Javascript er i øjeblikket deaktiveret i din browser. Nogle funktioner på denne hjemmeside fungerer ikke, når javascript er deaktiveret.
Registrer dig med dine specifikke detaljer og specifikke lægemidler af interesse, og vi vil matche de oplysninger, du giver, med artikler i vores omfattende database og straks sende dig en e-mail med en PDF-kopi.
Tafere Mulaw Belete Institut for Farmakologi, Fakultet for Medicin og Sundhedsvidenskab, Gondar University, Gondar, Etiopien Korrespondance: Tafere Mulaw Belete Tlf. +251 918045943E-mail [e-mail protected] Abstrakt: Malaria er et stort globalt sundhedsproblem, der forårsager betydelig dødelighed og sygelighed hvert år .Behandlingsmulighederne er knappe og stærkt udfordret af fremkomsten af resistente parasitstammer, som udgør en væsentlig hindring for malariabekæmpelse. For at forhindre potentielle nødsituationer i folkesundheden, nye antimalarialægemidler med enkeltdosisbehandling, bredt terapeutisk potentiale og nye virkningsmekanismer er et presserende behov. Udvikling af lægemidler mod malaria kan følge en række forskellige tilgange, lige fra modifikation af eksisterende lægemidler til design af nye lægemidler rettet mod nye mål. Moderne fremskridt inden for parasitbiologi og tilgængeligheden af forskellige genomiske teknologier giver en bred vifte af nye mål til udvikling af nye lægemidler. Flere lovende målEts for lægemiddelintervention er blevet afsløret i de senere år. Derfor fokuserer denne gennemgang på de seneste videnskabelige og teknologiske fremskridt inden for opdagelsen og udviklingen af nye antimalarialægemidler. De mest interessante antimalariamålproteiner, der er undersøgt indtil videre, omfatter proteaser, proteinkinaser, plasmodiumsukker transporthæmmere, aquaporin 3 hæmmere, cholin transport hæmmere, dihydroorotat dehydrogenase hæmmere, pentadien biosyntese hæmmer, farnesyltransferase hæmmer og enzymer involveret i lipid metabolisme og DNA replikation.Denne anmeldelse opsummerer nye molekylære mål for deres ordhæmmende lægemiddel udvikling og udvikling af antimalaria lægemidler. , nye mål, antimalariamidler, virkemåde, malariaparasit
Malaria er en ødelæggende parasitisk infektionssygdom, især i Afrika syd for Sahara, dele af Asien og Sydamerika. På trods af flere bestræbelser er den i dag en af de førende årsager til sygelighed og dødelighed, hovedsageligt hos gravide kvinder og børn.Ifølge World Health Organisationens (WHO) 2018-rapport, var der 228 millioner malariatilfælde og 405.000 dødsfald globalt. Næsten halvdelen af verdens befolkning er i risiko for malaria, hvor størstedelen af tilfældene (93 %) og dødsfaldene (94 %) fandt sted i Afrika. 125 millioner gravide kvinder er i risiko for malaria hvert år, og 272.000 børn under 5 år dør af malaria.1 Malaria er også en årsag til fattigdom og en stor hindring for økonomisk udvikling, hovedsageligt i Afrika.2 De fem identificerede arter af Plasmodium, der forårsager malaria hos mennesker, er P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria og P. falciparum. Af disse er Plasmodium falciparum den mest dødelige og udbredte art af Plasmodium.3
I mangel af en effektiv vaccine er terapeutisk brug af lægemidler mod malaria stadig den eneste måde at håndtere og forebygge malariasygdom på. Adskillige undersøgelser har vist, at effektiviteten af de fleste lægemidler mod malaria er kompromitteret af nødsituationer i lægemiddelresistente Plasmodium spp.4 Lægemiddelresistens. er blevet rapporteret med næsten alle tilgængelige lægemidler mod malaria, hvilket styrker udviklingen af nye lægemidler mod malaria mod eksisterende validerede mål og søgningen efter Det gametofytiske transmissionsstadium kan også virke på aseksuel spredning inden for erytrocytter, især hos resistente parasitarter.6 Adskillige enzymer, ion kanaler, transportører, interagerende molekyler Invasion af røde blodlegemer (RBC) og molekyler, der er ansvarlige for parasitoxidativt stress, lipidmetabolisme og hæmoglobinnedbrydning er nøglen til udviklingen af nye antimalariamidler mod hurtigt muterende malaria. Lovende nye mål for protozoer.7
Potentialet for nye antimalariamidler vurderes ud fra flere krav: en ny virkemåde, ingen krydsresistens over for nuværende antimalariamedicin, enkeltdosisbehandling, effekt mod både det aseksuelle blodstadium og de gametocytter, der er ansvarlige for overførslen. antimalarialægemidler bør have effekt til at forebygge infektion (kemobeskyttelsesmidler) og rense leveren for P. vivax hypnotika (midler mod tilbagefald).8
Traditionel lægemiddelopdagelse følger en række tilgange til at identificere et nyt antimalarialægemiddel til at bekæmpe malaria. Disse er optimering af nuværende lægemiddelregimer og formuleringer, ændring af eksisterende lægemidler mod malaria, screening af naturlige produkter, isolering af resistensreverserende midler, anvendelse af kombinationskemoterapimetoder og udvikling af lægemidler til anden brug.8,9
