Pioglitazon v kombinaci s klomifencitrátem versus samotný klomifencitrát u neplodných žen se syndromem polycystických ovarií

Anovulace je jednou z častých příčin neplodnosti. Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je nejčastější chronická anovulační porucha. Pokud je nám známo, inzulinová rezistence je významně spojena s PCOS. Proto se u pacientů s PCO používají léky senzibilizující na inzulín, jako je pioglitazon lze použít ke stimulaci ovulace.
Šedesát jedna pacientů s PCOS bylo zařazeno do studie podle kritérií pro zařazení/vyloučení po získání souhlasu Etické komise Lékařské univerzity v Mašhadu. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin. První skupina užívala 30 miligramů (mg) pioglitazon denně počínaje druhým dnem menstruace. Druhý dostal placebo. 150 mgklomifen citrátbyla podávána od 3. do 7. dne menstruačního cyklu. U všech žen byla provedena vaginální ultrasonografie a v případě zralých folikulů byla provedena intrauterinní inseminace po injekci lidského choriového gonadotropinu. V každé skupině byla porovnána stimulace vaječníků a míra těhotenství.
Mezi skupinami nebyly žádné rozdíly z hlediska demografických charakteristik a typů neplodnosti. Index tělesné hmotnosti byl vyšší ve skupině pioglitazonu (28,3 ± 3,8 vs 26,2 ± 3,5, hodnota P = 0,047). Velikost folikulů se mezi skupinami významně nelišila (2,2 ± 1,4 vs 1,3 ± 1,1, hodnota P = 0,742). Míra těhotenství [4 (12,9 %) vs. 4 (13,3 %), hodnota P = 1] se mezi skupinami nelišila.

Women_workplace
Navzdory vyššímu počtu folikulů ve skupině s pioglitazonem naše studie neprokázala žádný rozdíl ve stimulaci vaječníků a četnosti těhotenství.
Neplodnost postihuje asi 10–15 % párů. 30 % neplodnosti žen je způsobeno selháním ovulace [1]. Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je nejzřetelnější a nejčastější poruchou spojenou s chronickými poruchami ovulace [2]. Podle diagnostických kritérií Společnosti pro lidskou reprodukci a embryologii a Americké společnosti pro reprodukční medicínu (ESHRE/ASRM) je prevalence PCOS přibližně 15–20 % [3].
Abnormální hladiny lipoproteinů jsou typické pro pacienty s PCOS se zvýšeným celkovým cholesterolem (Chol), triglyceridy (TG), lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL), lipoproteiny s vysokou hustotou (HDL) a apoptotickou AI [4], 5,6]. Nejvýznamnější zaznamenanou změnou v lipidech byl pokles HDL. Hyperinzulinémie a inzulinová rezistence (IR) jsou běžné u PCOS. Mustafa et al. Asi 46 % egyptských žen s PCOS mělo IR [4, 7]. steroidogeneze ve vaječníku nezávislá na sekreci gonadotropinu I PCOS [1].Inzulinové receptory a insulin-like growth factor-1 (IGF-I) jsou přítomny v buňkách ovariálního stromatu [5].Snížená autofosforylace, specifická porucha spojená s inzulinovým receptorem- zprostředkovaná signalizace, je detekována u 50 % žen s PCOS [3].
Abnormální metabolismus glukózy výrazně zlepšuje hubnutí;ztráta hmotnosti může snížit hyperandrogenismus a obnovit ovulační funkci [7]. Obézní ženy s inzulinovou rezistencí, omezením kalorií a úbytkem hmotnosti snižují závažnost inzulinové rezistence. Na druhé straně snížení koncentrace inzulinu snižuje produkci androgenů [8].

