biosintesi di pentadiene, inhibitori di farnesiltransferasi è enzimi implicati in u metabolismu di lipidi è a replicazione di DNA. , novi miri, droghe antimalaria, modu d'azzione, parasite di malaria
A malaria hè una malatie infizziosa parassita devastanti, soprattuttu in l'Africa subsahariana, parti di l'Asia è l'America di u Sudu. Malgradu parechji sforzi, oghje hè una di e cause principali di morbilità è mortalità principalmente in e donne incinte è i zitelli. U rapportu di l'urganizazione (OMS) 2018, ci sò stati 228 milioni di casi di malaria è 405 000 morti in u mondu. Quasi a mità di a pupulazione di u mondu hè in risicu di malaria, cù a maiuranza di casi (93%) è morti (94%) in Africa. 125 milioni di donne incinte sò in risicu di malaria ogni annu, è 272 000 zitelli di menu di 5 anni mori di malaria.1 A malaria hè ancu una causa di miseria è un ostaculu maiò à u sviluppu ecunomicu, soprattuttu in Africa.2 I cinque spezie identificate di malaria. Plasmodium chì causanu a malaria in l'omu sò P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria è P. falciparum. Di questi, Plasmodium falciparum hè a spezia più letale è prevalente di Plasmodium.3
In l'absenza di una vacuna efficace, l'usu terapèuticu di droghe antimalarial resta l'unicu modu per gestisce è prevene a malatia di malaria. Diversi studii anu dimustratu chì l'efficacità di a maiò parte di e droghe antimalaria hè cumprumessa da l'urgenza in Plasmodium spp.4 resistente à a droga. hè statu rappurtatu cù quasi tutti i droghe antimalarial disponibile, rinfurzendu u sviluppu di novi droghe antimalarial contr'à l'obiettivi validati esistenti è a ricerca di U stadiu gametophytic di trasmissione pò ancu agisce nantu à a proliferazione asessuale in erythrocytes, soprattuttu in spezie parasite resistenti.6 Diversi enzimi, ioni. I canali, i trasportatori, e molécule interazzione Invasione di i globuli rossi (RBC) è e molécule rispunsevuli di u stress oxidativu di parassiti, u metabolismu di lipidi è a degradazione di l'emoglobina sò chjave per u sviluppu di novi droghe antimalariali contr'à a malaria in rapida mutazione.
U potenziale di novi droghe antimalarial hè ghjudicatu da parechje esigenze: un novu modu d'azzione, senza resistenza croce à l'attuali droghe antimalarial, trattamentu in dosi unica, efficacità contr'à u stadiu di sangue asessuale è i gametociti rispunsevuli di a trasmissione. I droghe antimalariali duveranu avè efficacità in a prevenzione di l'infezzione (chemoprotectants) è di sguassà u fegatu di P. vivax hypnotics (agenti anti-relapse).
A scuperta di droga tradiziunale seguita una quantità di approcci per identificà una nova droga antimalarial per luttà contra a malaria. Quessi sò ottimisate i regimi è e formulazioni di droghe attuali, mudificà e droghe antimalariali esistenti, screening prudutti naturali, isolanu agenti di inversione di resistenza, utilizendu approcci di chimioterapia cumminata, è sviluppà droghe. per altri usi.8,9
In più di i metudi tradiziunali di scuperta di droghe utilizati per identificà novi droghe antimalariche, a cunniscenza di a biologia di e cellule di Plasmodium è di u genoma hè statu dimustratu per esse un strumentu putente per scopre i miccanismi di resistenza à a droga, è hà u putenziale di disignà droghe cù alta attività antimalarial è antimalarial.Un grande potenziale per novi droghe. Luttà u potenziale di interruzzione di a trasmissione di malaria una volta per tutte.10 U screening geneticu di Plasmodium falciparum hà identificatu 2680 geni impurtanti per a crescita di a fase sanguina asessuale, identificendu cusì i prucessi cellulari chjave chì sò critichi per u sviluppu di novi droghe.10,11 Novu e droghe duveranu: (i) affruntà a resistenza à a droga, (ii) agisce rapidamente, (iii) esse sicura, soprattuttu in i zitelli è e donne incinte, è (iv) curà a malaria in una sola dosa.12 A sfida hè di truvà una droga chì indirizza. tutte queste caratteristiche.U scopu di sta rivista hè di dà una idea di novi miri per u trattamentu di parassiti di malaria, chì sò studiati da parechje cumpagnie, per chì i lettori ponu esse infurmati di u travagliu precedente.