Ud over traditionelle lægemiddelopdagelsesmetoder, der bruges til at identificere nye antimalarialægemidler, har viden om Plasmodiums cellebiologi og genom vist sig at være et stærkt værktøj til at afdække lægemiddelresistensmekanismer og har potentiale til at designe lægemidler med høj antimalaria- og antimalariaaktivitet.Stort potentiale for nye lægemidler.Bekæmpelse af malarias transmissionsafbrydelsespotentiale én gang for alle.10 Genetisk screening af Plasmodium falciparum identificerede 2680 gener, der var vigtige for aseksuel blodfasevækst, og identificerede derved centrale cellulære processer, der er afgørende for udvikling af nye lægemidler.10,11 Nyt lægemidler bør: (i) adressere lægemiddelresistens, (ii) handle hurtigt, (iii) være sikre, især hos børn og gravide kvinder, og (iv) helbrede malaria i en enkelt dosis.12 Udfordringen er at finde et lægemiddel, der adresserer alle disse egenskaber. Formålet med denne anmeldelse er at give en idé om nye mål til behandling af malariaparasitter, som er ved at blive undersøgt af flere virksomheder, så læserne kan blive informeret om tidligere arbejde.
I øjeblikket er de fleste antimalariamidler rettet mod det aseksuelle stadium af malariainfektion, der forårsager symptomatisk sygdom. Det præ-erythrocytiske (lever) stadium forbliver uattraktivt, fordi der ikke produceres kliniske symptomer. Antimalariamedicin udviser betydelig faseselektivitet (se figur 1). Malariabehandling baseret på naturlige produkter, semisyntetiske og syntetiske forbindelser udviklet siden 1940'erne.13 Eksisterende antimalariamidler falder i tre brede kategorier: quinolinderivater, antifolater og artemisininderivater. Der er endnu ikke opdaget eller fremstillet et enkelt lægemiddel, der kan udrydde alle arter af malariaparasitter. For at være effektiv mod malariainfektion administreres kombinationer af lægemidler ofte samtidigt. Quinolin er det mest udbredte antimalariamiddel til behandling af malaria. Quinin, et alkaloid isoleret fra cinchonatræets bark, var det første antimalariamiddel, der blev brugt. at behandle sygdom i det 17. århundrede. Fra midten af 1800-tallet til 1940'erne, quini var standardbehandlingen for malaria.14 Ud over toksicitet har fremkomsten af lægemiddelresistente stammer af P. falciparum begrænset den terapeutiske brug af kinin. Kinin bruges dog stadig til behandling af svær malaria, oftest i kombination med en andet lægemiddel for at forkorte behandlingstiden og minimere bivirkninger.15,16
Figur 1 Plasmodiums livscyklus hos mennesker. Stadier og former for parasitter, hvor forskellige typer af antimalariamidler virker.
I 1925 opdagede tyske forskere det første syntetiske antimalariamiddel, pamaquin, ved at modificere methylenblåt. Pamaquin har begrænset virkning og toksicitet og kan ikke bruges til at behandle malaria. Men pamaquin giver ledende forbindelser til at udvikle bedre antimalariamidler. Mepacrin (quinacrin) er en anden derivat af methylenblåt brugt til at behandle malaria under Anden Verdenskrig.17
Chloroquine blev udviklet under Anden Verdenskrig til at behandle malaria. Chloroquine er det foretrukne lægemiddel til behandling af malaria på grund af dets effektivitet, sikkerhed og lave omkostninger. Men dets irrationelle brug førte hurtigt til fremkomsten af klorokin-resistente P. falciparum-arter. 18 Primaquine bruges terapeutisk til behandling af recidiverende Plasmodium vivax forårsaget af hypnose. Primaquine er potent gameticid mod Plasmodium falciparum. Primaquine forårsager hæmolytisk anæmi hos patienter med glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel. -P.Døgnaktivitet.19
Nye quinolinderivater blev syntetiseret, hvilket resulterede i nye lægemidler såsom piperaquin og amodiaquin. Efter fremkomsten af chloroquinresistens viste amodiaquin, en phenyl-substitueret analog af chloroquin, fremragende effekt mod chloroquin-resistente stammer af Plasmodium a Falciparinum. basislægemiddel mod malaria udviklet i Kina i 1970. Det er effektivt mod lægemiddelresistente stammer af P. falciparum, P. vivax, P. malaria og P. ovale. Pyronadrin er nu tilgængelig som ACT med artesunat, som har vist fremragende effekt mod alle malariaparasitter.21 Mefloquin blev udviklet i midten af 1980'erne og anbefales i øjeblikket til kemoforebyggelse af malaria forårsaget af alle arter, inklusive klorokin-resistente stammer. Dets anvendelse er dog forbundet med nogle bivirkninger og lægemiddelresistens.22 Quinolin-afledte lægemidler. virker primært på parasittens blodstadium, men nogle antimalariamidler virker på leverstadiet. Disse lægemidler hæmmer ved at danne en kompl.eks med hæm i parasittens fødevakuoler. Derfor blokeres hæmpolymerisation. Som et resultat akkumuleres hæm, der frigives under nedbrydningen af hæmoglobin til giftige niveauer, og dræber parasitten med giftigt affald.