clomiphene-citrate-to-induce-ovulation
Dnes,klomifen citrátje doporučenou léčbou pro indukci ovulace u žen s PCOS.Inzulinová rezistence je významně spojena se syndromem polycystických ovarií, proto jsou v léčbě těchto pacientek zvažovány léky zvyšující citlivost inzulínových receptorů, jako je metformin a beta-thiazolidindiony.Léčba inzulínem rezistence může vyvolat ovulaci, zejména u obézních žen s vyšším stupněm inzulinové rezistence [9].
Inzulinová rezistence implikuje sníženou glukózovou odpověď na inzulin, následovanou hyperinzulinémií, která vede ke zvýšeným triglyceridům, snížení HDL-cholesterolu, glukózové intoleranci a kardiovaskulárnímu riziku [10]. Pioglitazon používaný k léčbě diabetu 2. typu přímo ovlivňuje periferní citlivost na inzulín. V některých nedávných studiích bylo prokázáno, že pioglitazon snižuje intraovariální stromální průtok krve. Může pomoci zlepšit výsledky stimulace vaječníků a in vitro fertilizace (IVF) u pacientek s PCOS. Coffler ukázal, že pioglitazon může významně vyvolat ovulaci u hyperinzulinemických pacientek [11]. .
Dosud žádné studie nezkoumaly účinek pioglitazonu na plodnost u našich pacientek. Proto jsme předpokládali, že pioglitazon jako inzulinový dezinfekční prostředek může zlepšit míru ovulace a těhotenství u pacientek s PCOS. Cílem této studie bylo použití pioglitazonu pro úspěšná těhotenství, včetně chemických a klinická těhotenství a počet velkých folikulů u neplodných žen s PCOS.
Mashhad Medical University dohlížela na tuto randomizovanou studii klinického hodnocení od roku 2014 do roku 2017 a použila metodu nepravděpodobného odběru vzorků k náboru 61 pacientů s PCOS, kteří byli odesláni do Milad Infertility Center pro léčbu neplodnosti. Etická komise Mashhad Medical University schválila moratorium dne „15. března 2014“ a od všech účastníků byl získán písemný informovaný souhlas.
Kritériem pro zařazení byly neplodné ženy ve věku 18-38 let s normální hysterosalpingografií a spermogramem. Diagnóza syndromu polycystických ovarií je založena na kritériích AES (Androgen Excess Society 2006) na základě výše uvedených kritérií: (1) hirsutismus nebo hyperandrogenní příznaky.(2) ) Ovariální dysfunkce je oligomenorea nebo polycystické vaječníky jsou ultrazvukem diagnostikovány jako cervikální krajkový vzhled;(3) Podpora sekundárních příčin, jako jsou nádory vaječníků a nadledvin a adenomy hypofýzy. Syndrom polycystických vaječníků je diagnostikován, pokud je menstruačním cyklem oligomenorea, nebo pokud je počet periferních folikulů ve vaječníku o 2–9 mm větší než 9 na Ferriman-Gallwayova stupnice.
Pacienti s anamnézou chronického kardiovaskulárního onemocnění, chronického onemocnění ledvin, diabetu, onemocnění štítné žlázy a onemocnění plic byli vyloučeni.

