Tratamiento adicional con vitamina D para mejorar la resistencia a la insulina en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico: revisión sistemática y metanálisis

La resistencia a la insulina juega un papel importante en la patogenia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). Varios estudios han evaluado la asociación devitamina Dsuplementación con resistencia a la insulina en pacientes con NAFLD. Los resultados obtenidos aún son contradictorios. El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de la terapia adicional con vitamina D en la mejora de la resistencia a la insulina en pacientes con NAFLD. La literatura relevante se obtuvo de PubMed, Google Bases de datos Scholar, COCHRANE y Science Direct. Los estudios obtenidos se analizaron mediante modelos de efectos fijos o de efectos aleatorios. Se incluyeron siete estudios elegibles con un total de 735 participantes.Vitamina Dla suplementación mejoró la resistencia a la insulina en pacientes con NAFLD, marcada por una reducción en la evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina (HOMA-IR), con una diferencia de medias combinada de -1,06 (p = 0,0006; IC del 95 %: -1,66 a -0,45). La administración de suplementos de vitamina D aumentó los niveles séricos de vitamina D con una diferencia media de 17,45 (p = 0,0002; IC del 95%: 8,33 a 26,56).Vitamina Dla suplementación redujo los niveles de ALT con una diferencia media agrupada de -4,44 (p = 0,02; IC del 95 %: -8,24 a -0,65). No se observó ningún efecto sobre los niveles de AST. la suplementación puede reducir HOMA-IR en tales pacientes. Puede usarse como una posible terapia adyuvante para pacientes con NAFLD.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) es un grupo de enfermedades hepáticas relacionadas con la grasa1. Se caracteriza por una alta acumulación de triglicéridos en los hepatocitos, a menudo con actividad necroinflamatoria y fibrosis (esteatohepatitis)2. Puede progresar a esteatohepatitis no alcohólica (NASH), fibrosis y cirrosis. NAFLD se considera una causa importante de enfermedad hepática crónica y su prevalencia está aumentando, estimada en 25% a 30% de adultos en países desarrollados3,4. Se cree que la resistencia a la insulina, la inflamación y el estrés oxidativo son factores importantes en el desarrollo de NAFLD1.
La patogenia de NAFLD está estrechamente relacionada con la resistencia a la insulina. Según el modelo de "hipótesis de dos golpes" más prevalente, la resistencia a la insulina está involucrada en el proceso del "primer golpe". En este mecanismo inicial, implica la acumulación de lípidos ubicados en hepatocitos, donde se cree que la resistencia a la insulina es un factor causal importante en el desarrollo de esteatosis hepática. El "primer golpe" aumenta la vulnerabilidad del hígado a los factores que constituyen el "segundo golpe". Puede provocar daño hepático, inflamación y fibrosis. La producción de citocinas proinflamatorias, la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la peroxidación lipídica también son factores que pueden contribuir al desarrollo de la lesión hepática, constituida por las adipocinas.

La vitamina D es una vitamina liposoluble que regula la homeostasis ósea. Su papel ha sido ampliamente explorado en una variedad de condiciones de salud no esqueléticas, como el síndrome metabólico, la resistencia a la insulina, la obesidad, la diabetes tipo 2 y las enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular. Recientemente, un una gran cantidad de evidencia científica ha explorado la relación entre la vitamina D y NAFLD. Se sabe que la vitamina D regula la resistencia a la insulina, la inflamación crónica y la fibrosis. Por lo tanto, la vitamina D puede ayudar a prevenir la progresión de NAFLD6.
Varios ensayos controlados aleatorios (ECA) han evaluado el efecto de la suplementación con vitamina D sobre la resistencia a la insulina. Sin embargo, los resultados obtenidos aún varían;mostrando un efecto beneficioso sobre la resistencia a la insulina o no mostrando ningún beneficio7,8,9,10,11,12,13. A pesar de los resultados contradictorios, se necesita un metanálisis para evaluar el efecto general de la suplementación con vitamina D. Varios metanálisis se han realizado previamente14,15,16. Un metanálisis realizado por Guo et al. La inclusión de seis estudios que evalúan el efecto de la vitamina D sobre la resistencia a la insulina proporciona evidencia sustancial de que la vitamina D puede tener un efecto beneficioso sobre la sensibilidad a la insulina14. Sin embargo, otro metanálisis El análisis arrojó resultados diferentes. Pramono et al15 encontraron que el tratamiento adicional con vitamina D no tuvo ningún efecto sobre la sensibilidad a la insulina. ., incluidos cuatro estudios, hicieron hallazgos similares. La suplementación con vitamina D no disminuyó el HOMA IR16. Teniendo en cuenta todos los metanálisis previos sobre el uso de suplementos de vitamina DSe necesita un metanálisis detallado junto con literatura adicional actualizada. El propósito de este estudio fue evaluar el efecto de la suplementación con vitamina D sobre la resistencia a la insulina.

