Cíl Vyhodnotit nežádoucí účinky (AE) související s fosfomycinem a farmakokinetiku a změny hladin sodíku u novorozenců s klinickou sepsí.
Mezi březnem 2018 a únorem 2019 dostalo 120 novorozenců ve věku ≤ 28 dnů antibiotika standardní péče (SOC) pro sepsi: ampicilin a gentamicin.
Intervence Polovině účastníků jsme náhodně přidělili další intravenózní fosfomycin následovaný perorálním fosfomycinem v dávce 100 mg/kg dvakrát denně po dobu 7 dnů (SOC-F) a sledováním po dobu 28 dnů.
Výsledky 61 a 59 kojenců ve věku 0-23 dnů bylo přiřazeno k SOC-F a SOC, v tomto pořadí. Neexistuje žádný důkaz, že fosfomycin má vliv na sérumsodíknebo gastrointestinální vedlejší účinky. Během období pozorování 1560 a 1565 kojeneckých dnů jsme pozorovali 50 nežádoucích účinků u 25 účastníků SOC-F a 34 účastníků SOC (2,2 vs 3,2 události/100 kojeneckých dnů; rozdíl v četnosti -0,95 události/100 kojenců ) den (95% CI -2,1 až 0,20)). Čtyři účastníci SOC-F a tři účastníci SOC zemřeli. Z 238 farmakokinetických vzorků modelování ukázalo, že většina dětí potřebovala k dosažení farmakodynamických cílů dávku 150 mg/kg intravenózně dvakrát denně a pro novorozence <7 dnů nebo vážící <1500 g denně Dávka byla snížena na 100 mg/kg dvakrát.
Závěry a význam Fosfomycin má potenciál jako cenově dostupná možnost léčby neonatální sepse s jednoduchým dávkovacím režimem. Jeho bezpečnost je třeba dále studovat na větší kohortě hospitalizovaných novorozenců, včetně velmi předčasně narozených novorozenců nebo kriticky nemocných pacientů. Potlačení odporu lze dosáhnout pouze proti nejcitlivějším organismům, proto se doporučuje používat fosfomycin v kombinaci s jiným antibakteriálním prostředkem.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Toto je článek s otevřeným přístupem distribuovaný pod licencí Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), která umožňuje ostatním kopírovat, redistribuovat, remixovat, transformovat a vytvářet toto dílo pro jakýkoli účel za předpokladu, že je řádně citováno Původní dílo je uveden, je uveden odkaz na licenci a údaj o tom, zda byly provedeny změny. Viz: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimikrobiální rezistence představuje hrozbu pro přežití novorozenců a existuje naléhavá potřeba nových dostupných možností léčby.
U intravenózního fosfomycinu je značná zátěž sodíkem a perorální fosfomycinové přípravky obsahují velké množství fruktózy, ale u novorozenců jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti.
Pediatrická a neonatální doporučení pro dávkování intravenózního fosfomycinu se liší a neexistují žádné publikované režimy perorálního dávkování.
Intravenózní a perorální fosfomycin v dávce 100 mg/kg dvakrát denně neměl žádný účinek na sérumsodíknebo gastrointestinální vedlejší účinky.
Většina dětí může vyžadovat intravenózní podání fosfomycinu 150 mg/kg dvakrát denně k dosažení cílů účinnosti a u novorozenců <7 dní nebo vážících <1500 g intravenózní podání fosfomycinu 100 mg/kg dvakrát denně.
Fosfomycin má potenciál být kombinován s jinými antimikrobiálními látkami k léčbě neonatální sepse bez použití karbapenemů v podmínkách zvýšené antimikrobiální rezistence.
