Η Javascript είναι απενεργοποιημένη αυτήν τη στιγμή στο πρόγραμμα περιήγησής σας. Ορισμένες λειτουργίες αυτού του ιστότοπου δεν θα λειτουργούν όταν η Javascript είναι απενεργοποιημένη.
Εγγραφείτε με τα συγκεκριμένα στοιχεία σας και το συγκεκριμένο φάρμακο που σας ενδιαφέρει και θα αντιστοιχίσουμε τις πληροφορίες που παρέχετε με άρθρα στην εκτενή βάση δεδομένων μας και θα σας στείλουμε αμέσως ένα αντίγραφο σε μορφή PDF.
Tafere Mulaw Belete Department of Pharmacology, Faculty of Medicine and Health Sciences, Gondar University, Gondar, Ethiopia Αλληλογραφία: Tafere Mulaw Belete Τηλ +251 918045943Email [email protected] Περίληψη: Η ελονοσία είναι ένα σημαντικό παγκόσμιο πρόβλημα υγείας που προκαλεί σημαντική θνησιμότητα και νοσηρότητα κάθε χρόνο Οι θεραπευτικές επιλογές είναι σπάνιες και αμφισβητούνται σε μεγάλο βαθμό από την εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών παρασίτων, τα οποία αποτελούν σημαντικό εμπόδιο στον έλεγχο της ελονοσίας. χρειάζονται επειγόντως. Η ανάπτυξη φαρμάκων κατά της ελονοσίας μπορεί να ακολουθήσει ποικίλες προσεγγίσεις, που κυμαίνονται από την τροποποίηση υπαρχόντων φαρμάκων έως το σχεδιασμό νέων φαρμάκων που στοχεύουν νέους στόχους. Οι σύγχρονες εξελίξεις στη βιολογία των παρασίτων και η διαθεσιμότητα διαφορετικών τεχνολογιών γονιδιώματος παρέχουν ένα ευρύ φάσμα νέων στόχων για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών. Αρκετοί πολλά υποσχόμενοι στόχοιet για φαρμακευτική παρέμβαση έχουν αποκαλυφθεί τα τελευταία χρόνια. Ως εκ τούτου, αυτή η ανασκόπηση επικεντρώνεται στις πιο πρόσφατες επιστημονικές και τεχνολογικές εξελίξεις στην ανακάλυψη και ανάπτυξη νέων ανθελονοσιακών φαρμάκων. Οι πιο ενδιαφέρουσες πρωτεΐνες στόχου κατά της ελονοσίας που έχουν μελετηθεί μέχρι στιγμής περιλαμβάνουν πρωτεάσες, πρωτεϊνικές κινάσες, σάκχαρο πλασμωδίου αναστολείς μεταφορέα, αναστολείς ακουαπορίνης 3, αναστολείς μεταφοράς χολίνης, αναστολείς διυδροοροτικής αφυδρογονάσης, αναστολέας βιοσύνθεσης πενταδιενίου, αναστολέας φαρνεσυλτρανσφεράσης και ένζυμα που εμπλέκονται στον μεταβολισμό των λιπιδίων και την αναπαραγωγή του DNA. Αυτή η ανασκόπηση συνοψίζει τους νέους μοριακούς στόχους για την ανάπτυξη φαρμάκων και τις λέξεις για την ανάπτυξη μοριακής αντίστασης φαρμάκων κατά της μαλίτιδας τους. , νέοι στόχοι, ανθελονοσιακά φάρμακα, τρόπος δράσης, παράσιτο ελονοσίας
Η ελονοσία είναι μια καταστροφική παρασιτική μολυσματική ασθένεια, ιδιαίτερα στην υποσαχάρια Αφρική, σε μέρη της Ασίας και της Νότιας Αμερικής. Παρά τις πολλές προσπάθειες, σήμερα είναι μια από τις κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας κυρίως σε εγκύους και παιδιά. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας Έκθεση του Οργανισμού (ΠΟΥ) 2018, υπήρξαν 228 εκατομμύρια περιπτώσεις ελονοσίας και 405.000 θάνατοι παγκοσμίως. Σχεδόν το ήμισυ του παγκόσμιου πληθυσμού κινδυνεύει από ελονοσία, με την πλειονότητα των περιπτώσεων (93%) και των θανάτων (94%) να σημειώνονται στην Αφρική. Περίπου 125 εκατομμύρια έγκυες γυναίκες κινδυνεύουν από ελονοσία κάθε χρόνο και 272.000 παιδιά κάτω των 5 ετών πεθαίνουν από ελονοσία.1 Η ελονοσία είναι επίσης αιτία φτώχειας και σημαντικό εμπόδιο για την οικονομική ανάπτυξη, κυρίως στην Αφρική.2 Τα πέντε είδη Το πλασμώδιο που προκαλεί ελονοσία στον άνθρωπο είναι τα P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria και P. falciparum. Από αυτά, το Plasmodium falciparum είναι το πιο θανατηφόρο και επικρατέστερο είδος Plasmodium.3
Ελλείψει αποτελεσματικού εμβολίου, η θεραπευτική χρήση ανθελονοσιακών φαρμάκων παραμένει ο μόνος τρόπος διαχείρισης και πρόληψης της νόσου της ελονοσίας. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η αποτελεσματικότητα των περισσότερων ανθελονοσιακών φαρμάκων διακυβεύεται από καταστάσεις έκτακτης ανάγκης στο ανθεκτικό στα φάρμακα Plasmodium spp.4 Ανθεκτικότητα στα φάρμακα έχει αναφερθεί με σχεδόν όλα τα διαθέσιμα ανθελονοσιακά φάρμακα, ενισχύοντας την ανάπτυξη νέων ανθελονοσιακών φαρμάκων έναντι υπαρχόντων επικυρωμένων στόχων και την αναζήτηση για Το γαμετοφυτικό στάδιο μετάδοσης μπορεί επίσης να δράσει στον ασεξουαλικό πολλαπλασιασμό εντός των ερυθροκυττάρων, ειδικά σε ανθεκτικά είδη παρασίτων.6 Αρκετά ένζυμα, ιόν κανάλια, μεταφορείς, αλληλεπιδρώντα μόρια Η εισβολή των ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) και τα μόρια που είναι υπεύθυνα για το οξειδωτικό στρες των παρασίτων, τον μεταβολισμό των λιπιδίων και την αποικοδόμηση της αιμοσφαιρίνης είναι βασικά για την ανάπτυξη νέων ανθελονοσιακών φαρμάκων κατά της ελονοσίας που μεταλλάσσεται ταχέως Υποσχόμενοι νέοι στόχοι για τα πρωτόζωα.7
Το δυναμικό των νέων ανθελονοσιακών φαρμάκων κρίνεται από διάφορες απαιτήσεις: νέος τρόπος δράσης, μη διασταυρούμενη αντοχή στα τρέχοντα ανθελονοσιακά φάρμακα, θεραπεία εφάπαξ δόσης, αποτελεσματικότητα τόσο στο στάδιο του ασεξουαλικού αίματος όσο και στα γαμετοκύτταρα που είναι υπεύθυνα για τη μετάδοση. τα ανθελονοσιακά φάρμακα θα πρέπει να έχουν αποτελεσματικότητα στην πρόληψη της λοίμωξης (χημειοπροστατευτικά) και στον καθαρισμό του ήπατος από τα υπνωτικά P. vivax (παράγοντες κατά της υποτροπής).8