Attualmente, a maiò parte di e droghe antimalarial sò destinati à u stadiu asessuale di l'infezzione di malaria chì provoca a malatia sintomatica. U stadiu pre-eritrociticu (fegato) resta pocu attraente perchè ùn si producenu sintomi clinichi. I farmaci antimalariali mostranu una selettività di fase considerable (vede a figura 1). i prudutti naturali, i cumposti semi-sintetichi è sintetici sviluppati da l'anni 1940.13 I droghe antimalarial esistenti cadenu in trè categurie larghe: derivati ​​​​di quinoline, antifolati è derivati ​​di l'artemisinina. Nisuna droga hè stata scuperta o fabbricata chì pò eradicate tutte e spezie di parassiti di malaria. Per quessa, per esse efficace contr'à l'infezzione di malaria, cumminazzioni di droghe sò spessu amministrate simultaneously.Quinoline hè a droga antimalarial più largamente usata per u trattamentu di malaria.Quinine, un alkaloide isolatu da a cortezza di l'arbulu di china, era a prima droga antimalarial utilizata. per trattà a malatia in u 17u seculu. Da a mità di l'anni 1800 à l'anni 1940, quinove era u trattamentu standard per a malaria.14 In più di a toxicità, l'emergenza di ceppi resistenti à a droga di P. falciparum hà limitatu l'usu terapeuticu di quinina. seconda droga per accurtà u tempu di trattamentu è minimizzà l'effetti side.15,16
Figura 1 U ciculu di vita di Plasmodium in l'omu. Stadi è forme di parassiti in quale attu diversi tipi di droghe antimalarial.
In u 1925, i circadori tedeschi scupertu a prima droga antimalarial sintetica, pamaquin, mudificà u blu di metilenu. Pamaquin hà una efficacità è toxicità limitata è ùn pò micca esse usatu per trattà a malaria. derivatu di u blu di metilenu utilizatu per trattà a malaria durante a seconda guerra mundiale.17
Chloroquine hè statu sviluppatu durante a Siconda Guerra Munniali per trattà a malaria. A cloroquina hè a droga di scelta per u trattamentu di a malaria per via di a so efficacità, a sicura è u prezzu di u prezzu. 18 Primaquine hè aduprata terapeuticamente per trattà a recidiva di Plasmodium vivax causata da l'ipnosi. Primaquine hè un potente gameticida contr'à Plasmodium falciparum. Primaquine provoca anemia emolitica in pazienti cù carenza di glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD). -P.Attività diurna.19
I novi derivati ​​di quinoline sò stati sintetizzati, risultatu in novi droghe cum'è piperaquine è amodiaquine.Dopu à l'emergenza di a resistenza di chloroquine, l'amodiaquine, un analogu di clorochina sustituitu da fenile, hà dimustratu una eccellente efficacità contr'à ceppi resistenti à chloroquine di Plasmodium falciparum. basa di droga antimalarial sviluppatu in Cina in 1970.It hè efficace contru à i ceppi resistenti à a droga di P. falciparum, P. vivax, P. malaria è P. ovale.Pyronadrine hè oghji dispunibule cum'è ACT cù artesunate, chì hà dimustratu un'ottima efficacità contru à tutti. parasites di malaria.21 Mefloquine hè statu sviluppatu in a mità di l'anni 1980 è hè attualmente cunsigliatu per a chemoprevention di malaria causata da tutte e spezie, cumpresi i ceppi resistenti à chloroquine. Tuttavia, u so usu hè assuciatu cù qualchi effetti secundari è resistenza à a droga. agisce principarmenti nantu à u stadiu di u sangue di u parasite, ma certi droghe antimalarial agisce nantu à u stadiu di u fegatu.ex cun heme in i vacuoli di l'alimentariu di u parasite. Per quessa, a polimerizazione di l'heme hè bluccata. In u risultatu, l'heme liberatu durante a rottura di l'emoglobina s'accumula à livelli tossichi, uccidendu u parassitu cù i rifiuti tossichi. vinti trè.
L'antifolati sò droghe antimalaria chì impediscenu a sintesi di l'acidu folicu, chì hè essenziale per a sintesi di nucleotidi è aminoacidi. (PABA), un cumpunente di l'acidu folicu. Inibiscenu a sintesi di diidrofolati inibendu a diidrofolata sintasi, una enzima chjave in a biosintesi di l'acidu nucleicu.