Antimikrobiální rezistence (AMR) neúměrně postihuje populace v zemích s nízkými a středními příjmy (LMIC). Snížení novorozenecké úmrtnosti bylo nižší než u starších dětí, přičemž nejméně čtvrtinu novorozeneckých úmrtí lze připsat infekci.1 AMR tuto zátěž ještě zhoršuje, s multirezistentními patogeny (MDR) představujícími celosvětově přibližně 30 % úmrtí na novorozeneckou sepsi.2
WHO doporučuje ampicilin,penicilinnebo cloxacilin (při podezření na infekci S. aureus) plus gentamicin (první linie) a cefalosporiny třetí generace (druhá linie) pro empirickou léčbu neonatální sepse.3 Spolu s beta-laktamázou rozšířeného spektra (ESBL) a karbapenemase, 4 klinické izoláty jsou často uváděny jako necitlivé k tomuto režimu.5 Retence karbapenemů je důležitá pro kontrolu MDR, 6 a znovuzavedení tradičních antibiotik se doporučuje, aby se vyřešil nedostatek nových cenově dostupných antibiotik.7
Fosfomycin je nechráněný derivát kyseliny fosfonové, který WHO považuje za „nezbytný“.8 Fosfomycin je baktericidní9 a vykazuje aktivitu proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím, včetně Staphylococcus aureus rezistentního na meticilin, Enterococcus rezistentního na vankomycin, ESBL a může pronikat do biofilmu.10 Fosfomycin prokázal in vitro synergii s aminoglykosidy a karbapenemy11 12 a běžně se používá u dospělých s MDR infekcí močových cest.13
V současné době existují protichůdná doporučení pro dávkování intravenózního fosfomycinu v pediatrii, v rozmezí od 100 do 400 mg/kg/den, bez publikovaného režimu perorálního dávkování. Čtyři neonatální studie odhadovaly poločas eliminace 2,4–7 hodin po intravenózním podání 25-50 mg/kg.14 15 Vazba na bílkoviny byla minimální a maximální koncentrace byly v souladu s údaji pro dospělé.16 17 Baktericidní účinky byly považovány za spojené buď s časem nad minimální inhibiční koncentrací (MIC) 16 nebo s plochou pod křivkou Poměr (AUC):MIC.18 19
Celkem 84 kazuistik novorozenců dostávajících intravenózně fosfomycin v dávce 120-200 mg/kg/den naznačovalo, že byl dobře tolerován.20-24 Zdá se, že toxicita je nižší u dospělých a starších dětí.25 Parenterální fosfomycin však obsahuje 14,4 mmol/ 330 mg sodíku na gram – potenciální bezpečnostní riziko pro novorozence, jejichž reabsorpce sodíku je nepřímo úměrná gestačnímu věku (GA). nežádoucí účinky a ovlivňují rovnováhu tekutin.27 28
Zaměřili jsme se na posouzení farmakokinetiky (PK) a změn hladiny sodíku u novorozenců s klinickou sepsí, jakož i nežádoucích účinků (AE) spojených s intravenózním podáním fosfomycinu po perorálním podání.
Provedli jsme otevřenou randomizovanou kontrolovanou studii porovnávající antibiotika standardní péče (SOC) samotná s SOC plus IV následovanou perorálním fosfomycinem u novorozenců s klinickou sepsí v Kilifi County Hospital (KCH), Keňa.
Všichni novorozenci přijatí do KCH byli vyšetřeni. Kritéria pro zařazení byla: věk ≤ 28 dní, tělesná hmotnost > 1500 g, gestace > 34 týdnů a kritéria pro intravenózní antibiotika v doporučeních WHO3 a Keni29. Pokud byla nutná KPR, hypoxicko-ischemická encefalopatie 3. stupně, 30 sodík ≥150 mmol/l, kreatinin ≥150 µmol/l, žloutenka vyžadující výměnnou transfuzi, alergie nebo kontraindikace na fosfomycin, specifická indikace jiné třídy onemocnění antibiotiky, novorozenec byl vyloučen z jiné nemocnice nebo mimo Kilifi County (obrázek 1 ).
Vyzkoušejte vývojový diagram. Tento originální obrázek vytvořilo CWO pro tento rukopis. KPR, kardiopulmonální resuscitace;HIE, hypoxicko-ischemická encefalopatie;IV, intravenózní;SOC, standard péče;SOC-F, standard of care plus fosfomycin.*Příčiny zahrnují matku (46) nebo těžké onemocnění (6) po císařském řezu, propuštění z nemocnice (3), propuštění proti doporučení (3), opuštění matkou (1) a účast na další studie (1).†Jeden účastník SOC-F zemřel po dokončení sledování (den 106).
Účastníci byli zapsáni do 4 hodin od první dávky antibiotik SOC až do září 2018, kdy změny protokolu prodloužily toto období na 24 hodin, aby zahrnovaly i noční přijetí.
Účastníci byli přiděleni (1:1), aby pokračovali v podávání samotných antibiotik SOC nebo dostávali SOC plus (až) 7 dní fosfomycinu (SOC-F) pomocí randomizačního plánu s náhodnou velikostí bloku (doplňkový obrázek S1 online). Skryto postupně očíslované neprůhledné zalepené obálky.