Η ανακάλυψη παραδοσιακών φαρμάκων ακολουθεί μια σειρά προσεγγίσεων για τον εντοπισμό ενός νέου ανθελονοσιακού φαρμάκου για την καταπολέμηση της ελονοσίας. Αυτές είναι η βελτιστοποίηση των τρεχόντων θεραπευτικών αγωγών και σκευασμάτων, η τροποποίηση υπαρχόντων ανθελονοσιακών φαρμάκων, ο έλεγχος φυσικών προϊόντων, η απομόνωση παραγόντων αντιστροφής της αντίστασης, η χρήση συνδυαστικών προσεγγίσεων χημειοθεραπείας και η ανάπτυξη φαρμάκων για άλλες χρήσεις.8,9
Εκτός από τις παραδοσιακές μεθόδους ανακάλυψης φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για την αναγνώριση νέων ανθελονοσιακών φαρμάκων, η γνώση της κυτταρικής βιολογίας και του γονιδιώματος του Plasmodium έχει αποδειχθεί ότι είναι ένα ισχυρό εργαλείο για την αποκάλυψη μηχανισμών αντοχής στα φάρμακα και έχει τη δυνατότητα να σχεδιάζει φάρμακα με υψηλή ανθελονοσιακή και ανθελονοσιακή δράση.Μεγάλη δυνατότητα για νέα φάρμακα. Καταπολέμηση του δυναμικού διακοπής της μετάδοσης της ελονοσίας μια για πάντα.10 Ο γενετικός έλεγχος του Plasmodium falciparum εντόπισε 2680 γονίδια σημαντικά για την ανάπτυξη της ασεξουαλικής φάσης του αίματος, εντοπίζοντας έτσι βασικές κυτταρικές διεργασίες που είναι κρίσιμες για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων.10,11 Νέο τα φάρμακα θα πρέπει: (i) να αντιμετωπίζουν την αντοχή στα φάρμακα, (ii) να δρουν γρήγορα, (iii) να είναι ασφαλή, ειδικά σε παιδιά και έγκυες γυναίκες, και (iv) να θεραπεύουν την ελονοσία σε μία μόνο δόση.12 Η πρόκληση είναι να βρεθεί ένα φάρμακο που να αντιμετωπίζει όλα αυτά τα χαρακτηριστικά. Σκοπός αυτής της ανασκόπησης είναι να δώσει μια ιδέα για νέους στόχους για τη θεραπεία των παρασίτων της ελονοσίας, οι οποίοι μελετώνται από αρκετές εταιρείες, ώστε οι αναγνώστες να μπορούν να ενημερωθούν για προηγούμενες εργασίες.
Επί του παρόντος, τα περισσότερα ανθελονοσιακά φάρμακα στοχεύουν το ασεξουαλικό στάδιο της λοίμωξης από ελονοσία που προκαλεί συμπτωματική νόσο. Το προερυθροκυτταρικό (ήπαρ) στάδιο παραμένει μη ελκυστικό επειδή δεν παράγονται κλινικά συμπτώματα. Τα ανθελονοσιακά φάρμακα παρουσιάζουν σημαντική εκλεκτικότητα φάσης (βλ. Εικόνα 1). Η θεραπεία της ελονοσίας βασίζεται σε φυσικά προϊόντα, ημι-συνθετικές και συνθετικές ενώσεις αναπτύχθηκαν από τη δεκαετία του 1940.13 Τα υπάρχοντα ανθελονοσιακά φάρμακα εμπίπτουν σε τρεις μεγάλες κατηγορίες: παράγωγα κινολίνης, αντιφολικά και παράγωγα αρτεμισινίνης. Δεν έχει ανακαλυφθεί ή κατασκευαστεί ακόμη κανένα φάρμακο που να μπορεί να εξαλείψει όλα τα είδη παρασίτων της ελονοσίας. Ως εκ τούτου, για να είναι αποτελεσματικά κατά της λοίμωξης από ελονοσία, συνδυασμοί φαρμάκων χορηγούνται συχνά ταυτόχρονα. Η κινολίνη είναι το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο ανθελονοσιακό φάρμακο για τη θεραπεία της ελονοσίας. Η κινίνη, ένα αλκαλοειδές που απομονώθηκε από το φλοιό του δέντρου κιγχόνα, ήταν το πρώτο ανθελονοσιακό φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία ασθενειών τον 17ο αιώνα. Από τα μέσα του 1800 έως τη δεκαετία του 1940, quiΤο εννέα ήταν η τυπική θεραπεία για την ελονοσία.14 Εκτός από την τοξικότητα, η εμφάνιση ανθεκτικών στα φάρμακα στελεχών του P. falciparum περιόρισε τη θεραπευτική χρήση της κινίνης. Ωστόσο, η κινίνη εξακολουθεί να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία σοβαρής ελονοσίας, συχνότερα σε συνδυασμό με δεύτερο φάρμακο για τη μείωση του χρόνου θεραπείας και την ελαχιστοποίηση των παρενεργειών.15,16
Εικόνα 1 Ο κύκλος ζωής του Plasmodium στον άνθρωπο. Στάδια και μορφές παρασίτων στα οποία δρουν διαφορετικοί τύποι ανθελονοσιακών φαρμάκων.
Το 1925, Γερμανοί ερευνητές ανακάλυψαν το πρώτο συνθετικό φάρμακο κατά της ελονοσίας, την παμακίνη, τροποποιώντας το μπλε του μεθυλενίου. Η παμακίνη έχει περιορισμένη αποτελεσματικότητα και τοξικότητα και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ελονοσίας. Αλλά η παμακίνη παρέχει ενώσεις μολύβδου για την ανάπτυξη καλύτερων ανθελονοσιακών φαρμάκων. Η μεπακρίνη (κινακρινή) είναι μια άλλη παράγωγο του μπλε του μεθυλενίου που χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της ελονοσίας κατά τον Β' Παγκόσμιο Πόλεμο.17
Η χλωροκίνη αναπτύχθηκε κατά τη διάρκεια του Β' Παγκοσμίου Πολέμου για τη θεραπεία της ελονοσίας. Η χλωροκίνη είναι το φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία της ελονοσίας λόγω της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και του χαμηλού κόστους της. Όμως η αλόγιστη χρήση της οδήγησε σύντομα στην εμφάνιση των ανθεκτικών στη χλωροκίνη ειδών P. falciparum. 18 Το Primaquine χρησιμοποιείται θεραπευτικά για τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος Plasmodium vivax που προκαλείται από ύπνωση. Το Primaquine είναι ισχυρό γαμετοκτόνο έναντι του Plasmodium falciparum. Το Primaquine προκαλεί αιμολυτική αναιμία σε ασθενείς με 6-φωσφορική αφυδρογονάση γλυκόζης (G6PD) με ανεπάρκεια νέου φαρμάκου. -Π.Ημερήσια δραστηριότητα.19