Pyrimethamine è proguanil sò droghe antimalarial schizont chì agisce nantu à a forma asessuale di spezie Plasmodium. Queste droghe inibisce l'enzima dihydrofolate reductase (DHFR), chì impedisce a riduzzione di dihydrofolate à tetrahydrofolate, chì hè essenziale per a biosintesi di l'aminoacidi è l'acidi nucleici. Proguanil hè un prodrug metabolizatu à guanidine ciclicu. Proguanil hè stata a prima droga antifolate utilizata in u trattamentu di a malaria. U mutivu hè chì distrugge i globuli rossi prima chì u parassitu li invade durante a so entrata in u sangue. drug.Pyrimethamine hè principalmente utilizatu cù altre droghe d'azione rapida. Tuttavia, u so usu hè diminuitu per via di a resistenza di droga.24,25
L'atovaquone hè a prima droga antimalarial appruvata destinata à a mitocondria di u parassita Plasmodium. L'atovaquone inibisce u trasportu di l'elettroni agiscenu cum'è un analogu di ubiquinone per bluccà a parte di u citocromu b di u complexu di u citocromu bc1. Quandu si combina cù proguanil, l'atovaquone hè sicuru è efficace per e donne incinte. è i zitelli.Atovaquone hè efficace contr'à u stadiu sessuale di u parasite di l'ospitu è ​​u mosquito.This, inibisce a trasmissione di malaria da i mosquitoes à l'omu.Una cumminazione fissa cù proguanil sviluppatu sottu u nomu cummerciale Malarone.24,26.
Artemisinin hè stata estratta da Artemisia annua in u 1972. L'artemisinin è i so derivati ​​​​cumpresi l'artemether, dihydroartemisinin, l'artemether è l'artesunate anu una attività di spettru largu. di gametocytes da l'omu à i mosquitoes.27 L'artemisinin è i so derivati ​​sò efficaci contr'à ceppi resistenti à chloroquine è mefloquine.Sono schizonti di sangue sicuri, efficaci è rapidi contr'à tutte e spezie Plasmodium. parasite.Questi droghe anu emivita curta è una biodisponibilità povira, chì portanu à a resistenza di droga, rendendu inefficace cum'è monoterapia. Per quessa, i derivati ​​​​di l'artemisinina sò cunsigliati in cumminazione cù altre droghe antimalaria.28
L'effettu antimalarial di l'artemisinina pò esse dovutu à a generazione di radicali liberi chì risultanu da a scissione di i ponti endoperoxide di l'artemisinina in vesiculi alimentari parassiti, inibendu cusì l'ATPasa di calcium parasite è u proteasoma.29,30 Artemether hè utilizatu com'è monoterapia. radduppiatu quandu hè amministratu in a prisenza di l'alimentariu. Una volta in a circulazione sistemica, l'artemether hè idrolizatu à dihydroartemisinin in l'intestinu è u fegatu.
L'artesunate hè un derivatu semi-sinteticu per via di u so rapidu effettu antimalarial, a mancanza di resistenza significativa à a droga è a più grande solubilità in l'acqua. Recommended cum'è una droga di prima linea per a malaria severa.31
Tetracyclines è macrolides sò droghe antimalarial lentu chì sò usati cum'è terapia adjunctive à quinine in falciparum malaria. Doxycycline hè ancu utilizatu per a chimioprofilassi in i zoni cù alta resistenza.32 L'estrategia attuale utilizata per cumbatte a resistenza di droga antimalarial hè l'usu terapeuticu di cumminazzioni di droga. A strategia hè stata aduprata in u passatu cù l'usu di cumminazzioni fissi. L'OMS ricumanda a terapia cumminata à l'artemisinina (ACT) cum'è u trattamentu di prima linea per a malaria falciparum senza complicazioni. U mutivu hè chì a cumminazzioni di droghe riduce a resistenza à a droga è l'effetti secundari.33
L'ACT cuntene un potente componente di artemisinina chì elimina rapidamente i parassiti, è una droga à longa durata chì elimina i parassiti residuali è riduce a resistenza à l'artemisinina. piperaquine, artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine è artemisinin/piperaquine/primaquine. Chloroquine plus primaquine resta a droga di prima linea per l'eradicazione di Plasmodium vivax. effetti è hè contraindicatu in i zitelli è e donne incinte34.
Mefloquine, atovaquone / proguanil, o doxiciclina sò cunsigliati in i regimi di chemoprevention per i viaghjatori da zone non endemiche à endemichi.35 U trattamentu preventivu intermittente in i gruppi à risicu altu hè favuritu, cumprese sulfadoxine / pirimetamina durante a gravidanza è amodiaquine / sulfadoxine-pirimethamine cum'è chemoprevenzione stagionale. .36 Halofantrine ùn hè micca adattatu per l'usu terapèuticu per via di a so cardiotoxicità. Dapsone, mepalyline, amodiaquine è sulfonamidi sò stati ritirati da l'usu terapeuticu per via di i so effetti secundari. 1.