Podle WHO a keňských pediatrických směrnic zahrnují SOC ampicilin nebo cloxacilin (pokud je podezření na stafylokokovou infekci) plus gentamicin jako antibiotika první linie nebo cefalosporiny třetí generace (např. ceftriaxon) jako antibiotika druhé linie.3 29 Účastníci randomizovaní do SOC -F také dostával intravenózně fosfomycin po dobu alespoň 48 hodin, přešel na perorální, když bylo tolerováno dostatečné krmení, aby se zajistila adekvátní absorpce perorálního léku. Fosfomycin (intravenózní nebo perorální) byl podáván po dobu 7 dnů nebo do propuštění, podle toho, co nastalo dříve.Fomicyt 40 mg/ml roztoku fosfomycinu sodného pro intravenózní infuzi (Infectopharm, Německo) a Fosfocin 250 mg/5 ml suspenze fosfomycin kalcia pro perorální podání (Laboratorios ERN, Španělsko) dvakrát denně s podanou dávkou 100 mg/kg/dávka.
Účastníci byli sledováni po dobu 28 dnů. O všechny účastníky se starali na stejné vysoce závislé jednotce, aby se regulovalo monitorování AE. Kompletní krevní obraz a biochemie (včetně sodíku) byly provedeny při příjmu, 2. a 7. den, a opakovány, pokud to bylo klinicky indikováno. jsou kódovány podle MedDRA V.22.0. Závažnost byla klasifikována podle DAIDS V.2.1. AE byly sledovány až do klinického vymizení nebo byly posouzeny jako chronické a stabilní v době léčby.“ Očekávané“ AE byly předem definovány jako ty, u nichž se očekává, že budou běžné v této populaci, včetně možného zhoršení při narození (protokol v doplňkovém souboru 1 online).
Po první IV a prvním perorálním fosfomycinu byli pacienti přiřazení k SOC-F randomizováni do jednoho časného (5, 30 nebo 60 minut) a jednoho pozdního (2, 4 nebo 8 hodin) PK vzorku. Byl odebrán nesystematický pátý vzorek pro účastníky, kteří byli stále hospitalizováni v den 7. Vzorky oportunního mozkomíšního moku (CSF) byly odebrány z klinicky indikované lumbální punkce (LP). Zpracování vzorků a měření fosfomycinu jsou popsána v doplňkovém souboru 2 online.
Přezkoumali jsme data přijetí mezi lety 2015 a 2016 a vypočítali jsme, že průměrný obsah sodíku u 1785 novorozenců vážících >1500 g byl 139 mmol/l (SD 7,6, rozmezí 106-198). S výjimkou 132 novorozenců se sérem sodíku >150 mmol/l (naše vylučovacích kritérií), zbývajících 1 653 novorozenců mělo průměrný obsah sodíku 137 mmol/l (SD 5,2). Poté byla vypočtena velikost vzorku 45 na skupinu, aby bylo zajištěno, že rozdíl 5 mmol/l v sodíku v plazmě v den 2 bude stanoveno s >85% výkonem na základě místních dřívějších údajů o distribuci sodíku.
Pro PK velikost vzorku 45 poskytla >85% sílu pro odhad PK parametrů pro clearance, objem distribuce a biologickou dostupnost, s 95% CI odhadnutými pomocí simulací s přesností ≥20%. Za tímto účelem byl použit model dispozice pro dospělé Bylo použito škálování věku a velikosti na novorozence, přidání absorpce prvního řádu a předpokládané biologické dostupnosti.31 Abychom vyloučili chybějící vzorky, zamýšleli jsme získat 60 novorozenců na skupinu.
Rozdíly ve výchozích parametrech byly testovány pomocí χ2 testu, Studentova t-testu nebo Wilcoxonova rank-sum testu. Rozdíly v den 2 a 7. den sodíku, draslíku, kreatininu a alaninaminotransferázy byly testovány pomocí analýzy kovariance upravené pro základní hodnoty. Pro AE, vážné nežádoucí příhody (SAE) a nežádoucí lékové reakce jsme použili STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Odhady parametrů PK založené na modelu byly provedeny v NONMEM V.7.4.32 pomocí podmíněných odhadů prvního řádu s interakcemi, úplné podrobnosti o vývoji modelu PK a simulacích jsou uvedeny jinde.32
Monitorování na místě prováděla společnost DNDi/GARDP s dohledem nezávislého výboru pro bezpečnost dat a monitorování.