Συντέθηκαν νέα παράγωγα κινολίνης, με αποτέλεσμα νέα φάρμακα όπως η πιπερακίνη και η αμοδιακίνη. Μετά την εμφάνιση αντοχής στη χλωροκίνη, η αμοδιακίνη, ένα φαινυλο-υποκατεστημένο ανάλογο της χλωροκίνης, έδειξε εξαιρετική αποτελεσματικότητα έναντι των ανθεκτικών στη χλωροκίνη στελεχών της χλωροκίνης Plarroniadium. Το βασικό ανθελονοσιακό φάρμακο αναπτύχθηκε στην Κίνα το 1970. Είναι αποτελεσματικό έναντι των ανθεκτικών στα φάρμακα στελεχών P. falciparum, P. vivax, P. malaria και P. ovale. Η Pyronadrine είναι τώρα διαθέσιμη ως ACT με artesunate, η οποία έχει δείξει εξαιρετική αποτελεσματικότητα έναντι όλων παράσιτα ελονοσίας.21 Η μεφλοκίνη αναπτύχθηκε στα μέσα της δεκαετίας του 1980 και σήμερα συνιστάται για τη χημειοπρόληψη της ελονοσίας που προκαλείται από όλα τα είδη, συμπεριλαμβανομένων των ανθεκτικών στη χλωροκίνη στελεχών. Ωστόσο, η χρήση της σχετίζεται με ορισμένες παρενέργειες και αντοχή στα φάρμακα.22 Φάρμακα που προέρχονται από κινολίνη δρουν κυρίως στο στάδιο αίματος του παρασίτου, αλλά ορισμένα ανθελονοσιακά φάρμακα δρουν στο στάδιο του ήπατος. Αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν σχηματίζοντας ένα συμπλήρωμαπρώην με αίμη στα τροφικά κενοτόπια του παρασίτου. Επομένως, ο πολυμερισμός της αίμης εμποδίζεται. Ως αποτέλεσμα, η αίμη που απελευθερώνεται κατά τη διάσπαση της αιμοσφαιρίνης συσσωρεύεται σε τοξικά επίπεδα, σκοτώνοντας το παράσιτο με τοξικά απόβλητα. είκοσι τρία
Τα αντιφολικά είναι ανθελονοσιακά φάρμακα που αναστέλλουν τη σύνθεση του φολικού οξέος, το οποίο είναι απαραίτητο για τη σύνθεση νουκλεοτιδίων και αμινοξέων. Τα αντιφολικά μπλοκάρουν την πυρηνική διαίρεση των ειδών Plasmodium κατά τη φάση σχιζόντων στα ερυθροκύτταρα και τα ηπατοκύτταρα. Η σουλφαδοξίνη έχει παρόμοια δομή με το παρα-αμινοβενζοϊκό οξύ (PABA), συστατικό του φολικού οξέος. Αναστέλλουν τη σύνθεση διυδροφολικού οξέος αναστέλλοντας τη διυδροφολική συνθάση, ένα βασικό ένζυμο στη βιοσύνθεση νουκλεϊκού οξέος. είκοσι τέσσερα
Η πυριμεθαμίνη και η προγουανίλη είναι σχιζοντικά ανθελονοσιακά φάρμακα που δρουν στην ασεξουαλική μορφή των ειδών Plasmodium. Αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν το ένζυμο διυδροφολική αναγωγάση (DHFR), το οποίο αναστέλλει την αναγωγή του διυδροφολικού σε τετραϋδροφολικό, το οποίο είναι απαραίτητο για τη βιοσύνθεση και τη σύνθεση των νουκλεϊκών οξέων. Το προγουανίλη είναι ένα προφάρμακο που μεταβολίζεται σε κυκλική γουανιδίνη. Το προγουανίλη ήταν το πρώτο αντιφολικό φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε στη θεραπεία της ελονοσίας. Ο λόγος είναι ότι καταστρέφει τα ερυθρά αιμοσφαίρια πριν το παράσιτο εισβάλει σε αυτά κατά την είσοδό τους στην κυκλοφορία του αίματος. Επίσης, το προγουανίλη είναι ένα ασφαλές φάρμακο. Η πυριμεθαμίνη χρησιμοποιείται κυρίως με άλλα φάρμακα ταχείας δράσης. Ωστόσο, η χρήση της έχει μειωθεί λόγω αντοχής στα φάρμακα.24,25
Η ατοβακουόνη είναι το πρώτο εγκεκριμένο ανθελονοσιακό φάρμακο που στοχεύει τα μιτοχόνδρια του παρασίτου Plasmodium. Η ατοβακουόνη αναστέλλει τη μεταφορά ηλεκτρονίων δρώντας ως ανάλογο ουβικινόνης για να μπλοκάρει το τμήμα του κυτοχρώματος b του συμπλέγματος του κυτοχρώματος bc1. Όταν συνδυάζεται με προγουανίλη, η ατοβακουόνη είναι ασφαλής και αποτελεσματική για τις έγκυες γυναίκες και τα παιδιά. Το Atovaquone είναι αποτελεσματικό κατά του σεξουαλικού σταδίου του παρασίτου του ξενιστή και του κουνουπιού. Έτσι, αναστέλλει τη μετάδοση της ελονοσίας από τα κουνούπια στον άνθρωπο. Ένας σταθερός συνδυασμός με προγουανίλη αναπτύχθηκε με την εμπορική ονομασία Malarone.24,26
Η αρτεμισινίνη εκχυλίστηκε από την Artemisia annua το 1972. Η αρτεμισινίνη και τα παράγωγά της, συμπεριλαμβανομένων αρτεμηθέρας, διυδροαρτεμισινίνης, αρτεμέθερας και αρτεσουνάτης έχουν ευρέως φάσματος δράση. Η αρτεμισινίνη αναστέλλει όλα τα στάδια παρασίτου στα ερυθρά αιμοσφαίρια, ειδικά στα αρχικά στάδια της ανάπτυξής τους. των γαμετοκυττάρων από τον άνθρωπο έως τα κουνούπια.27 Η αρτεμισινίνη και τα παράγωγά της είναι αποτελεσματικά έναντι στελεχών ανθεκτικών στη χλωροκίνη και μεφλοκίνη. Είναι ασφαλείς, αποτελεσματικοί και ταχείας δράσης σχιζόντες αίματος έναντι όλων των ειδών Plasmodium. Ωστόσο, η αρτεμισινίνη δεν εξάλειψε την ηπατική καθυστέρηση του παράσιτο. Αυτά τα φάρμακα έχουν σύντομο χρόνο ημιζωής και κακή βιοδιαθεσιμότητα, οδηγώντας σε ανθεκτικότητα στα φάρμακα, καθιστώντας τα αναποτελεσματικά ως μονοθεραπεία. Ως εκ τούτου, τα παράγωγα αρτεμισινίνης συνιστώνται σε συνδυασμό με άλλα ανθελονοσιακά φάρμακα.28
Η ανθελονοσιακή δράση της αρτεμισινίνης μπορεί να οφείλεται στη δημιουργία ελεύθερων ριζών που προκύπτουν από τη διάσπαση γεφυρών ενδοϋπεροξειδίου της αρτεμισινίνης σε κυστίδια τροφίμων παρασίτων, αναστέλλοντας έτσι την παρασιτική ΑΤΡάση ασβεστίου και το πρωτεάσωμα.29,30 Το Artemether χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία. Γρήγορη απορρόφηση από το στόμα. διπλασιάζεται όταν χορηγείται παρουσία τροφής. Μόλις εισέλθει στη συστηματική κυκλοφορία, ο αρτεμεθέρας υδρολύεται σε διυδροαρτεμισινίνη στο έντερο και στο ήπαρ.