Antifolater er lægemidler mod malaria, der hæmmer syntesen af folinsyre, som er afgørende for syntesen af nukleotider og aminosyrer.Antifolater blokerer nuklear deling af Plasmodium-arter under schizontfasen i erytrocytter og hepatocytter. Sulfadoxin har en struktur, der ligner para-aminobenzoesyre (PABA), en komponent af folinsyre. De hæmmer dihydrofolatsyntese ved at hæmme dihydrofolatsyntase, et nøgleenzym i nukleinsyrebiosyntese.fireogtyve
Pyrimethamin og proguanil er schizonte antimalarialægemidler, der virker på den aseksuelle form af Plasmodium-arter. Disse lægemidler hæmmer enzymet dihydrofolatreduktase (DHFR), som hæmmer reduktionen af dihydrofolat til tetrahydrofolat, som er essentielt for biosyntesen af aminosyrer og nukleinsyrer. Proguanil er et prodrug metaboliseret til cyklisk guanidin. Proguanil var det første antifolatlægemiddel, der blev brugt til behandling af malaria. Årsagen er, at det ødelægger de røde blodlegemer, før parasitten invaderer dem under deres indtræden i blodbanen. Proguanil er også en sikker lægemiddel.Pyrimethamin bruges hovedsageligt sammen med andre hurtigtvirkende lægemidler.Anvendelsen er dog faldet på grund af lægemiddelresistens.24,25
Atovaquone er det første godkendte lægemiddel mod malaria rettet mod mitokondrierne af Plasmodium-parasitten. Atovaquon hæmmer elektrontransport ved at fungere som en ubiquinon-analog for at blokere cytochrom b-delen af cytochrom bc1-komplekset. Når det kombineres med proguanil, er atovaquon sikkert og effektivt for gravide kvinder og børn.Atovaquone er effektivt mod det seksuelle stadium af parasitten hos værten og myggen.Således hæmmer det overførslen af malaria fra myg til mennesker.En fast kombination med proguanil udviklet under handelsnavnet Malarone.24,26
Artemisinin blev ekstraheret fra Artemisia annua i 1972. Artemisinin og dets derivater, herunder artemether, dihydroartemisinin, artemether og artesunate, har bredspektret aktivitet. Artemisinin hæmmer alle parasitstadier i røde blodlegemer, især i de tidlige stadier af deres udvikling. Det hæmmer også transmissionen. af gametocytter fra mennesker til myg.27 Artemisinin og dets derivater er effektive mod chloroquin- og mefloquin-resistente stammer. De er sikre, effektive og hurtigtvirkende blodskizonter mod alle Plasmodium-arter. Artemisinin fjernede dog ikke leverlatensen af parasit. Disse lægemidler har korte halveringstider og dårlig biotilgængelighed, hvilket fører til lægemiddelresistens, hvilket gør dem ineffektive som monoterapi. Derfor anbefales artemisininderivater i kombination med andre antimalariamidler.28
Den antimalariavirkning af artemisinin kan skyldes dannelsen af frie radikaler, der er et resultat af spaltningen af artemisinin endoperoxidbroer i parasitfødevesikler, og derved hæmmer parasit calcium ATPase og proteasom.29,30 Artemether bruges som monoterapi.Hurtig oral absorption.Biotilgængelighed fordobles, når det administreres i nærvær af mad. Når artemether først er i det systemiske kredsløb, hydrolyseres artemether til dihydroartemisinin i tarmen og leveren.
Artesunate er et semisyntetisk derivat på grund af dets hurtige antimalariaeffekt, mangel på signifikant lægemiddelresistens og større vandopløselighed. Anbefales som førstevalgslægemiddel til svær malaria.31
Tetracykliner og makrolider er langsomt virkende antimalariamedicin, der anvendes som supplerende terapi til kinin i falciparum malaria. Doxycyclin bruges også til kemoprofylakse i områder med høj resistens.32 Den nuværende strategi, der bruges til at bekæmpe antimalariamedicin, er den terapeutiske brug af lægemiddelkombinationer. strategi er tidligere blevet brugt ved brug af faste kombinationer.WHO anbefaler artemisinin-baseret kombinationsterapi (ACT) som førstelinjebehandling for ukompliceret falciparum malaria. Årsagen er, at kombinationen af lægemidler reducerer lægemiddelresistens og bivirkninger.33
ACT indeholder en potent artemisinin-komponent, der hurtigt renser parasitter, og et langtidsvirkende lægemiddel, der eliminerer resterende parasitter og reducerer artemisininresistens. De ACT'er, der anbefales af WHO, er artesunat/amodiaquin, artemether/benzfluorenol, artesunat/mefloquin, artesunat/pyrrolteidinin,in piperaquin, Artesunate/sulfadoxin/pyrimethamin, artemether/piperaquin og artemisinin/piperaquin/primaquine. Chloroquine plus primaquin er fortsat førstelinjelægemidlet til udryddelse af Plasmodium vivax. Quinin + tetracyclin/doxycyclin har en høj helbredelsesrate, men det har alvorlige bivirkninger. virkninger og er kontraindiceret hos børn og gravide kvinder34.