I farmaci antimalariali attualmente dispunibuli sò basati nantu à e differenze in i percorsi metabolichi maiò trà e spezie di Plasmodium è i so ospiti. I percorsi metabolichi principali di u parassita, cumprese a disintossicazione di l'heme, a sintesi di l'acidu grassu, a sintesi di l'acidu nucleicu, a sintesi di l'acidu grassu è u stress oxidativu, sò alcuni di i rumanzi. siti per u disignu di droghe.38,39 Ancu s'è a maiò parte di e droghe antimalarial sò state aduprate per parechji anni, u so usu hè attualmente limitatu per via di a resistenza di droga.Secunnu a literatura, ùn sò micca stati trovati droghe antimalaria chì impediscenu i target di droga cunnisciuti.7,40 In cuntrastu, a maiò parte di e droghe antimalarial sò scuperti in animali in vivo o studi di mudelli in vitro. Per quessa, u modu d'azzione di a maiò parte di droghe antimalarial resta incerta.
U cuntrollu di a malaria richiede strategie coordinate cum'è u cuntrollu di vettori, droghe antimalarial efficaci è sicuri, è vaccini efficaci. In cunsiderà l'alta mortalità è a morbilità di malaria, l'emergenze è a diffusione di a resistenza à a droga, l'inefficacità di droghe antimalarial esistenti contr'à stadii non-eritrociti è sessuale. , identificazione di novi droghe antimalaria per capiscenu i viaghji metabolichi basi di a malaria.I medicini di malaria sò cruciali.parasites.Per ghjunghje stu scopu, a ricerca di droghe deve mira à novi miri validati per isolà novi composti di piombo.39,41
Ci hè parechje ragioni per a necessità di identificà novi targets metabolichi.Prima, cù l'eccezzioni di l'atovaquone è l'artemisinin-derivati ​​di droghe, a maiò parte di droghe antimalarial ùn sò micca chimicamenti diversi, chì pò purtari à cross-resistance.Second, per via di a larga varietà di putativi mirati chimioterapici, assai anu da esse validati. Se cunvalidatu, pò dà alcuni cumposti chì sò efficaci è sicuri. L'identificazione di novi miri di droghe è u disignu di novi cumposti chì agiscenu nantu à i novi miri sò largamente usati in u mondu oghje per affruntà. I prublemi chì nascenu da l'emergenza di resistenza à e droghe esistenti.40,41 Per quessa, u studiu di novi inhibitori specifichi di a proteina di destinazione di Plasmodium hè stata utilizata per l'identificazione di u mira di droga. L'intervenzione sò emerse. Queste droghe antimalariali putenziali miranu à a biosintesi di metabolite chjave, u trasportu di a membrana è i sistemi di signalazione, è i prucessi di degradazione di l'emoglobina.40,42.
A proteasi di Plasmodium hè una enzima catalitica è regulatoria omnipresente chì ghjoca un rolu chjave in a sopravvivenza di i parassiti protozoi è di e malatie chì causanu. Catalyzes l'idrolisi di i ligami peptidici.43 I roli di proteasi in a patogenesi di a malatia di malaria includenu a penetrazione cellulare / tissutu, immune. evasione, attivazione di inflammazioni, invasione di eritrociti, rottura di l'emoglobina è altre proteine, autofagia è sviluppu di parassiti.44
Proteasi di malaria (acidu asparticu glutamicu, cisteina, metallu, serina è treonina) sò miri terapèuti prometenti perchè a disrupzione di u genu di proteasi di malaria impedisce a degradazione di l'emoglobina è u stadiu di eritrociti di u parassita.sviluppu.45
A rottura di eritrociti è l'invasione successiva di merozoiti necessitanu proteasi di malaria. Un peptide sinteticu (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) inibisce u Plasmodium falciparum schizont cysteine ​​​​protease Pf 68.It inhibits erythrocyte development invasion.Thision. suggerisce chì e proteasi ghjucanu un rolu chjave in l'invasione di u parassita di i globuli rossi. Per quessa, e proteasi sò un mira prometente per u sviluppu di droga antimalarial.46
In i vacuoli alimentari di Plasmodium falciparum, parechje proteasi aspartiche (proteasi di plasma I, II, III, IV) è proteasi di cisteina (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) sò state isolate, Aduprate per degradare l'emoglobina, cum'è mostratu. in Figura 2.