Το Artesunate είναι ένα ημι-συνθετικό παράγωγο λόγω της ταχείας αντιελονοσιακής του δράσης, της έλλειψης σημαντικής αντοχής στο φάρμακο και της μεγαλύτερης υδατοδιαλυτότητας. Συνιστάται ως φάρμακο πρώτης γραμμής για σοβαρή ελονοσία.31
Οι τετρακυκλίνες και οι μακρολίδες είναι βραδείας δράσης ανθελονοσιακά φάρμακα που χρησιμοποιούνται ως συμπληρωματική θεραπεία στην κινίνη στην ελονοσία falciparum. Η δοξυκυκλίνη χρησιμοποιείται επίσης για χημειοπροφύλαξη σε περιοχές με υψηλή αντοχή.32 Η τρέχουσα στρατηγική που χρησιμοποιείται για την καταπολέμηση της αντοχής στα φάρμακα κατά της ελονοσίας είναι η θεραπευτική χρήση συνδυασμών φαρμάκων. Η στρατηγική έχει χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν με τη χρήση σταθερών συνδυασμών. Ο ΠΟΥ συνιστά συνδυαστική θεραπεία με βάση την αρτεμισινίνη (ACT) ως θεραπεία πρώτης γραμμής για την μη επιπλεγμένη ελονοσία Falciparum. Ο λόγος είναι ότι ο συνδυασμός φαρμάκων μειώνει την αντοχή στα φάρμακα και τις παρενέργειες.33
Το ACT περιέχει ένα ισχυρό συστατικό αρτεμισινίνης που καθαρίζει γρήγορα τα παράσιτα και ένα φάρμακο μακράς δράσης που εξαλείφει τα υπολειμματικά παράσιτα και μειώνει την αντίσταση στην αρτεμισινίνη. πιπερακίνη, Artesunate/σουλφαδοξίνη/πυριμεθαμίνη, αρτεμέθερος/πιπερακίνη και αρτεμισινίνη/πιπερακίνη/πριμακίνη. Η χλωροκίνη συν πριμακίνη παραμένει το φάρμακο πρώτης γραμμής για την εκρίζωση του Plasmodium vivax. Η κινίνη + τετρακυκλίνη/δοξυκυκλίνη έχει υψηλό ποσοστό, αλλά έχει υψηλό ποσοστό επιδράσεις και αντενδείκνυται σε παιδιά και έγκυες γυναίκες34.
Η μεφλοκίνη, η ατοβακουόνη/προγουανίλη ή η δοξυκυκλίνη συνιστώνται σε σχήματα χημειοπροφύλαξης για ταξιδιώτες από μη ενδημικές έως ενδημικές περιοχές.35 Προτείνεται διαλείπουσα προληπτική θεραπεία σε ομάδες υψηλού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της σουλφαδοξίνης/πυριμεθαμίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της αμοδιακίνης/σουλφαιμετοξίνης ως εποχιακή .36 Η αλοφαντρίνη δεν είναι κατάλληλη για θεραπευτική χρήση λόγω της καρδιοτοξικότητάς της. Η δαψόνη, η μεπαλυλίνη, η αμοδιακίνη και οι σουλφοναμίδες αποσύρθηκαν από τη θεραπευτική χρήση λόγω των παρενεργειών τους.36,37 Μερικά γνωστά ανθελονοσιακά φάρμακα και οι παρενέργειές τους παρατίθενται στον Πίνακα 1.
Τα επί του παρόντος διαθέσιμα ανθελονοσιακά φάρμακα βασίζονται σε διαφορές στις κύριες μεταβολικές οδούς μεταξύ των ειδών Plasmodium και των ξενιστών τους. Οι κύριες μεταβολικές οδοί του παρασίτου, όπως η αποτοξίνωση της αίμης, η σύνθεση λιπαρών οξέων, η σύνθεση νουκλεϊκών οξέων, η σύνθεση λιπαρών οξέων και το οξειδωτικό στρες, είναι μερικές από τις νέες τοποθεσίες σχεδιασμού φαρμάκων.38,39 Αν και τα περισσότερα ανθελονοσιακά φάρμακα χρησιμοποιούνται εδώ και αρκετά χρόνια, η χρήση τους είναι επί του παρόντος περιορισμένη λόγω αντοχής στα φάρμακα. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, δεν έχουν βρεθεί ανθελονοσιακά φάρμακα που να αναστέλλουν γνωστούς στόχους φαρμάκων.7,40 Αντίθετα, τα περισσότερα ανθελονοσιακά φάρμακα ανακαλύπτονται σε μελέτες μοντέλων in vivo ή in vitro σε ζώα. Ως εκ τούτου, ο τρόπος δράσης των περισσότερων ανθελονοσιακών φαρμάκων παραμένει αβέβαιος. Επιπλέον, οι μηχανισμοί αντοχής στα περισσότερα ανθελονοσιακά φάρμακα είναι ασαφείς.39
Ο έλεγχος της ελονοσίας απαιτεί συντονισμένες στρατηγικές όπως έλεγχος φορέων, αποτελεσματικά και ασφαλή ανθελονοσιακά φάρμακα και αποτελεσματικά εμβόλια. Λαμβάνοντας υπόψη την υψηλή θνησιμότητα και τη νοσηρότητα της ελονοσίας, τις έκτακτες καταστάσεις και την εξάπλωση της αντοχής στα φάρμακα, την αναποτελεσματικότητα των υπαρχόντων ανθελονοσιακών φαρμάκων έναντι μη ερυθροκυτταρικών και σεξουαλικών σταδίων , ταυτοποίηση νέων ανθελονοσιακών φαρμάκων με την κατανόηση των βασικών μεταβολικών οδών της ελονοσίας.Τα φάρμακα για την ελονοσία είναι ζωτικής σημασίας.παράσιτα. Για να επιτευχθεί αυτός ο στόχος, η έρευνα για τα φάρμακα θα πρέπει να στοχεύει νέους, επικυρωμένους στόχους για την απομόνωση νέων ενώσεων μολύβδου.39,41
Υπάρχουν διάφοροι λόγοι για την ανάγκη εντοπισμού νέων μεταβολικών στόχων. Πρώτον, με εξαίρεση την ατοβακουόνη και τα φάρμακα που προέρχονται από αρτεμισινίνη, τα περισσότερα ανθελονοσιακά φάρμακα δεν είναι χημικά διαφορετικά, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε διασταυρούμενη αντοχή. Δεύτερον, λόγω της μεγάλης ποικιλίας υποτιθέμενοι χημειοθεραπευτικοί στόχοι, πολλοί δεν έχουν ακόμη επικυρωθεί. Εάν επικυρωθεί, μπορεί να δώσει ορισμένες ενώσεις που είναι αποτελεσματικές και ασφαλείς. Ο εντοπισμός νέων στόχων φαρμάκων και ο σχεδιασμός νέων ενώσεων που δρουν στους νέους στόχους χρησιμοποιούνται ευρέως παγκοσμίως σήμερα για την αντιμετώπιση προβλήματα που προκύπτουν από την εμφάνιση αντοχής στα υπάρχοντα φάρμακα.40,41 Ως εκ τούτου, η μελέτη νέων ειδικών πρωτεϊνών-στόχων αναστολέων του Plasmodium έχει χρησιμοποιηθεί για την αναγνώριση στόχων φαρμάκου. Από την αποκάλυψη του γονιδιώματος του P. falciparum, αρκετοί νέοι στόχοι για το φάρμακο έχουν προκύψει παρέμβαση. Αυτά τα πιθανά ανθελονοσιακά φάρμακα στοχεύουν τη βιοσύνθεση βασικών μεταβολιτών, τα συστήματα μεταφοράς και σηματοδότησης μεμβράνης και τις διαδικασίες αποδόμησης της αιμοσφαιρίνης.40,42
Η πρωτεάση του πλασμωδίου είναι ένα πανταχού παρόν καταλυτικό και ρυθμιστικό ένζυμο που παίζει βασικό ρόλο στην επιβίωση των πρωτόζωων παρασίτων και των ασθενειών που προκαλούν. Καταλύει την υδρόλυση των πεπτιδικών δεσμών.43 Οι ρόλοι των πρωτεασών στην παθογένεση της ελονοσίας περιλαμβάνουν τη διείσδυση κυττάρων/ιστών διαφυγή, ενεργοποίηση φλεγμονής, εισβολή ερυθροκυττάρων, διάσπαση της αιμοσφαιρίνης και άλλων πρωτεϊνών, αυτοφαγία και ανάπτυξη παρασίτων.44
Οι πρωτεάσες της ελονοσίας (γλουταμινικό ασπαρτικό οξύ, κυστεΐνη, μέταλλο, σερίνη και θρεονίνη) είναι πολλά υποσχόμενοι θεραπευτικοί στόχοι επειδή η διαταραχή του γονιδίου πρωτεάσης της ελονοσίας αναστέλλει την αποικοδόμηση της αιμοσφαιρίνης και το στάδιο των ερυθροκυττάρων του παρασίτου.ανάπτυξη.45
Αυτή η διάσπαση των ερυθροκυττάρων και η επακόλουθη εισβολή μεροζωιτών απαιτεί πρωτεάσες ελονοσίας. Ένα συνθετικό πεπτίδιο (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) αναστέλλει την ανάπτυξη της κυστεϊνης πρωτεάσης Plasmodium falciparum schizont Pf 68.I. προτείνει ότι οι πρωτεάσες παίζουν βασικό ρόλο στην εισβολή του παρασίτου στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Ως εκ τούτου, οι πρωτεάσες αποτελούν έναν πολλά υποσχόμενο στόχο για την ανάπτυξη φαρμάκων κατά της ελονοσίας.46
Στα κενοτόπια τροφίμων Plasmodium falciparum, έχουν απομονωθεί αρκετές ασπαρτικές πρωτεάσες (πρωτεάσες πλάσματος I, II, III, IV) και πρωτεάσες κυστεΐνης (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3), που χρησιμοποιούνται για την αποικοδόμηση της αιμοσφαιρίνης, όπως φαίνεται στο Σχήμα 2.