Mezi 19. březnem 2018 a 6. únorem 2019 bylo zařazeno 120 novorozenců (61 SOC-F, 59 SOC) (obrázek 1), z nichž 42 (35 %) bylo zařazeno před revizí protokolu.Skupina. Medián (IQR) věk, hmotnost a GA byly 1 den (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) a 39 týdnů (38-40), v tomto pořadí. Základní charakteristiky a laboratorní parametry jsou uvedeny v tabulce 1 a online doplňková tabulka S1.
Bakterémie byla detekována u dvou novorozenců (doplňková tabulka S2 online). 2 z 55 novorozenců, kteří dostali LP, měli laboratorně potvrzenou meningitidu (bakteriémie Streptococcus agalactiae s leukocyty CSF ≥ 20 buněk/µl (SOC-F); pozitivní test na antigen Streptococcus pneumoniae cerebrospinové tekutiny a leukocyty CSF ≥ 20 buněk/ul (SOC)).
Jeden novorozenec SOC-F nesprávně obdržel pouze antimikrobiální látky SOC a byl vyloučen z analýzy PK. Dva SOC-F a jeden SOC Novorozenec stáhl souhlas – včetně údajů před odebráním. Všichni kromě dvou účastníků SOC (kloxacilin plus gentamicin (n=1) ) a ceftriaxon (n=1)) dostávali ampicilin plus gentamicin při přijetí. Doplňková online tabulka S3 ukazuje kombinace antibiotik používané u účastníků, kteří při přijetí nebo po změně léčby dostávali jiná antibiotika než ampicilin plus gentamicin. Bylo převedeno deset účastníků SOC-F k terapii druhé linie v důsledku klinického zhoršení nebo meningitidy, z nichž pět bylo před čtvrtým PK vzorku (doplňková tabulka S3 online). Celkově 60 účastníků dostalo alespoň jednu intravenózní dávku fosfomycinu a 58 dostalo alespoň jednu perorální dávku.
Šest (čtyři SOC-F, dva SOC) účastníků zemřelo v nemocnici (obrázek 1). Jeden účastník SOC zemřel 3 dny po propuštění (den 22). Jeden účastník SOC-F zmeškal sledování a později bylo zjištěno, že zemřel dne 106 (mimo navazující studium);data byla zahrnuta do 28. dne. Tři kojenci SOC-F byli ztraceni při sledování. Celkový počet kojenců/dny sledování pro SOC-F a SOC byl 1560 a 1565, z nichž 422 a 314 bylo hospitalizováno.
V den 2 byla průměrná (SD) hodnota plazmatického sodíku u účastníků SOC-F 137 mmol/l (4,6) oproti 136 mmol/l (3,7) u účastníků SOC;průměrný rozdíl +0,7 mmol/l (95% CI) -1,0 až +2,4). 7. den byly průměrné (SD) hodnoty sodíku 136 mmol/l (4,2) a 139 mmol/l (3,3);průměrný rozdíl -2,9 mmol/l (95% CI -7,5 až +1,8) (tabulka 2).
2. den byly průměrné (SD) koncentrace draslíku v SOC-F o něco nižší než u SOC-F kojenců: 3,5 mmol/l (0,7) oproti 3,9 mmol/l (0,7), rozdíl -0,4 mmol/l ( 95% CI -0,7 až -0,1). Nebylo prokázáno, že by se jiné laboratorní parametry mezi těmito dvěma skupinami lišily (tabulka 2).
Pozorovali jsme 35 AE u 25 účastníků SOC-F a 50 AE u 34 účastníků SOC;2,2 příhody/100 kojeneckých dnů a 3,2 příhody/100 kojeneckých dnů, v tomto pořadí: IRR 0,7 (95% CI 0,4 až 1,1), IRD -0,9 příhody/100 kojeneckých dnů (95% CI -2,1 až +0,2, p=0,11).