infertilitywomanhero
Po výběru vhodných pacientů byli tito pacienti rozděleni do dvou skupin jednoduchým náhodným výběrem pomocí počítačového softwaru. K náhodnému zařazení pacientů do studijních skupin byla použita metoda obálky. Tímto způsobem bude náhodné číslo vloženo do zapečetěné obálky. obálka není z vnějšku vidět. Skupina A obsahovala 30 tablet pioglitazonu, 30 mg a 15 tablet klomifenu, zatímco skupina B byla umístěna s 30 tabletami placeba a 15 tabletami klomifenu. Pacienti byli zaslepeni vůči přidělené léčbě.
Všechny pacientky podstoupily transvaginální ultrasonografii druhý den menstruace a byly zařazeny do studie, pokud nebyly ovariální cysty větší než 20 mm.
Počet středních a velkých folikulů a tloušťka endometria byly hodnoceny desátý nebo jedenáctý den menstruace. Hodnotila se chemická a klinická míra těhotenství.
První skupina dostávala 30 mg pioglitazonu denně;druhá skupina dostávala placebo počínaje druhým dnem menstruace. Mezi 3. a 7. dnem menstruačního cyklu bylo oběma skupinám podáváno 150 mgklomifen citrát.Transvaginální ultrasonografie 10. nebo 11. den. Zvažte lidský choriový gonadotropin (HCG) s následnou intrauterinní inseminací (IUI) u žen s tloušťkou endometria větší než 7 mm a folikuly většími než 16 mm.
V případě 5denního zpoždění menstruace byly odebrány vzorky krve k posouzení hladin βHCG. Během studie byly hodnoceny vedlejší účinky související s pioglitazonem a počty folikulů větší než 16 mm a tloušťka endometria. Nakonec byla sledována stimulace vaječníků a míra těhotenství. srovnání napříč skupinami.
Velikost vzorku byla vypočtena pomocí softwaru PASS 11 a byl porovnán průměrný počet folikulů v každé skupině. Ve výchozím nastavení jsou chyby typu 1 5 % a chyby typu 2 20 %. Odhadovali jsme 22 pacientů na skupinu, ale kvůli potenciální opotřebení, bylo uvažováno 30 účastníků na skupinu.
Data byla vložena do SPSS verze 16. Zpočátku byly charakteristiky každé skupiny popsány pomocí deskriptivních statistických metod, včetně průměrů a směrodatných odchylek pro spojité proměnné a numerické plusové frekvence pro kategorické proměnné. Poté, aby bylo možné porovnat kvantitativní proměnné ve dvou studijních skupinách, nezávislé t-testy nebo Mann-Whitney-U testy byly použity po posouzení normality pomocí Kolmogorova-Smirnovova testu. Kvalitativní proměnné byly porovnány pomocí chí-kvadrát testu. Ve všech statistikách byly P-hodnoty nižší než 0,05 považovány za významné úrovně .
Pokud jde o kritéria začlenění, studie se zúčastnilo 93 žen, 19 mělo vylučovací kritéria a 13 ji opustilo. Třicet pacientek bylo klasifikováno ve skupině s placebem a 31 v intervenční skupině. Algoritmus CONSORT je znázorněn na obrázku 1. Demografické charakteristiky žen jsou zobrazeno v tabulce 1. Mezi skupinami nebyly žádné rozdíly z hlediska demografických charakteristik a typu neplodnosti. Průměrný věk intervenční skupiny byl 28,20±5,46 a kontrolní skupiny byl 27,07±4,18 a rozdíl nebyl statisticky významný Index tělesné hmotnosti (BMI) byl však vyšší ve skupině s pioglitazonem.
Tabulka 2 shrnuje sonografické nálezy pacientky, jako je počet středně velkých folikulů, počet velkých folikulů, maximální velikost folikulů a tloušťka endometria. Jak ukazuje tabulka 2, velikost folikulů byla ve skupině kromě středně velké folikuly.
Informace o výsledcích léčby indukcí ovulace, jako je objem ovulace, chemická a klinická míra těhotenství na cyklus, jsou uvedeny v tabulce 3. Míra stimulace vaječníků a míra těhotenství se mezi skupinami nelišila.
Výsledky této studie ukázaly, že mezi pacientkami léčenými pioglitazonem byl významný rozdíl v počtu stimulací ovulace. Ultrasonografie provedená 10. den menstruace prokázala významné zvýšení průměrného počtu folikulů v intervenční skupině. Naše zjištění potvrzují závěry studie z roku 2012 o úloze pioglitazonu při indukci ovulace u hyperinzulinemických pacientek s PCOS [12]. Morley et al. Zvýšená ovulace byla také hlášena u pacientek s PCOS užívajících pioglitazon [13].
Mezi těmito dvěma studijními skupinami nebyly žádné rozdíly v míře ovulace a těhotenství. To může být způsobeno délkou trvání pioglitazonu užívaného před zahájením léčby klomifenem. Ota prokázal, že výsledky z roku 2008 ukázaly, že 7 z 9 pacientek, které užívaly pioglitazon 12–30 týdnů před klomifen otěhotněl [14]. Kimova studie z roku 2010 prokázala významné snížení počtu folikulů po podání pioglitazonu. Kromě toho v jeho studii měla pioglitazonová skupina vyšší míru klinického těhotenství, ale tento rozdíl nebyl statisticky významný. Toto zjištění je v rozporu s našimi výsledky, ale lze je vysvětlit kritérii výběru pacientů, včetně pacientů rezistentních na klomifen [15].
Ota ukázal, že pioglitazon může zlepšit míru otěhotnění u pacientek s PCOS rezistentních na klomifen a dexamethason [14]. Zdá se, že případy PCOS s hyperandrogenémií by měly být vybírány pečlivěji. Pacientky v programu Ota mají různé hladiny hormonů, což může ovlivnit výsledek léčba pioglitazonem. V naší studii se hladiny hormonů před a po intervenci významně nelišily.
V naší studii nebyly mezi intervenovanou a kontrolní skupinou žádné významné rozdíly v počtu velkých folikulů a tloušťce endometria. V intervenované skupině však došlo k významnému nárůstu počtu středně velkých folikulů.
V této studii měla intervenční skupina vyšší BMI, což znamená, že u této skupiny může být pravděpodobnější rozvoj hyperinzulinémie a ovlivnění výsledku, ačkoli tento rozdíl nebyl mezi těmito dvěma skupinami statisticky významný.
Žádný z našich pacientů nezaznamenal vedlejší účinky. Během sledovaného období nebyly zjištěny žádné statisticky významné změny v jaterních testech.
Hlavním omezením naší studie bylo, že studie byla navržena jako případový-kontrolní projekt, což vedlo k rozdílům v BMI mezi těmito dvěma skupinami. Výsledky proto mohou být ovlivněny tímto rozdílem. Žádné podobné studie těchto dvou- V našem regionu byly u pacientů provedeny léčebné režimy. Vzhledem k účinku pioglitazonu na inzulínovou rezistenci se však zdá, že úspěšnost se zvyšuje, pokud pacienti užívají pioglitazon delší dobu před zahájením klomifenové diety. Proto se doporučuje provést další výzkum určit nejlepší dobu pro použití pioglitazonu.
Navzdory vyššímu počtu folikulů ve skupině s pioglitazonem naše studie neprokázala žádný rozdíl ve stimulaci vaječníků a četnosti těhotenství mezi těmito dvěma skupinami.
Ve skutečnosti jsme v minulosti účinně léčili specifické problémy, jako je neplodnost, krvácení z děložní dysfunkce a hirsutismus. Nyní máme příležitost (a vlastně odpovědnost) poskytovat intervence k prevenci nebo nápravě některých metabolických komplikací neplodnosti (které může významně ovlivnit celkové zdraví i kvalitu a kvantitu života).


Čas odeslání: 30. března 2022