Η επώαση των καλλιεργημένων παρασίτων του P. falciparum με τους αναστολείς πρωτεάσης leupeptin και E-64 είχε ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση μη αποικοδομημένης σφαιρίνης. Η λευπεπτίνη αναστέλλει την κυστεΐνη και ορισμένες πρωτεάσες σερίνης, αλλά το E-64 αναστέλλει ειδικά τις πρωτεάσες κυστεΐνης.47,48 των παρασίτων με τον αναστολέα της ασπαρτικής πρωτεάσης πεπστατίνη, η σφαιρίνη δεν συσσωρεύτηκε. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι οι αναστολείς κυστατίνης όχι μόνο αναστέλλουν την αποικοδόμηση της σφαιρίνης, αλλά επίσης αναστέλλουν τα πρώτα στάδια διάσπασης της αιμοσφαιρίνης, όπως η μετουσίωση της αιμοσφαιρίνης, η απελευθέρωση αίμης από την παραγωγή σφαιρίνης και η αίμη .49 Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι απαιτούνται πρωτεάσες κυστεΐνης για το αρχικό στάδιο. Βήματα στην αποικοδόμηση της αιμοσφαιρίνης από το Plasmodium falciparum. Τόσο το E-64 όσο και η πεπστατίνη εμποδίζουν συνεργιστικά την ανάπτυξη του P. falciparum. Ωστόσο, μόνο το E-64 εμπόδισε την υδρόλυση της σφαιρίνης. 48,49 Αρκετοί αναστολείς πρωτεάσης κυστεΐνης, όπως η φθορομεθυλκετόνη και η βινυλοσουλφόνη, αναστέλλουν την ανάπτυξη του P. falciparum και την αιμοσφαιρίνη degraΣε ένα ζωικό μοντέλο ελονοσίας, η φθορομεθυλοκετόνη αναστέλλει τη δραστηριότητα της πρωτεάσης P. vinckei και θεραπεύει το 80% των λοιμώξεων από ελονοσία από ποντίκια. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς πρωτεάσης είναι υποσχόμενοι υποψήφιοι για φάρμακα κατά της ελονοσίας. Μεταγενέστερη εργασία εντόπισε βιολογικά ενεργούς αναστολείς της φαλσιπαΐνης, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων της αλσιπαΐνης που εμποδίζουν τον μεταβολισμό και την ανάπτυξη των παρασίτων.50
Οι πρωτεάσες σερίνης εμπλέκονται στη ρήξη του σχιζόντος και στην επανεισβολή των ερυθροκυττάρων κατά τη διάρκεια του κύκλου ζωής του Plasmodium falciparum. Μπορεί να αποκλειστεί από αρκετούς αναστολείς πρωτεάσης σερίνης και είναι η καλύτερη επιλογή αφού δεν υπάρχει διαθέσιμο ομόλογο ανθρώπινου ενζύμου. Ο αναστολέας πρωτεάσης LK3 που απομονώθηκε από Streptomyces sp.αποικοδομεί την πρωτεάση σερίνης της ελονοσίας.51 Το μασλινικό οξύ είναι ένα φυσικό πεντακυκλικό τριτερπενοειδές που αναστέλλει την ωρίμανση των παρασίτων από το στάδιο του δακτυλίου στο στάδιο του σχιζοντισμού, τερματίζοντας έτσι την απελευθέρωση μεροζωιτών και την εισβολή τους. Μια σειρά ισχυρής αναστολής νιτριλίου 2-πυριμιδίνης της falcipain -2 και στατίνες falcipain-3.52 και αναστολή των πρωτεασών του πλάσματος από αναστολείς με βάση την αλλοφαινοστατίνη αποτρέπουν την αποικοδόμηση της αιμοσφαιρίνης και σκοτώνουν τα παράσιτα. Διατίθενται αρκετοί αποκλειστές πρωτεάσης κυστεΐνης, συμπεριλαμβανομένων των εποξομυκίνη, λακτακυστίνη, MG132, WEHI, WEHI-892, Most, WEHI-892, .