L'incubazione di parassiti di P. falciparum cultivati ​​cù l'inhibitori di proteasi leupeptina è E-64 hà risultatu in l'accumulazione di globina non degradata. La leupeptina inibisce la cisteina e alcune proteasi di serina, ma E-64 inibisce specificamente le proteasi di cisteina.47,48 Dopu l'incubazione di parassiti cù l'aspartate protease inhibitor pepstatin, globin ùn hà micca accumulate.Several studii anu dimustratu chì l'inibitori di cystatin ùn solu impediscenu a degradazione di globina, ma ancu impediscenu i primi passi di a degradazione di l'emoglobina, cum'è a denaturazione di l'emoglobina, a liberazione di heme da a globina è a produzzione di heme. .49 Questi risultati suggerenu chì i proteasi di cisteina sò necessarii per u stadiu iniziale. Passi in a degradazione di l'emoglobina da Plasmodium falciparum. E-64 è pepstatin sinergicamente bluccà u sviluppu di P. falciparum. Tuttavia, solu E-64 bluccatu l'idrolisi di globina. 48,49 Diversi inibitori di cisteina proteasi, cum'è fluoromethyl chetone è vinyl sulfone, inibiscenu a crescita di P. falciparum è l'emoglobina degra.dation.In un mudellu animali di malaria, fluoromethyl cetone inhibits P. vinckei attività proteasi è cure 80% di infizzioni malaria murine.Therefore, inhibitors protease sò candidati promettenti per drugs.Subsequent travagliu identificati inibitori falcipain biologically attivu, cumpresi chalcone è phenothiazine, chì bluccà u metabolismu parasite è u sviluppu.50
Serine proteases sò implicati in schizont rupture è erythrocyte reinvasion durante u ciclu di vita di Plasmodium falciparum. Pò esse bluccatu da parechji inhibitori di serine proteasi è hè a megliu scelta postu chì ùn hè micca un omologu di l'enzima umanu. L'inhibitore di proteasi LK3 isolatu da Streptomyces sp.degrada a malaria serine protease.51 L'acidu Maslinic hè un triterpenoide pentaciclicu naturali chì impedisce a maturazione di i parassiti da u stadiu di l'anellu à u stadiu schizont, finisce cusì a liberazione di merozoites è a so invasione. -2 è falcipain-3.52 statine è l'inibizione di proteasi di plasma da inibitori basati in allophenostatin impediscenu a degradazione di l'emoglobina è uccidenu i parassiti. Diversi bloccanti di cisteina proteasi sò dispunibuli, cumprese Epoxomicina, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916, è WEHI-916, .
Phosphoinositide lipid kinases (PIK) sò enzimi omnipresenti chì fosforilanu lipidi per regulà a proliferazione, a sopravvivenza, u trafficu è a signalazione intracellulare. I classi PIK più studiati in 53 parassiti sò phosphoinositide 3-kinase (PI3K) è phosphatidylinositol (PI4Kkinase). L'inhibizione di sti enzimi hè stata identificata cum'è un scopu potenziale per u sviluppu di droghe antimalarial cù profili di attività desiderate per a prevenzione, u trattamentu è l'eliminazione di a malaria. (4)K è inibisce u sviluppu intracellulare di parechje spezie di Plasmodium in ogni stadiu di l'infezzione di l'ospiti. Per quessa, u targeting (PI3K) è PI (4)K ponu apre novi strade basati nantu à a scuperta di droga mirata per identificà novi droghe antimalarial.KAF156 hè attualmente. in i prucessi clinichi di Fase II.55,56 MMV048 hè un compostu cù una bona attività profilattica in vivo contr'à P. cynomolgi è putenziale unHè una droga chì blocca a trasmissione. MMV048 hè attualmente sottumessu à prucessi clinichi di Fase IIa in Etiopia.11
Per una crescita rapida di i globuli rossi infettati, e spezie di Plasmodium necessitanu quantità sufficienti di sustrati per facilità u so metabolismu vigoroso. Cusì, i parassiti preparanu eritrociti di l'ospiti inducendu trasportatori specializati chì differenu significativamente da i trasportatori di cellula d'ospiti in l'uptake è l'eliminazione di metaboliti. i prutini di trasportu è i canali sò putenziali targets per via di u so rolu impurtante in u trasportu di metaboliti, elettroliti è nutrienti.57 Quessi sò u canali anioni di a superficia di Plasmodium (PSAC) è a membrana vacuolar parasita (PVM), chì furnisce una strada di diffusione cuntinuu per i nutrienti. in u parasite intracellulare.58
U PSAC hè u scopu più promettente perchè si trova in diversi tipi di nutrienti (ipoxantina, cisteina, glutamina, glutamate, isoleucina, metionina, prolina, tirosina, acidu pantotenicu è colina) per acquistà roli chjave in parassiti intracellulari. 58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide è niflunomide sò potenti blockers di trasportu anioni.Drugs such as glyburide, meglitinide, and tolbutamide inhibit the afflux of choline in parassitic-infected red blood cells.60,61.