Dvanáct SAE se vyskytlo u 11 účastníků SOC-F a 14 SAE u 12 účastníků SOC (SOC 0,8 události/100 kojeneckých dnů vs 1,0 události/100 kojeneckých dnů; IRR 0,8 (95% CI 0,4 až 1,8), IRD -0,2 události/100 kojenců dnů (95% CI -0,9 až +0,5, p=0,59). Hypoglykémie byla nejčastější AE (5 SOC-F a 6 SOC); 3 ze 4 v každé skupině 3 SOC-F a 4 účastníci SOC měli středně závažnou nebo závažnou trombocytopenie a dařilo se jim dobře bez transfuze krevních destiček v den 28. 13 účastníků SOC-F a 13 účastníků SOC mělo AE klasifikované jako „očekávané“ (doplňková tabulka S5 online). 3 účastníci SOC byli znovu přijati (pneumonie (n=2) a horečnaté onemocnění neznámého původu (n=1)) Všichni byli propuštěni domů živí.Jeden účastník SOC-F měl mírnou perineální vyrážku a další účastník SOC-F měl středně těžký průjem 13 dní po propuštění;oba odezněly bez následků.Po vyloučení mortality, Fifty Nežádoucí účinky vymizely a 27 vymizelo beze změny nebo vyřešení následků (online doplňková tabulka S6). Žádné AE se nevztahovaly ke studovanému léku.
Od 60 účastníků byl odebrán alespoň jeden intravenózní vzorek PK. Padesát pět účastníků poskytlo úplné čtyři sady vzorků a 5 účastníků poskytlo dílčí vzorky. Šest účastníkům byly odebrány vzorky v den 7. Celkem bylo odebráno 238 vzorků plazmy (119 pro IV a 119 pro perorální fosfomycin) a 15 vzorků CSF bylo analyzováno. Žádné vzorky neměly hladiny fosfomycinu pod limitem kvantifikace.32
Vývoj populačního PK modelu a výsledky simulace jsou podrobně popsány jinde.32 Stručně řečeno, dvoukomorový dispoziční model PK s dalším kompartmentem CSF poskytl dobré přizpůsobení datům, s clearance a objemem v ustáleném stavu pro typické účastníky (tělesná hmotnost ( WT) 2805 g, postnatální věk (PNA) 1 den, postmenstruační věk (PMA) 40 týdnů) byly 0,14 l/hod. (0,05 l/hod./kg) respektive 1,07 l (0,38 l/kg). alometrický růst a očekávané zrání PMA na základě renální funkce31, PNA je spojena se zvýšenou clearance během prvního postnatálního týdne. Modelový odhad perorální biologické dostupnosti byl 0,48 (95% CI 0,35 až 0,78) a poměr mozkomíšní mok/plazma byl 0,32 (95% CI 0,27 až 0,41).
Online doplňkový obrázek S2 ilustruje simulované profily plazmatické koncentrace v ustáleném stavu v závislosti na čase. Obrázky 2 a 3 představují pravděpodobnost AUC dosažení cíle (PTA) pro studovanou populaci (tělesná hmotnost >1500 g): prahy MIC pro bakteriostázu, 1-log zabíjení a inhibice rezistence pomocí prahů MIC u menších novorozenců.Vzhledem k rychlému nárůstu clearance během prvního týdne života byly simulace dále stratifikovány podle PNA (doplňková tabulka S7 online).
Pravděpodobnostní cíle dosažené s intravenózním fosfomycinem. Novorozenecké subpopulace. Skupina 1: WT >1,5 kg + PNA ≤ 7 dní (n=4391), Skupina 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dní (n=2798), Skupina 3: WT ≤1,5 kg + PNA ≤7 dní (n=1534), Skupina 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dní (n=1277). Skupiny 1 a 2 představovaly pacienty podobné těm, kteří splnili naše kritéria pro zařazení. Skupiny 3 a 4 představují extrapolace na nestudované předčasně narozené novorozence v naší populaci. Tento původní údaj vytvořil ZK pro tento rukopis. BID, dvakrát denně;IV, intravenózní injekce;MIC, minimální inhibiční koncentrace;PNA, postnatální věk;WT, hmotnost.
Pravděpodobnostní cíl dosažen s perorálními dávkami fosfomycinu. Novorozenecké subpopulace. Skupina 1: WT >1,5 kg + PNA ≤ 7 dnů (n=4391), Skupina 2: WT >1,5 kg + PNA >7 dnů (n=2798), Skupina 3: WT ≤ 1,5 kg + PNA ≤ 7 dní (n=1534), Skupina 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dní (n=1277). Skupiny 1 a 2 představovaly pacienty podobné těm, kteří splnili naše kritéria pro zařazení. Skupiny 3 a 4 představují extrapolaci předčasně narozených novorozenců pomocí externích dat, která nebyla v naší populaci studována. Tento původní údaj vytvořil ZK pro tento rukopis. BID, dvakrát denně;MIC, minimální inhibiční koncentrace;PNA, postnatální věk;PO, orální;WT, hmotnost.