Mefloquin, atovaquon/proguanil eller doxycyclin anbefales i kemopræventionsregimer til rejsende fra ikke-endemiske til endemiske områder.35 Der anbefales intermitterende forebyggende behandling i højrisikogrupper, herunder sulfadoxin/pyrimethamin under graviditet og amodiaquin/sulfadoxin-pyrimetopamin sæsonbestemt .36 Halofantrin er ikke egnet til terapeutisk brug på grund af dets kardiotoksicitet. Dapson, mepalylin, amodiaquin og sulfonamider blev trukket tilbage fra terapeutisk brug på grund af deres bivirkninger.36,37 Nogle velkendte antimalariamidler og deres bivirkninger er anført i tabel 1.
Aktuelt tilgængelige antimalarialægemidler er baseret på forskelle i vigtige metaboliske veje mellem Plasmodium-arter og deres værter. Parasittens vigtigste metaboliske veje, herunder hæmafgiftning, fedtsyresyntese, nukleinsyresyntese, fedtsyresyntese og oxidativt stress, er nogle af de nye steder for lægemiddeldesign.38,39 Selvom de fleste antimalariamidler har været brugt i flere år, er deres anvendelse i øjeblikket begrænset på grund af lægemiddelresistens.Ifølge litteraturen er der ikke fundet antimalariamidler, der hæmmer kendte lægemiddeltargets.7,40 I I modsætning hertil er de fleste antimalarialægemidler opdaget i dyre-in vivo- eller in vitro-modelundersøgelser. Derfor er virkningsmåden for de fleste antimalarialægemidler fortsat usikker. Ydermere er mekanismerne for resistens over for de fleste antimalarialægemidler uklare.39
Malariabekæmpelse kræver koordinerede strategier såsom vektorkontrol, effektive og sikre antimalariamidler og effektive vacciner. I betragtning af malarias høje dødelighed og sygelighed, nødsituationer og spredningen af lægemiddelresistens, ineffektiviteten af eksisterende antimalarialægemidler mod ikke-erythrocytter og seksuelle stadier , identifikation af nye antimalariamidler ved at forstå malarias grundlæggende metaboliske veje.Malariamedicin er afgørende.parasitter.For at nå dette mål bør lægemiddelforskning målrette mod nye, validerede mål for at isolere nye ledende forbindelser.39,41
Der er flere grunde til behovet for at identificere nye metaboliske mål. For det første, med undtagelse af atovaquon og artemisinin-afledte lægemidler, er de fleste antimalariamidler ikke kemisk forskellige, hvilket kan føre til krydsresistens. For det andet på grund af den brede vifte af formodede kemoterapeutiske mål, mange mangler endnu at blive valideret. Hvis det valideres, kan det give nogle forbindelser, der er effektive og sikre. Identifikationen af nye lægemiddelmål og udformningen af nye forbindelser, der virker på de nye mål, bruges i vid udstrækning over hele verden i dag for at løse problemet problemer, der opstår som følge af fremkomsten af resistens over for eksisterende lægemidler.40,41 Derfor er undersøgelsen af nye målproteinspecifikke inhibitorer af Plasmodium blevet brugt til lægemiddelmålidentifikation. Siden afsløringen af P. falciparum-genomet er der flere nye mål for lægemidlet. intervention er opstået. Disse potentielle antimalariamidler er rettet mod biosyntese af nøglemetabolit, membrantransport og signalsystemer og hæmoglobinnedbrydningsprocesser.40,42
Plasmodiumprotease er et allestedsnærværende katalytisk og regulerende enzym, der spiller en nøglerolle i overlevelsen af protozoiske parasitter og de sygdomme, de forårsager. Det katalyserer hydrolysen af peptidbindinger.43 Proteasernes roller i malariasygdomspatogenese omfatter celle-/vævspenetrering, immunforsvar. unddragelse, aktivering af inflammation, erytrocytinvasion, nedbrydning af hæmoglobin og andre proteiner, autofagi og parasitudvikling.44
Malariaproteaser (glutaminsyre asparaginsyre, cystein, metal, serin og threonin) er lovende terapeutiske mål, fordi afbrydelse af malariaproteasegenet hæmmer nedbrydningen af hæmoglobin og parasittens erytrocytstadium.udvikling.45
Nedbrydningen af erytrocytter og efterfølgende invasion af merozoitter kræver malariaproteaser. Et syntetisk peptid (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) hæmmer Plasmodium falciparum schizont cysteinproteasen Pf 68. Det hæmmer udviklingen af parasit og parasit. tyder på, at proteaser spiller en nøglerolle i parasittens invasion af røde blodlegemer. Derfor er proteaser et lovende mål for udvikling af lægemidler mod malaria.46
I Plasmodium falciparum fødevarevakuoler er adskillige asparaginproteaser (plasmaproteaser I, II, III, IV) og cysteinproteaser (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) blevet isoleret, brugt til at nedbryde hæmoglobin, som vist i figur 2.