A forma di sangue di Plasmodium falciparum s'appoghja quasi solu nantu à a glycolysis per a produzzione d'energia, senza almacenamentu di energia;si basa nantu à l'assorbimentu custanti di glucose. U parasite converte u piruvatu in lactate per pruduce ATP, chì hè necessariu per a replicazione in i globuli rossi. a membrana erythrocyte è una "nova via di permeazione" indotta da parasite.63 U glucose hè trasportatu in parassiti da u trasportatore di l'hexose Plasmodium falciparum (PFHT). PFHT hà alcune caratteristiche tipiche di trasportatore di zuccaru. GLUT1 hè selettivu per D-glucose, mentri PFHT pò trasportà. D-glucose è D-fructose. Cusì, e differenzi in l'interazzione GLUT1 è PFHT cù i sustrati suggerenu chì l'inibizione selettiva di PFHT hè un novu mira prometente per u sviluppu di novi droghe antimalariali. 3361) inibisce l'assunzione di glucose è fructose da PFHT, ma ùn impedisce micca u trasportu di hexose da i principali trasportatori di glucose è fructose di mammiferi (GLUT1 è 5).361 hà ancu inhibitu l'uptake di glucose da P. vivax di PFHT. In studi precedenti, u compostu 3361 hà uccisu P. falciparum in a cultura è ridutta a ripruduzzione di P. berghei in mudelli di mouse.65
U gruppu di sangue di Plasmodium hè largamente dipendente da a glycolysis anaerobica per a crescita è u sviluppu.60 I globuli rossi infettati da parassiti assorbanu glucose 100 volte più veloce di i globuli rossi infettati. U parassita metabolizza u glucose per via di a glicolisi à lactate, chì hè esportatu da u parassitu via lactate: un mecanismu di simporter H + in l'ambiente esternu.66 L'esportazione di lactate è l'assunzione di glucose sò critichi per mantene i bisogni energetichi, pH intracellulare è stabilità osmotica parassita.Lactate: H + simporter system inhibition hè un novu scopu promettenti per u sviluppu di novi droghe. Diversi cumposti, cum'è MMV007839 è MMV000972, uccidenu parassiti asessuali di u sangue P. falciparum inibendu u lactate: H + transporter.67
Cum'è l'altri tipi di cellule, i globuli rossi mantenenu bassi livelli internu di Na +. In ogni casu, i parassiti aumentanu a permeabilità di a membrana eritrocita è facilitanu l'ingressu di Na +, purtendu à un aumentu di a concentrazione di Na + citoplasmatica di eritrociti à u livellu di u mediu extracellular. si trovanu in media altu Na+ è devenu espulsà l'ioni Na+ da a so membrana plasmatica per mantene un nivellu di Na+ citoplasmaticu bassu per sopravvive malgradu a so prisenza in siti intracellulari. traspurtadore (PfATP4), chì agisce cum'è u mecanismu di pompa Na+-eflux primariu di u parassitu, cum'è mostra in a Figura 3.68, inibendu stu trasportatore. Parasite di malaria. Diversi cumposti, cumpresi sipagamin in a fase 2, (+) -SJ733 in a fase 1, è KAE609 in a fase 2, anu un mecanismu d'azzione chì mira à PfATP4.67,69.
Figura 3. Meccanisimu prupostu di PfATP4 indotta da parasite è V-type H + -ATPase in a morte di eritrociti infettati dopu l'inibizione di cipargamin.
E spezie di Plasmodium cuntrolanu i so livelli di Na + utilizendu u trasportatore ATPasi di tipu P. Importa ancu H + attraversu una strada simili. Per regulà a cuncentrazione crescente di H + è mantene un pH intracellulare di 7,3, u parassitu di malaria usa un trasportatore ATPasi di tipu V cumplementarii. espulsà H +. Sviluppà una nova droga hè un scopu promettenti.MMV253 inibisce l'ATPasi di V-type H + cum'è u so mecanismu d'azzione da a selezzione di mutazione è a sequenza di u genoma sanu.70,71.