U organismů s MIC > 0,5 mg/l nebylo potlačení rezistence konzistentně dosaženo žádným z falešných dávkovacích režimů (obrázky 2 a 3). Pro 100 mg/kg iv dvakrát denně bylo bakteriostázy dosaženo s MIC 32 mg/l 100% PTA ve všech čtyřech falešných vrstvách (obrázek 2). Pokud jde o 1-log usmrcení, pro skupiny 1 a 3 s PNA ≤7 dní, PTA byla 0,84 a 0,96 se 100 mg/kg iv dvakrát denně a MIC byla 32 mg/l, ale skupina měla nižší PTA, 0,19 a 0,60 po 2 a 4 PNA > 7 dní, v daném pořadí. Při 150 a 200 mg/kg dvakrát denně intravenózně byl 1-log zabití PTA 0,64 a 0,90 pro skupinu 2 a 0,91 a 0,98 pro skupinu 4, v daném pořadí.
Hodnoty PTA pro skupiny 2 a 4 při dávce 100 mg/kg perorálně dvakrát denně byly 0,85 a 0,96 (obrázek 3) a hodnoty PTA pro skupiny 1-4 byly 0,15, 0,004, 0,41 a 0,05 při 32 mg/l, resp.Zabijte 1-log pod MIC.
Poskytli jsme důkazy o fosfomycinu v dávce 100 mg/kg/dávka dvakrát denně u kojenců bez známek poruchy plazmatického sodíku (intravenózní) nebo osmotického průjmu (perorálně) ve srovnání s SOC. Naším primárním bezpečnostním cílem je zjištění rozdílu v plazmatických hladinách sodíku mezi dvě léčebné skupiny v den 2, byla dostatečně silná. Přestože velikost našeho vzorku byla příliš malá na to, aby bylo možné určit rozdíly mezi skupinami v jiných bezpečnostních příhodách, všichni novorozenci byli pečlivě sledováni a hlášené příhody pomáhají poskytnout důkazy na podporu potenciálního použití fosfomycinu v tomto susceptivní populace s alternativní empirickou terapií sepse. Důležité však bude potvrzení těchto výsledků u větších a závažnějších kohort.
Zaměřili jsme se na nábor novorozenců ve věku ≤ 28 dnů a selektivně jsme nezahrnovali podezření na časný nástup sepse. Nicméně 86 % novorozenců bylo hospitalizováno během prvního týdne života, což potvrzuje vysokou zátěž časnou neonatální morbiditou hlášenou v podobných zemích s nízkými příjmy. -36 Patogeny, které způsobují časný a pozdní nástup sepse (včetně ESBL E. coli a Klebsiella pneumoniae byly pozorovány) empirickými antimikrobiálními látkami,37-39 mohou být získány v porodnictví. V takových podmínkách je širokospektrální antimikrobiální pokrytí včetně fosfomycinu protože léčba první volby může zlepšit výsledky a vyhnout se použití karbapenemu.
Stejně jako u mnoha antimikrobiálních látek je 40 PNA klíčovou proměnnou popisující clearance fosfomycinu. Tento účinek, odlišný od GA a tělesné hmotnosti, představuje rychlé zrání glomerulární filtrace po narození. Lokálně má 90 % invazivních Enterobacteriaceae MIC fosfomycinu ≤ 32 µg /ml15 a baktericidní aktivita může vyžadovat >100 mg/kg/dávka intravenózně u novorozenců >7 dní (obrázek 2). Pro cílovou hodnotu 32 µg/ml, pokud PNA >7 dní, se doporučuje 150 mg/kg dvakrát denně pro intravenózní terapie. Po stabilizaci, je-li nutný přechod na perorální fosfomycin, lze dávku vybrat na základě neonatální WT, PMA, PNA a pravděpodobné MIC patogenu, ale je třeba vzít v úvahu zde uváděnou biologickou dostupnost. K dalšímu hodnocení jsou zapotřebí studie. bezpečnost a účinnost této vyšší dávky doporučené naším PK modelem.
Čas odeslání: 16. března 2022