Inkubation af dyrkede P. falciparum-parasitter med proteasehæmmerne leupeptin og E-64 resulterede i akkumulering af unedbrudt globin. Leupeptin hæmmer cystein og nogle serinproteaser, men E-64 hæmmer specifikt cysteinproteaser.47,48 Efter inkubation af parasitter med aspartatproteasehæmmeren pepstatin, akkumulerede globin ikke. Adskillige undersøgelser har vist, at cystatinhæmmere ikke kun hæmmer globinnedbrydning, men også hæmmer de tidlige trin af hæmoglobinnedbrydning, såsom hæmoglobindenaturering, hæmfrigivelse fra globin og hæmproduktion .49 Disse resultater tyder på, at der kræves cysteinproteaser til den indledende fase. Trin i nedbrydningen af hæmoglobin af Plasmodium falciparum. Både E-64 og pepstatin blokerer synergistisk udviklingen af P. falciparum. Det var dog kun E-64, der blokerede globinhydrolyse. 48,49 Adskillige cysteinproteasehæmmere, såsom fluormethylketon og vinylsulfon, hæmmer P. falciparum vækst og hæmoglobin degradation.I en dyremodel af malaria hæmmer fluormethylketon P. vinckei proteaseaktivitet og helbreder 80 % af murine malariainfektioner. Derfor er proteasehæmmere lovende kandidater til antimalariamedicin. Efterfølgende arbejde identificerede biologisk aktive falcipain-hæmmere, herunder chalothiaezin som blokerer parasitmetabolisme og udvikling.50
Serinproteaser er involveret i schizontruptur og erythrocyt-revasion under Plasmodium falciparums livscyklus. Den kan blokeres af adskillige serinproteasehæmmere og er det bedste valg, da ingen human enzymhomolog er tilgængelig. Proteaseinhibitoren LK3 isoleret fra Streptomyces sp.nedbryder malariaserinproteasen.51 Maslinsyre er et naturligt pentacyklisk triterpenoid, der hæmmer modningen af parasitter fra ringstadiet til schizontstadiet, og derved standser frigivelsen af merozoitter og deres invasion. En række potente 2-pyrimidinnitrilhæmning af falcipain -2 og falcipain-3.52 statiner og hæmning af plasmaproteaser af allophenostatin-baserede hæmmere forhindrer hæmoglobinnedbrydning og dræber parasitter. Adskillige cysteinproteaseblokkere er tilgængelige, herunder epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916, HI-chystat og HI-chystat. .
Phosphoinositide lipid kinaser (PIK'er) er allestedsnærværende enzymer, der phosphorylerer lipider for at regulere proliferation, overlevelse, trafficking og intracellulær signalering. De mest undersøgte PIK-klasser i 53 parasitter er phosphoinositide 3-kinase (PI3K) og phosphoinositide 3-kinase (PI3K) og sitinofosylase (PI3phatidkinase). Hæmning af disse enzymer er blevet identificeret som et potentielt mål for udviklingen af antimalarialægemidler med ønskelige aktivitetsprofiler til forebyggelse, behandling og eliminering af malaria. (4)K og hæmmer den intracellulære udvikling af flere Plasmodium-arter på hvert trin af værtsinfektion. Derfor kan målretning (PI3K) og PI(4)K åbne nye veje baseret på målrettet lægemiddelopdagelse for at identificere nye antimalarialægemidler. KAF156 er pt. i fase II kliniske forsøg.55,56 MMV048 er en forbindelse med god in vivo profylaktisk aktivitet mod P. cynomolgi og potentiel as et transmissionsblokerende lægemiddel.MMV048 gennemgår i øjeblikket fase IIa kliniske forsøg i Etiopien.11
For hurtig vækst i inficerede røde blodlegemer kræver Plasmodium-arter tilstrækkelige mængder af substrater for at lette deres kraftige metabolisme. Parasitter forbereder således værtserythrocytter ved at inducere specialiserede transportører, der adskiller sig væsentligt fra værtscelletransportører med hensyn til optagelse og fjernelse af metabolitter. Derfor kan transportører som f.eks. bærerproteiner og -kanaler er potentielle mål på grund af deres vigtige roller i transporten af metabolitter, elektrolytter og næringsstoffer.57 Disse er Plasmodium-overfladeanionkanalen (PSAC) og den parasitære vakuolære membran (PVM), som giver en kontinuerlig diffusionsvej for næringsstoffer ind i den intracellulære parasit.58