Οι κινάσες λιπιδίων φωσφοϊνοσιτιδίου (PIKs) είναι πανταχού παρόντα ένζυμα που φωσφορυλιώνουν τα λιπίδια για τη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού, της επιβίωσης, της διακίνησης και της ενδοκυτταρικής σηματοδότησης. Οι πιο ευρέως μελετημένες κατηγορίες PIK σε 53 παράσιτα είναι η φωσφοϊνοσιτιδική 3-κινάση (PI3olinitosindy- PI3K4Kindy-και). Η αναστολή αυτών των ενζύμων έχει αναγνωριστεί ως πιθανός στόχος για την ανάπτυξη ανθελονοσιακών φαρμάκων με επιθυμητά προφίλ δραστηριότητας για την πρόληψη, τη θεραπεία και την εξάλειψη της ελονοσίας. (4)Κ και αναστέλλουν την ενδοκυτταρική ανάπτυξη πολλαπλών ειδών Plasmodium σε κάθε στάδιο μόλυνσης από τον ξενιστή. Ως εκ τούτου, η στόχευση (PI3K) και η PI(4)K μπορεί να ανοίξουν νέους δρόμους με βάση τη στοχευμένη ανακάλυψη φαρμάκων για τον εντοπισμό νέων ανθελονοσιακών φαρμάκων. Το KAF156 είναι επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙ. 55,56 Το MMV048 είναι μια ένωση με καλή in vivo προφυλακτική δράση κατά του P. cynomolgi και πιθανήείναι ένα φάρμακο που εμποδίζει τη μετάδοση. Το MMV048 βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙα στην Αιθιοπία.11
Για ταχεία ανάπτυξη σε μολυσμένα ερυθρά αιμοσφαίρια, τα είδη Plasmodium απαιτούν επαρκείς ποσότητες υποστρωμάτων για να διευκολύνουν τον έντονο μεταβολισμό τους. Έτσι, τα παράσιτα προετοιμάζουν τα ερυθροκύτταρα του ξενιστή επάγοντας εξειδικευμένους μεταφορείς που διαφέρουν σημαντικά από τους μεταφορείς των κυττάρων ξενιστή στην πρόσληψη και απομάκρυνση των μεταβολιτών. Ως εκ τούτου, μεταφορείς όπως Οι πρωτεΐνες και τα κανάλια φορείς είναι πιθανοί στόχοι λόγω των σημαντικών ρόλων τους στη μεταφορά μεταβολιτών, ηλεκτρολυτών και θρεπτικών ουσιών.57 Πρόκειται για το κανάλι επιφανειακών ανιόντων του Plasmodium (PSAC) και την παρασιτική κενοτοπική μεμβράνη (PVM), που παρέχουν μια συνεχή οδό διάχυσης για τα θρεπτικά συστατικά στο ενδοκυτταρικό παράσιτο.58
Το PSAC είναι ο πιο πολλά υποσχόμενος στόχος επειδή βρίσκεται σε διαφορετικούς τύπους θρεπτικών συστατικών (υποξανθίνη, κυστεΐνη, γλουταμίνη, γλουταμικό, ισολευκίνη, μεθειονίνη, προλίνη, τυροσίνη, παντοθενικό οξύ και χολίνη) για να αποκτήσει βασικούς ρόλους στα ενδοκυτταρικά παράσιτα. Τα PSAC δεν έχουν σαφή ομολογία σε γνωστά γονίδια του καναλιού ξενιστή.58,59 Η φλοριδιζίνη, το δαντρολένιο, η φουροσεμίδη και η νιφλουνομίδη είναι ισχυροί αποκλειστές μεταφορέων ανιόντων. Φάρμακα όπως η γλυβουρίδη, η μεγλιτινίδη και η τολβουταμίδη αναστέλλουν την εισροή χολίνης σε μολυσμένα από παρασιτικά ερυθρά αιμοσφαίρια.60,61
Η μορφή αίματος του Plasmodium falciparum βασίζεται σχεδόν εξ ολοκλήρου στη γλυκόλυση για την παραγωγή ενέργειας, χωρίς αποθήκευση ενέργειας.βασίζεται στη συνεχή πρόσληψη γλυκόζης. Το παράσιτο μετατρέπει το πυροσταφυλικό σε γαλακτικό για να παράγει ATP, το οποίο απαιτείται για την αναπαραγωγή μέσα στα ερυθρά αιμοσφαίρια. η μεμβράνη των ερυθροκυττάρων και μια «νέα οδό διείσδυσης» που προκαλείται από παράσιτα.63 Η γλυκόζη μεταφέρεται στα παράσιτα μέσω του μεταφορέα εξόζης Plasmodium falciparum (PFHT). Η PFHT έχει ορισμένα τυπικά χαρακτηριστικά μεταφορέα σακχάρου. Η GLUT1 είναι εκλεκτική για τη D-γλυκόζη, ενώ η PFHT μπορεί να μεταφέρει D-γλυκόζη και D-φρουκτόζη. Έτσι, οι διαφορές στις αλληλεπιδράσεις GLUT1 και PFHT με τα υποστρώματα υποδηλώνουν ότι η επιλεκτική αναστολή της PFHT είναι ένας πολλά υποσχόμενος νέος στόχος για την ανάπτυξη νέων ανθελονοσιακών φαρμάκων.64 Ένα μακράς αλυσίδας παράγωγο Ο-3-εξόζης (ένωση 3361) αναστέλλει την πρόσληψη γλυκόζης και φρουκτόζης από PFHT, αλλά δεν αναστέλλει τη μεταφορά της εξόζης από τους κύριους μεταφορείς γλυκόζης και φρουκτόζης θηλαστικών (GLUT1 και 5). Ένωση 3Το 361 ανέστειλε επίσης την πρόσληψη γλυκόζης από το P. vivax του PFHT. Σε προηγούμενες μελέτες, η ένωση 3361 σκότωσε το P. falciparum σε καλλιέργεια και μείωσε την αναπαραγωγή του P. berghei σε μοντέλα ποντικών.65
Η ομάδα αίματος του πλασμιδίου εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την αναερόβια γλυκόλυση για την ανάπτυξη και την ανάπτυξη.60 Τα μολυσμένα από παράσιτα ερυθρά αιμοσφαίρια απορροφούν γλυκόζη 100 φορές πιο γρήγορα από τα μη μολυσμένα ερυθρά αιμοσφαίρια. Το παράσιτο μεταβολίζει τη γλυκόζη μέσω της γλυκόλυσης σε γαλακτικό, το οποίο εξάγεται από το παράσιτο μέσω γαλακτικού: ένας μηχανισμός συμμετοχών H+ στο εξωτερικό περιβάλλον.66 Η εξαγωγή γαλακτικού και η πρόσληψη γλυκόζης είναι κρίσιμες για τη διατήρηση των ενεργειακών απαιτήσεων, του ενδοκυτταρικού pH και της οσμωτικής σταθερότητας των παρασίτων.Η αναστολή του συστήματος Lactate:H+ symporter είναι ένας πολλά υποσχόμενος νέος στόχος για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων. Αρκετές ενώσεις, όπως το MMV007839 και το MMV000972, σκοτώνουν τα ασεξουαλικά παράσιτα P. falciparum σταδίου αίματος αναστέλλοντας τον μεταφορέα γαλακτικού:H+.67
Όπως και άλλοι τύποι κυττάρων, τα ερυθρά αιμοσφαίρια διατηρούν χαμηλά εσωτερικά επίπεδα Na+. Ωστόσο, τα παράσιτα αυξάνουν τη διαπερατότητα της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων και διευκολύνουν την είσοδο Na+, οδηγώντας σε αύξηση της συγκέντρωσης του κυτταροπλασματικού Na+ των ερυθροκυττάρων στο επίπεδο του εξωκυτταρικού μέσου. Έτσι, τα παράσιτα βρίσκονται σε μέσα υψηλού Na+ και πρέπει να αποβάλουν ιόντα Na+ από την πλασματική τους μεμβράνη για να διατηρήσουν χαμηλά επίπεδα κυτταροπλασματικού Na+ προκειμένου να επιβιώσουν παρά την παρουσία τους σε ενδοκυτταρικές θέσεις. Σε αυτή την περίπτωση, η εισροή Na+ στο παράσιτο ρυθμίζεται χρησιμοποιώντας την ΑΤΡάση τύπου P μεταφορέας (PfATP4), ο οποίος δρα ως ο πρωτεύων μηχανισμός αντλίας εκροής Na+ του παρασίτου, όπως φαίνεται στο σχήμα 3.68, αναστέλλοντας αυτόν τον μεταφορέα Θα οδηγήσει σε αύξηση της ποσότητας Na+ μέσα στο παράσιτο, το οποίο τελικά θα οδηγήσει στο θάνατο του Παράσιτο ελονοσίας. Αρκετές ενώσεις, συμπεριλαμβανομένης της σιπαγαμίνης στη φάση 2, (+)-SJ733 στη φάση 1 και KAE609 στη φάση 2, έχουν μηχανισμό δράσης που στοχεύει το PfATP4.67,69
Σχήμα 3. Προτεινόμενος μηχανισμός επαγόμενης από παράσιτο PfATP4 και H+-ATPάσης τύπου V σε μολυσμένο θάνατο ερυθροκυττάρων μετά από αναστολή σιπαργαμίνης.