L'Aquaporin-3 (AQP3) hè una proteina di u canali di aquaglycerol chì facilita u muvimentu di l'acqua è di glicerol in cells di mammiferi. .berghei è facilita a replicazione di u parasite in u stadiu erythrocyte asessuale.72 A depletion genetica di AQP3 suppresse significativamente a carica di parasite in u stadiu liver di P. berghei.Furthermore, u trattamentu cù l'inhibitore AQP3 auphen reduced P. berghei parasitemia burden in hepatocytes è P. falciparum parasitemia in eritrociti, chì suggerenu chì e proteine ​​​​ospiti ghjucanu un rolu criticu in i diversi stadi di vita di u parasite .73 U più intrigante, a disrupzione di AQP3 in i topi genetichi ùn hè micca letale, chì suggerisce chì a proteina di l'ospiti hà un potenziale novu target terapeuticu. capiscenu i prucessi di u fegatu di l'ospiti affettati da l'infezzione di Plasmodium è mette in risaltu u putenziale di questi processes cum'è future droghe antimalarial.71,72
I fosfolipidi ghjucanu un rolu chjave in u ciculu di vita intra-eritrocitariu di Plasmodium falciparum, sia cum'è cumpunenti strutturali di membrani sia cum'è molécule regulatori chì regulanu l'attività di diversi enzimi. Queste molécule sò essenziali per a ripruduzzione di parassiti in i globuli rossi. I livelli di fosfolipidi aumentanu, di quale a fosfatidilcolina hè u lipidu maiò in i so cumpunenti di a membrana cellulare. I parassiti sintetizanu fosfatidilcolina de novo utilizendu colina cum'è precursore. Questa via de novo hè critica per a crescita è a sopravvivenza di parassiti. resulting in parasite death.74 Albitiazolium, una droga chì hà intrutu in prucessi di Fase II, travaglia principarmenti inibendu u trasportu di colina in u parasite.Albitiazolium accumule à 1000 volte in Plasmodium è impedisce a crescita di parasite senza recidiva. conditions.Notably, una sola iniezione guarì altu plivelli di arasitemia.75,76
Phosphocholine cytidyltransferase hè u passu limitante in a biosintesi de novo di phosphatidylcholine.77 U compostu di ammoniu diquaternariu G25 è u compostu dicationicu T3 inibisce a sintesi di fosfatidilcolina in parasites.G25 hè 1000 volte menu tossicu. cumposti in scuperta di droga antimalarial è sviluppu.78,79
Un passu chjave in a diffusione di e spezie Plasmodium in l'ospiti umani hè a divisione estensiva è rapida di l'ADN di parassita, chì dipende da a dispunibilità di metaboliti essenziali cum'è pyrimidine. glycoproteins. A sintesi di nucleotidi segue duie vie principali: a via di salvezza è a via de novo. Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) hè una enzima impurtante chì catalyzes l'ossidazione di dihydroorotate à orotate, u passu limitante in a sintesi di pirimidina de novo. Per quessa, DHODH rapprisenta un scopu potenziale promettenti per u sviluppu di droghe antimalarial.80 I celluli umani acquistanu pirimidini da salvamentu di pirimidine già formate o da sintesi de novo. Se a via biosintetica de novo hè inibita, a cellula s'appoghja nantu à a via di salvezza è a cellula ùn morirà micca. Tuttavia, l'inibizione di a biosintesi de novo di pirimidina in i parassiti porta à a morte di queste cellule perchè uU parassita di malaria ùn manca una via di salvezza di pirimidina, chì face u parassita vulnerabile à l'inhibizione da DHODH.81 DSM190 è DSM265 sò inhibitori selettivi di l'enzima DHODH parassita, chì hè attualmente in prucessi clinichi di Fase 2. P218 hè un inhibitore DHODH efficace contr'à tutti i pirimetamina ceppi resistenti attualmente in Fase 1.KAF156 (Ganaplacide) hè attualmente in una prova clinica di Fase 2b cù fenilfluorenol.82