PSAC er det mest lovende mål, fordi det findes i forskellige typer næringsstoffer (hypoxanthin, cystein, glutamin, glutamat, isoleucin, methionin, prolin, tyrosin, pantothensyre og cholin) for at opnå nøgleroller i intracellulære parasitter. PSAC'er har ingen klar homologi. til kendte værtskanalgener.58,59 Phloridizin, dantrolen, furosemid og niflunomid er potente aniontransporterblokkere.Medikamenter som glyburid, meglitinid og tolbutamid hæmmer tilstrømningen af cholin til parasitinficerede røde blodlegemer.60,61
Blodformen af Plasmodium falciparum er næsten udelukkende afhængig af glykolyse til energiproduktion, uden energilagring;den er afhængig af den konstante optagelse af glukose. Parasitten omdanner pyruvat til laktat for at producere ATP, som er nødvendig for replikation inde i røde blodlegemer.62 Glukose transporteres først ind i parasiterede erytrocytter ved en kombination af værtscellens glukosetransportør, GLUT1, i erytrocytmembranen og en parasit-induceret 'ny permeationsvej'.63 Glukose transporteres ind i parasitter af Plasmodium falciparum hexosetransporteren (PFHT). PFHT har nogle typiske sukkertransportøregenskaber.GLUT1 er selektiv for D-glukose, mens PFHT kan transportere D-glucose og D-fructose. Forskelle i GLUT1- og PFHT-interaktioner med substrater tyder således på, at selektiv inhibering af PFHT er et lovende nyt mål for udviklingen af nye antimalarialægemidler.64 Et langkædet O-3-hexosederivat (forbindelse). 3361) hæmmer glucose- og fructose-optagelsen af PFHT, men det hæmmer ikke hexose-transport af de vigtigste pattedyrs glucose- og fructose-transportører (GLUT1 og 5). Forbindelse 3361 hæmmede også glukoseoptagelse af P. vivax af PFHT. I tidligere undersøgelser dræbte forbindelse 3361 P. falciparum i kultur og reducerede P. berghei-reproduktion i musemodeller.65
Plasmodium-blodgruppering er i høj grad afhængig af anaerob glykolyse for vækst og udvikling.60 Parasit-inficerede røde blodlegemer optager glukose 100 gange hurtigere end uinficerede røde blodlegemer. Parasitten omsætter glukose gennem glykolyse til laktat, som eksporteres fra parasitten via laktat: en H+-symportermekanisme ind i det ydre miljø.66 Lactateksport og glukoseoptagelse er afgørende for at opretholde energibehov, intracellulær pH og parasitternes osmotisk stabilitet.Lactat:H+ symporter-systemhæmning er et lovende nyt mål for udviklingen af nye lægemidler. Adskillige forbindelser, såsom MMV007839 og MMV000972, dræber aseksuelle P. falciparum-parasitter i blodstadiet ved at hæmme lactat:H+-transportøren.67
Ligesom andre celletyper opretholder røde blodlegemer lave indre Na+-niveauer. Parasitter øger imidlertid permeabiliteten af erytrocytmembranen og letter Na+-indtrængen, hvilket fører til en stigning i erytrocytcytoplasmatisk Na+-koncentration til niveauet af det ekstracellulære medium. befinder sig i medier med højt Na+ og skal udstøde Na+ ioner fra deres plasmamembran for at opretholde lave cytoplasmatiske Na+ niveauer for at overleve på trods af deres tilstedeværelse på intracellulære steder. I dette tilfælde reguleres Na+ tilstrømning til parasitten ved at bruge P-type ATPase transporter (PfATP4), der fungerer som parasittens primære Na+-udstrømningspumpemekanisme, som vist i figur 3.68, hæmmer denne transporter. Det vil føre til en stigning i mængden af Na+ inde i parasitten, hvilket i sidste ende vil føre til døden af parasitten. malariaparasit. Adskillige forbindelser, herunder sipagamin i fase 2, (+)-SJ733 i fase 1 og KAE609 i fase 2, har en virkningsmekanisme, der er rettet mod PfATP4.67,69
Figur 3. Foreslået mekanisme for parasit-induceret PfATP4 og V-type H+-ATPase ved inficeret erytrocytdød efter cipargaminhæmning.