Τα είδη πλασμωδίου ελέγχουν τα επίπεδα Na+ τους χρησιμοποιώντας τον μεταφορέα ATPase τύπου P. Εισάγει επίσης Η+ μέσω παρόμοιας οδού. Για να ρυθμίσει την αυξανόμενη συγκέντρωση H+ και να διατηρήσει ένα ενδοκυτταρικό pH 7,3, το παράσιτο της ελονοσίας χρησιμοποιεί έναν συμπληρωματικό μεταφορέα ATPase τύπου V για αποβάλλει το H+. Η ανάπτυξη ενός νέου φαρμάκου είναι ένας πολλά υποσχόμενος στόχος. Το MMV253 αναστέλλει την ΑΤΡάση H+ τύπου V ως μηχανισμό δράσης της μέσω επιλογής μεταλλάξεων και αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος.70,71
Η ακουαπορίνη-3 (AQP3) είναι μια πρωτεΐνη καναλιού ακουαγλυκερόλης που διευκολύνει την κίνηση του νερού και της γλυκερίνης στα κύτταρα θηλαστικών. Η AQP3 προκαλείται στα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα ως απόκριση στη μόλυνση από παράσιτο και έχει σημαντικό ρόλο στην αναπαραγωγή των παρασίτων. Το AQP3 παρέχει πρόσβαση στη γλυκερόλη στο P berghei και διευκολύνει την αναπαραγωγή του παρασίτου στο ασεξουαλικό στάδιο των ερυθροκυττάρων.72 Η γενετική εξάντληση του AQP3 κατέστειλε σημαντικά την επιβάρυνση των παρασίτων στο ηπατικό στάδιο του P. berghei. Επιπλέον, η θεραπεία με τον αναστολέα AQP3 auphen μείωσε το φορτίο της παρασιταιμίας του P. berghei και του P. berghei parasitemia. falciparum παρασιταιμία σε ερυθροκύτταρα, υποδηλώνοντας ότι οι πρωτεΐνες του ξενιστή παίζουν κρίσιμους ρόλους σε διαφορετικά στάδια ζωής του παρασίτου. κατανόηση των διεργασιών του ήπατος του ξενιστή που επηρεάζονται από τη μόλυνση με πλασμώδιο και υπογραμμίζει τις δυνατότητες αυτών των επαγγελματιώνεξόδους ως μελλοντικά ανθελονοσιακά φάρμακα.71,72
Τα φωσφολιπίδια παίζουν βασικό ρόλο στον ενδοερυθροκυτταρικό κύκλο ζωής του Plasmodium falciparum, τόσο ως δομικά συστατικά των μεμβρανών όσο και ως ρυθμιστικά μόρια που ρυθμίζουν τις δραστηριότητες διαφόρων ενζύμων. Αυτά τα μόρια είναι απαραίτητα για την αναπαραγωγή παρασίτων μέσα στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Τα επίπεδα φωσφολιπιδίων αυξάνονται, εκ των οποίων η φωσφατιδυλοχολίνη είναι το κύριο λιπίδιο στα συστατικά της κυτταρικής τους μεμβράνης. Τα παράσιτα συνθέτουν τη φωσφατιδυλοχολίνη de novo χρησιμοποιώντας τη χολίνη ως πρόδρομο. με αποτέλεσμα το θάνατο του παρασίτου.74 Το Albitiazolium, ένα φάρμακο που έχει εισέλθει σε δοκιμές Φάσης ΙΙ, δρα κυρίως αναστέλλοντας τη μεταφορά της χολίνης στο παράσιτο. Το Albitiazolium συσσωρεύεται έως και 1000 φορές στο Plasmodium και αναστέλλει την ανάπτυξη των παρασίτων χωρίς υποτροπή. Είναι αποτελεσματικό σε σκληρές Ιδιαίτερα, μία μόνο ένεση θεραπεύει υψηλό pεπίπεδα αρασιταιμίας.75,76
Η κυτιδυλτρανσφεράση της φωσφοχολίνης είναι το περιοριστικό βήμα στην de novo βιοσύνθεση της φωσφατιδυλοχολίνης.77 Η ένωση διτεταρτοταγούς αμμωνίου G25 και η ενδεικτική ένωση Τ3 αναστέλλουν τη σύνθεση φωσφατιδυλοχολίνης στα παράσιτα. ενώσεις στην ανακάλυψη και ανάπτυξη φαρμάκων κατά της ελονοσίας.78,79
Ένα βασικό βήμα στην εξάπλωση του είδους Plasmodium στους ανθρώπινους ξενιστές είναι η εκτεταμένη και ταχεία διαίρεση του παρασιτικού DNA, η οποία εξαρτάται από τη διαθεσιμότητα βασικών μεταβολιτών όπως οι πυριμιδίνες. Στο Plasmodium, τα νουκλεοτίδια πυριμιδίνης διαδραματίζουν κρίσιμους ρόλους στη σύνθεση του DNA, των φωσφολιπιδίων και γλυκοπρωτεΐνες. Η σύνθεση νουκλεοτιδίων ακολουθεί δύο κύριες οδούς: το μονοπάτι διάσωσης και το μονοπάτι de novo. Η διυδροοροτική αφυδρογονάση (DHODH) είναι ένα σημαντικό ένζυμο που καταλύει την οξείδωση του διυδροοροτικού άλατος σε οροτικό, το στάδιο περιορισμού του ρυθμού στη σύνθεση de novo πυριμιδίνης Therefore, DHOD. αντιπροσωπεύει έναν δυνητικά πολλά υποσχόμενο στόχο για την ανάπτυξη φαρμάκου κατά της ελονοσίας.80 Τα ανθρώπινα κύτταρα αποκτούν πυριμιδίνες διασώζοντας ήδη σχηματισμένες πυριμιδίνες ή με de novo σύνθεση. Εάν η de novo βιοσυνθετική οδός ανασταλεί, το κύτταρο θα βασίζεται στην οδό διάσωσης και το κύτταρο δεν θα πεθάνει. Ωστόσο, η αναστολή της de novo βιοσύνθεσης πυριμιδίνης σε παράσιτα έχει ως αποτέλεσμα τον θάνατο αυτών των κυττάρων επειδήΤο παράσιτο της ελονοσίας στερείται οδού διάσωσης πυριμιδίνης, γεγονός που καθιστά το παράσιτο ευάλωτο στην αναστολή από το DHODH.81 Το DSM190 και το DSM265 είναι εκλεκτικοί αναστολείς του παρασιτικού ενζύμου DHODH, το οποίο βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές Φάσης 2. Το P218 είναι αποτελεσματικό έναντι όλων των αναστολέων pyrimetham DHODH ανθεκτικά στελέχη επί του παρόντος στη Φάση 1. Το KAF156 (Ganaplacide) βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινική δοκιμή Φάσης 2β με φαινυλοφθορενόλη.82
Τα ισοπρενοειδή απαιτούνται για τη μετα-μεταφραστική λιπιδική τροποποίηση των πρωτεϊνών και την ασεξουαλική αντιγραφή του Plasmodium falciparum. Τα ισοπρενοειδή συντίθενται από τον πρόδρομο ισοπεντυλικό διφωσφορικό εστέρα πέντε άνθρακα (IPP) ή το ισομερές του, διφωσφορικό διμεθυλαλλύλιο (DMAPP), με μία από τις δύο ανεξάρτητες οδούς μονοπάτι και μονοπάτι 4-φωσφορικής 2C-μεθυλ-D-ερυθριτόλης (MEP). Στους περισσότερους μικροοργανισμούς, αυτές οι δύο οδοί είναι αμοιβαία αποκλειόμενες. Τα βακτήρια και το Plasmodium falciparum εξαρτώνται πλήρως από την οδό MEP, ενώ οι άνθρωποι όχι. Ως εκ τούτου, τα ένζυμα στο Η οδός MEP διερευνάται ως πιθανοί νέοι θεραπευτικοί στόχοι. Το Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) καταλύει το περιοριστικό βήμα στην οδό MEP, καθιστώντας αυτό το ένζυμο παράσιτο έναν πολλά υποσχόμενο στόχο για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων κατά της ελονοσίας .83,84 Οι αναστολείς PfDXR αναστέλλουν το Plasmodium falciparum. Το Plasmodium falciparum αναπτύσσεται και είναι μη τοξικό για τα ανθρώπινα κύτταρα. Το PfDXR είναι ένας πιθανός νέος στόχος σεανάπτυξη φαρμάκου κατά της ελονοσίας.83 Η φωσμιδομυκίνη, η MMV019313 και η MMV008138 αναστέλλουν την αναγωγοϊσομεράση DOXP, ένα βασικό ένζυμο της οδού DOXP που απουσιάζει στους ανθρώπους. Επειδή η αναστολή της πρενυλίωσης πρωτεϊνών στο Plasmodium διαταράσσει την δυνητική ανάπτυξη των παρασιτικών5, ως εξωξική.