L'isoprenoidi sò necessarii per a modificazione post-traduzionale di lipidi di e proteine ​​​​è a replicazione asessuale di Plasmodium falciparum. L'isoprenoidi sò sintetizzati da u precursore isopentyl diphosphate (IPP) di cinque carboni o u so isomeru, dimetilallyl difosfatu (DMAPP), per una di duie vie indipendenti. via è 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP). In a maiò parte di i microorganismi, sti dui percorsi sò mutualmente esclusivi. Bacteria è Plasmodium falciparum sò completamente dipindenti da a via MEP, mentri l'omu ùn sò micca. A via MEP hè esplorata cum'è potenziali novi miri terapeutici. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) catalizza u passu limitante di a rata in a via MEP, facendu questu enzima parassita un mira prometente per u sviluppu di novi droghe antimalarial. .83,84 L'inibitori di PfDXR inibiscenu Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum cresce è ùn hè micca tossicu à e cellule umane. PfDXR hè un novu target potenziale inSviluppu di droga antimalarial.83 Fosmidomycin, MMV019313 è MMV008138 inibisce a DOXP reductoisomerase, una enzima chjave di a via DOXP chì hè assente in l'omu. Perchè l'inibizione di prenylation di proteine ​​​​in Plasmodium disturba a crescita di parassiti asessuali, questu hè un target antimalarial potenziale.85
E proteine ​​​​prenilate ghjucanu un rolu cruciale in una varietà di prucessi cellulari cumprese u trafficu di vesicule, a trasduzione di signali, a regulazione di a replicazione di l'ADN è a divisione cellulare. trasferimentu di u gruppu farnesyl, una unità di lipidi isoprenoide 15-carbon, da farnesyl pyrophosphate à u C-terminus di proteini chì cuntenenu u motivu CaaX. Farnesyltransferase hè un novu mira prometente per u sviluppu di droghe antimalarial perchè a so inhibizione uccide u parasite.86
In precedenza, l'evoluzione di a resistenza à i parassiti da l'inibitore di farnesiltransferasi BMS-388,891 tetrahydroquinoline hà dimustratu mutazioni in a proteina di u duminiu di u sustrato di u peptide. .In un altru studiu, mutazioni sò stati truvati in a subunità farnesyltransferase beta di una ceppa MMV019066-resistente di P. falciparum.Modeling studii anu dimustratu chì a mutazione distorts u situ d'interazzione chjave di a molècula chjuca cù u situ attivu di farnesylation, risultatu in a resistenza di droga. .87
Unu di l'ugettivi promettenti per u sviluppu di novi droghe hè di bluccà u ribosoma di P. falciparum, è ancu altre parti di a machina di traduzzione rispunsevuli di sintesi di prutezione. Spezie Plasmodium anu trè genomi: nucleu, mitocondria è acroplasti (da chloroplasts residuali). Tutti i genomi necessitanu machini di traduzzione per funziunà. L'inibitori di sintesi di proteina anu un successu clinicu significativu cum'è antibiotici efficaci. Doxiciclina, clindamicina è azitromicina anu utilità terapeutica antimalariale perchè inibiscenu i ribosomi in a mitocondria parassita è aplastoplasti, rendendu questi organelli inoperativi. U ribosoma di P. falciparum occupa un mediu evolutivu trà i procarioti è eucarioti, distinguendulu marcatamente da u ribosoma umanu è cusì furnisce un novu target promettente impurtante. Plasmodium falciparum elongation factor 2 (pfEF2) hè un cumpunente di u ribosoma chì catalizza a traslocazione dipendente da GTP. di ribosomi longu u messEnger RNA è hè essenziale per a sintesi di prutezione in eucarioti.
Inibizione di a sintesi di prutezione Pigliate a scuperta di sordarin, un pruduttu naturali chì blocca selettivamente a sintesi di proteine ​​​​fungali inibendu u factor di allungamentu eucarioticu di lievitu 2. Similarly, M5717 (ex DDD107498), un inhibitore selettivu di l'80S ribosome-interacting PfEF2, hè attualmente in fase di fasi. 1, validendu u putenziale di PfEF2 cum'è un mira efficau per i droghe antimalarial.88,90
I caratteristiche principali di a malaria severa sò a sequestration of parasite-infected erythrocytes, inflammation, and blockage of microvasculature.Plasmodium falciparum usa l'heparan sulfate cum'è attaches à l'endoteliu è à l'altri cellule di u sangue, causannu obstruction of blood flow.Inhibiting sti cellule anormali è patogenu. -l'interazzione di droga restaurà u flussu di sangue bluccatu è affetta a crescita di parasite.91
Diversi studii anu dimustratu chì a sevuparina, un polisaccaridu anti-aderenza fatta da l'eparina, hà effetti antitrombina-eliminazione. à a struttura N-terminale extracellulare di heparan sulfate-binding di Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1, Duffy-binding-like domain 1α (DBL1α), è hè pensatu per esse un fattore impurtante in sequestering erythrocytes infettati. prove cliniche in diverse fasi.