Plasmodium-arter kontrollerer deres Na+-niveauer ved at bruge P-type ATPase-transporteren. Den importerer også H+ gennem en lignende vej. For at regulere den stigende H+-koncentration og opretholde en intracellulær pH på 7,3 bruger malariaparasitten en komplementær V-type ATPase-transporter til udvise H+.Udvikling af et nyt lægemiddel er et lovende mål.MMV253 hæmmer V-type H+ ATPase som dens virkningsmekanisme ved mutationsselektion og hel-genom-sekventering.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) er et aquaglycerolkanalprotein, der letter bevægelsen af vand og glycerol i pattedyrsceller.AQP3 induceres i humane hepatocytter som reaktion på parasitinfektion og har en vigtig rolle i parasitreplikation.AQP3 giver adgang til glycerol til P .berghei og letter parasittens replikation i det aseksuelle erytrocytstadium.72 Genetisk udtømning af AQP3 undertrykte signifikant parasitbelastningen i leverstadiet af P. berghei. Ydermere reducerede behandling med AQP3-hæmmeren auphen P. berghei-parasitemibyrden i hepatocytter og P. falciparum parasitemia i erytrocytter, hvilket tyder på, at værtsproteiner spiller kritiske roller i forskellige livsstadier af parasitten.73 Det mest spændende er, at forstyrrelse af AQP3 i genetiske mus ikke er dødelig, hvilket tyder på, at værtsproteinet har et potentielt nyt terapeutisk mål. Dette arbejde øger vores forståelse af værtsleverprocesser påvirket af Plasmodium-infektion og fremhæver potentialet af disse processes som fremtidige antimalariamidler.71,72
Fosfolipider spiller en nøglerolle i Plasmodium falciparums intra-erythrocytters livscyklus, både som strukturelle komponenter i membraner og som regulatoriske molekyler, der regulerer aktiviteterne af forskellige enzymer. Disse molekyler er essentielle for parasitternes reproduktion inde i røde blodlegemer. Efter erytrocytinvasion, phospholipid-niveauer stiger, hvoraf phosphatidylcholin er det vigtigste lipid i deres cellemembrankomponenter. Parasitter syntetiserer phosphatidylcholin de novo ved hjælp af cholin som en forløber. Denne de novo-vej er afgørende for parasitvækst og overlevelse. Hæmmer cholintransport til parasitter og hæmmer biophosphatidyl resulterer i parasitdød.74 Albitiazolium, et lægemiddel, der er gået ind i fase II-forsøg, virker primært ved at hæmme transporten af cholin ind i parasitten.Albitiazolium akkumuleres op til 1000 gange i Plasmodium og hæmmer parasitvækst uden tilbagefald.Det er effektivt ved barske Især en enkelt injektion hærdede højt parasitemi niveauer.75,76
Phosphocholin cytidyltransferase er det hastighedsbegrænsende trin i de novo biosyntesen af phosphatidylcholin.77 Den diquaternære ammoniumforbindelse G25 og den dikatoriske forbindelse T3 hæmmer phosphatidylcholinsyntesen i parasitter.G25 er 1000 gange mindre giftige for pattedyrsceller. forbindelser i opdagelse og udvikling af antimalarialægemidler.78,79
Et nøgletrin i spredningen af Plasmodium-arter i menneskelige værter er den omfattende og hurtige opdeling af parasit-DNA, som afhænger af tilgængeligheden af essentielle metabolitter såsom pyrimidiner. I Plasmodium spiller pyrimidinnukleotider en afgørende rolle i syntesen af DNA, fosfolipider og glycoproteiner.Nukleotidsyntese følger to hovedveje: redningsvejen og de novo-vejen. Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH) er et vigtigt enzym, der katalyserer oxidationen af dihydroorotat til orotat, det hastighedsbegrænsende trin i de novo pyrimidinsyntese, DDHre. repræsenterer et potentielt lovende mål for udvikling af antimalariamedicin.80 Humane celler erhverver pyrimidiner ved at redde allerede dannede pyrimidiner eller ved de novo syntese.Hvis den de novo biosyntesevej hæmmes, vil cellen stole på redningsvejen, og cellen vil ikke dø. Hæmning af de novo pyrimidinbiosyntese i parasitter resulterer imidlertid i disse cellers død, fordimalariaparasitten mangler en pyrimidin-redningsvej, hvilket gør parasitten sårbar over for hæmning af DHODH.81 DSM190 og DSM265 er selektive hæmmere af parasitten DHODH-enzymet, som i øjeblikket er i fase 2 kliniske forsøg.P218 er en DHODH-hæmmer, der er effektiv mod alle pyrimethaminer. resistente stammer i øjeblikket i fase 1.KAF156 (Ganaplacide) er i øjeblikket i et fase 2b klinisk forsøg med phenylfluorenol.82
Isoprenoider er påkrævet til post-translationel lipidmodifikation af proteiner og aseksuel replikation af Plasmodium falciparum.Isoprenoider syntetiseres fra fem-carbon precursoren isopentyldiphosphat (IPP) eller dets isomer, dimethylallyldiphosphat (DMAPP), ad en af to uafhængige veje. pathway og 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) pathway. I de fleste mikroorganismer udelukker disse to pathways hinanden. Bakterier og Plasmodium falciparum er fuldstændig afhængige af MEP pathway, hvorimod mennesker ikke er. Derfor er enzymer i MEP-vejen udforskes som potentielle nye terapeutiske mål. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphatreductoisomerase (pfDxr) katalyserer det hastighedsbegrænsende trin i MEP-vejen, hvilket gør dette parasitenzym til et lovende mål for udviklingen af nye antimalariamidler .83,84 PfDXR-hæmmere hæmmer Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum vokser og er ikke-toksisk for humane celler. PfDXR er et potentielt nyt mål iudvikling af antimalarialægemidler.83 Fosmidomycin, MMV019313 og MMV008138 hæmmer DOXP-reduktoisomerase, et nøgleenzym i DOXP-vejen, som er fraværende hos mennesker.Fordi hæmning af proteinprenylering i Plasmodium forstyrrer væksten af aseksuelle potentielle a8-antimale parasitter, er denne iseksuelle målparasitter.