Οι πρενυλιωμένες πρωτεΐνες παίζουν κρίσιμους ρόλους σε μια ποικιλία κυτταρικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της διακίνησης κυστιδίων, της μεταγωγής σήματος, της ρύθμισης της αντιγραφής του DNA και της κυτταρικής διαίρεσης. Αυτή η μετα-μεταφραστική τροποποίηση διευκολύνει τη σύνδεση των ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών στις μεμβράνες και διευκολύνει τις αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης. Η φαρνεσυλτρανσφεράση καταλύει το μεταφορά της ομάδας farnesyl, μιας λιπιδικής μονάδας ισοπρενοειδή 15 άνθρακα, από το πυροφωσφορικό farnesyl στο C-άκρο των πρωτεϊνών που περιέχουν το μοτίβο CaaX. Η Farnesyltransferase είναι ένας πολλά υποσχόμενος νέος στόχος για την ανάπτυξη ανθελονοσιακών φαρμάκων επειδή η αναστολή της σκοτώνει το παράσιτο.86
Προηγουμένως, η εξέλιξη της αντίστασης στα παράσιτα από τον αναστολέα της φαρνεσυλτρανσφεράσης BMS-388,891 τετραϋδροκινολίνη έδειξε μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη της πεπτιδικής περιοχής δέσμευσης υποστρώματος. Κατά την επιλογή μιας άλλης τετραϋδροκινολίνης με BMS-339,941, βρέθηκε μια μετάλλαξη pophonesette pophonesette στο farphonesket Σε μια άλλη μελέτη, βρέθηκαν μεταλλάξεις στην υπομονάδα βήτα της φαρνεσυλτρανσφεράσης ενός στελέχους P. falciparum ανθεκτικό στο MMV019066. Μελέτες μοντελοποίησης έδειξαν ότι η μετάλλαξη παραμορφώνει τη βασική θέση αλληλεπίδρασης του μικρού μορίου με την ενεργή θέση φαρνεσυλίωσης, με αποτέλεσμα την αντοχή στο φάρμακο .87
Ένας από τους πολλά υποσχόμενους στόχους για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων είναι ο αποκλεισμός του ριβοσώματος του P. falciparum, καθώς και άλλων τμημάτων του μηχανισμού μετάφρασης που είναι υπεύθυνοι για τη σύνθεση πρωτεϊνών. Τα είδη πλασμωδίου έχουν τρία γονιδιώματα: πυρήνα, μιτοχόνδρια και ακροπλάστες (από υπολειμματικούς χλωροπλάστες). Όλα τα γονιδιώματα απαιτούν μηχανήματα μετάφρασης για να λειτουργήσουν. Οι αναστολείς της πρωτεϊνοσύνθεσης έχουν σημαντική κλινική επιτυχία ως αποτελεσματικά αντιβιοτικά. Η δοξυκυκλίνη, η κλινδαμυκίνη και η αζιθρομυκίνη έχουν θεραπευτική χρησιμότητα κατά της ελονοσίας επειδή αναστέλλουν τα ριβοσώματα στα μιτοχόνδρια των παρασίτων και στους απλοπλάστες, καθιστώντας αυτά τα οργανίδια αδιάλειπτα8. Το ριβόσωμα του P. falciparum καταλαμβάνει μια εξελικτική μέση λύση μεταξύ προκαρυωτών και ευκαρυωτών, διακρίνοντάς το σημαντικά από το ανθρώπινο ριβόσωμα και έτσι παρέχει έναν σημαντικό πολλά υποσχόμενο νέο στόχο. Ο παράγοντας επιμήκυνσης Plasmodium falciparum 2 (pfEF2) είναι ένα συστατικό του ριβοσώματος που καταλύει τη μετατόπιση του GTP των ριβοσωμάτων κατά μήκος του χάουςenger RNA και είναι απαραίτητο για τη σύνθεση πρωτεϊνών στους ευκαρυώτες. Το PfEF2 απομονώθηκε ως νέος στόχος για την ανάπτυξη φαρμάκων κατά της ελονοσίας.87,89
Αναστολή της πρωτεϊνικής σύνθεσης Ανακαλύψτε τη σορδαρίνη, ένα φυσικό προϊόν που μπλοκάρει επιλεκτικά τη μυκητιακή πρωτεϊνική σύνθεση αναστέλλοντας τον ευκαρυωτικό παράγοντα επιμήκυνσης ζυμομύκητα 2. Ομοίως, ο M5717 (πρώην DDD107498), ένας εκλεκτικός αναστολέας του ριβοσώματος 80S βρίσκεται επί του παρόντος σε φάση EF2 σε δράση. 1 μελέτες, που επικυρώνουν τη δυνατότητα του PfEF2 ως αποτελεσματικού στόχου για φάρμακα κατά της ελονοσίας.88,90
Τα κύρια χαρακτηριστικά της σοβαρής ελονοσίας είναι η δέσμευση ερυθροκυττάρων που έχουν μολυνθεί από παράσιτα, η φλεγμονή και η απόφραξη της μικροαγγείωσης. Το Plasmodium falciparum χρησιμοποιεί θειική ηπαράνη καθώς προσκολλάται στο ενδοθήλιο και σε άλλα κύτταρα του αίματος, προκαλώντας παρεμπόδιση της ροής του αίματος. Αναστολή αυτών των ανώμαλων κυττάρων και παθογόνων -οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων αποκαθιστά τη μπλοκαρισμένη ροή του αίματος και επηρεάζει την ανάπτυξη παρασίτων.91
Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η σεβουπαρίνη, ένας πολυσακχαρίτης κατά της προσκόλλησης που παρασκευάζεται από ηπαρίνη, έχει αποτελέσματα εξάλειψης της αντιθρομβίνης. Η σεβουπαρίνη αναστέλλει την εισβολή μεροζωιτών στα ερυθροκύτταρα, τη δέσμευση μολυσμένων ερυθροκυττάρων σε μη μολυσμένα και μολυσμένα ερυθροκύτταρα και τη δέσμευση με περισσότερα αγγειακά αγγειακά αγγειακά άκρα. στη δομή δέσμευσης της Ν-τερματικής εξωκυτταρικής εξωκυτταρικής θειικής ηπαράνης της πρωτεΐνης 1 της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων Plasmodium falciparum, περιοχή 1α που μοιάζει με Duffy-δεσμευτική (DBL1α) και πιστεύεται ότι είναι ένας σημαντικός παράγοντας στη δέσμευση μολυσμένων ερυθροκυττάρων.92,93 Ορισμένοι Πίνακας 2 συνοψίζουν κλινικές δοκιμές σε διάφορα στάδια.
Ώρα δημοσίευσης: Μαρ-24-2022