Prenylerede proteiner spiller afgørende roller i en række cellulære processer, herunder vesikelhandel, signaltransduktion, regulering af DNA-replikation og celledeling. Denne post-translationelle modifikation letter bindingen af intracellulære proteiner til membraner og letter protein-protein-interaktioner. Farnesyltransferase katalyserer overførsel af farnesylgruppen, en 15-carbon isoprenoid lipidenhed, fra farnesylpyrophosphat til C-terminalen af proteiner, der indeholder CaaX-motivet. Farnesyltransferase er et lovende nyt mål for udviklingen af antimalariamedicin, fordi dets hæmning dræber parasitten.86
Tidligere viste udviklingen af resistens over for parasitter af farnesyltransferase-hæmmeren BMS-388.891 tetrahydroquinolin mutationer i proteinet i det peptidsubstratbindende domæne. Ved udvælgelsen af en anden tetrahydroquinolin med BMS-339.941 blev der fundet en mutation i farnesyl-pocket-pyrophosphate-bindingen. .I en anden undersøgelse blev der fundet mutationer i farnesyltransferase beta-underenheden af en MMV019066-resistent stamme af P. falciparum. Modelleringsundersøgelser har vist, at mutationen forvrænger det lille molekyles nøgleinteraktionssted med det aktive farnesyleringssted, hvilket resulterer i lægemiddelresistens .87
Et af de lovende mål for udvikling af nye lægemidler er at blokere P. falciparum-ribosomet, såvel som andre dele af oversættelsesmaskineriet, der er ansvarligt for proteinsyntesen. Plasmodium-arter har tre genomer: kerne, mitokondrier og akroplaster (fra resterende kloroplaster). Alle genomer kræver oversættelsesmaskineri for at fungere. Proteinsyntesehæmmere har betydelig klinisk succes som effektive antibiotika. Doxycyclin, clindamycin og azithromycin har antimalaria terapeutisk nytte, fordi de hæmmer ribosomerne i parasitten mitokondrier og aplastoplaster, hvilket gør disse organeller inoperative88. P. falciparum ribosom indtager en evolutionær mellemvej mellem prokaryoter og eukaryoter, og adskiller det markant fra det menneskelige ribosom og giver dermed et vigtigt lovende nyt mål. Plasmodium falciparum forlængelsesfaktor 2 (pfEF2) er en komponent i det ribosom, der katalyserer GTP af ribosomer langs rodenger RNA og er afgørende for proteinsyntese i eukaryoter.PfEF2 blev isoleret som et nyt mål for udvikling af antimalariamedicin.87,89
Hæmning af proteinsyntese Tag opdagelsen af sordarin, et naturligt produkt, der selektivt blokerer svampeproteinsyntese ved at hæmme gær eukaryotisk forlængelsesfaktor 2. Tilsvarende interagerer M5717 (tidligere DDD107498), en selektiv hæmmer af 80S ribosomet PfEF, i fase 2. 1 undersøgelser, der validerer potentialet af PfEF2 som et effektivt mål for antimalariamedicin.88,90
Hovedtræk ved svær malaria er sekvestrering af parasit-inficerede erytrocytter, inflammation og blokering af mikrovaskulatur. Plasmodium falciparum bruger heparansulfat, da det binder sig til endotelet og andre blodceller, hvilket forårsager blokering af blodgennemstrømningen. Hæmmer disse unormale celler og patogen -lægemiddelinteraktioner genopretter blokeret blodgennemstrømning og påvirker parasitvækst.91
Adskillige undersøgelser har vist, at sevuparin, et anti-adhæsionspolysaccharid fremstillet af heparin, har antithrombin-eliminerende virkninger. Sevuparin hæmmer merozoit-invasion i erytrocytter, binding af inficerede erytrocytter til uinficerede og inficerede erytrocytter, og binding til sevelmore-karceller, sevelmore-celler. til den N-terminale ekstracellulære heparansulfat-bindende struktur af Plasmodium falciparum erytrocytmembranprotein 1, Duffy-binding-lignende domæne 1α (DBL1α), og menes at være en vigtig faktor ved sekvestrering af inficerede erytrocytter.92,93 Nogle tabel 2 opsummerer kliniske forsøg på forskellige stadier.
Indlægstid: 24-03-2022