Mediante el uso de la estrategia de búsqueda principal, encontramos un total de 207 estudios y, después de la deduplicación, obtuvimos 199 artículos. Se excluyeron 182 artículos mediante la selección de títulos y resúmenes, lo que dejó un total de 17 estudios relevantes. Estudios que no proporcionaron toda la información Se excluyeron los artículos necesarios para este metanálisis o cuyo texto completo no estaba disponible. Después de la selección y la evaluación cualitativa, obtuvimos siete artículos para la revisión sistemática y el metanálisis actuales. El diagrama de flujo del estudio PRISMA se muestra en la Figura 1 .
Se incluyeron los artículos de texto completo de siete ensayos controlados aleatorios (ECA). Los años de publicación de estos artículos variaron de 2012 a 2020, con un total de 423 muestras en el grupo de intervención y 312 en el grupo de placebo. El grupo experimental recibió diferentes dosis y duración de los suplementos de vitamina D, mientras que el grupo de control recibió un placebo. En la Tabla 1 se presenta un resumen de los resultados y las características del estudio.
El riesgo de sesgo se analizó mediante el método de riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane. Los siete artículos incluidos en este estudio pasaron la evaluación de calidad. Los resultados completos del riesgo de sesgo para todos los artículos incluidos se muestran en la Figura 2.
La suplementación con vitamina D mejora la resistencia a la insulina en pacientes con EHGNA, caracterizada por una disminución de HOMA-IR. Con base en un modelo de efectos aleatorios (I2 = 67 %; χ2 = 18,46; p = 0,005), la diferencia media agrupada entre la suplementación con vitamina D y sin vitamina La suplementación con D fue -1.06 (p = 0.0006; IC 95% -1.66 a -0.45) (imagen 3).
Con base en un modelo de efectos aleatorios (Figura 4), la diferencia media agrupada en suero de vitamina D después de la administración de suplementos de vitamina D fue de 17,45 (p = 0,0002; IC del 95 %: 8,33 a 26,56). Según el análisis, la administración de suplementos de vitamina D puede aumentar la nivel sérico de vitamina D en 17,5 ng/mL. Mientras tanto, el efecto de la suplementación con vitamina D sobre las enzimas hepáticas ALT y AST mostró resultados diferentes. La suplementación con vitamina D disminuyó los niveles de ALT con una diferencia media combinada de -4,44 (p = 0,02; IC -8,24 a -0,65) (Figura 5). Sin embargo, no se observó ningún efecto para los niveles de AST, con una diferencia de medias combinada de -5,28 (p = 0,14; IC del 95 %: 12,34 a 1,79) según un modelo de efectos aleatorios ( Figura 6).
Los cambios en HOMA-IR después de la suplementación con vitamina D mostraron una heterogeneidad considerable (I2 = 67 %). Los análisis de metarregresión de la vía de administración (oral o intramuscular), la ingesta (diaria o no diaria) o la duración de la suplementación con vitamina D (≤ 12 semanas y >12 semanas) sugieren que la frecuencia de consumo puede explicar la heterogeneidad (Tabla 2). Todos menos un estudio de Sakpal et al.11 utilizaron la vía de administración oral. Ingesta diaria de suplementos de vitamina D utilizada en tres estudios7,8,13. Un análisis de sensibilidad adicional mediante un análisis de exclusión de los cambios en HOMA-IR después de la administración de suplementos de vitamina D indicó que ningún estudio fue responsable de la heterogeneidad de cambios en HOMA-IR (Fig. 7).
Los resultados agrupados del metanálisis actual encontraron que el tratamiento adicional con vitamina D puede mejorar la resistencia a la insulina, una característica distintiva de la cual es la reducción de HOMA-IR en pacientes con NAFLD. La vía de administración de la vitamina D puede variar, por inyección intramuscular o por vía oral. Análisis adicional de su efecto en la mejora de la resistencia a la insulina para comprender los cambios en los niveles séricos de ALT y AST. Se observó una disminución en los niveles de ALT, pero no en los niveles de AST, debido a la suplementación adicional con vitamina D.
La aparición de NAFLD está estrechamente relacionada con la resistencia a la insulina. El aumento de los ácidos grasos libres (FFA), la inflamación del tejido adiposo y la disminución de la adiponectina son responsables del desarrollo de resistencia a la insulina en NAFLD17. Los FFA séricos están significativamente elevados en pacientes con NAFLD, que posteriormente se convierte a triacilgliceroles a través de la vía del glicerol-3-fosfato. Otro producto de esta vía es la ceramida y el diacilglicerol (DAG). Se sabe que el DAG está involucrado en la activación de la proteína quinasa C (PKC), que puede inhibir el receptor de insulina treonina 1160, que se asocia con una menor resistencia a la insulina. La inflamación del tejido adiposo y los aumentos de citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) también contribuyen a la resistencia a la insulina. En cuanto a la adiponectina, puede promover la inhibición de la beta-oxidación de ácidos grasos (FAO), la utilización de glucosa y la síntesis de ácidos grasos. Sus niveles se reducen en pacientes con NAFLD, lo que promueve el desarrolloresistencia a la insulina. Relacionado con la vitamina D, el receptor de vitamina D (VDR) está presente en las células del hígado y se ha implicado en la reducción de los procesos inflamatorios en la enfermedad hepática crónica. La actividad de VDR aumenta la sensibilidad a la insulina al modular los FFA. D tiene propiedades antiinflamatorias y antifibróticas en el hígado19.
La evidencia actual sugiere que la deficiencia de vitamina D puede estar involucrada en la patogénesis de varias enfermedades. Este concepto es válido para el vínculo entre la deficiencia de vitamina D y la resistencia a la insulina20,21. La vitamina D ejerce su función potencial a través de la interacción con VDR y las enzimas que metabolizan la vitamina D. Estos pueden estar presentes en varios tipos de células, incluidas las células beta pancreáticas y las células sensibles a la insulina, como los adipocitos. Aunque el mecanismo exacto entre la vitamina D y la resistencia a la insulina sigue siendo incierto, se ha sugerido que el tejido adiposo puede estar involucrado en este mecanismo. La reserva principal de vitamina D en el cuerpo es el tejido adiposo. También actúa como una fuente importante de adipoquinas y citoquinas y está involucrada en la producción de inflamación sistémica. La evidencia actual sugiere que la vitamina D regula los eventos relacionados con la secreción de insulina de las células beta pancreáticas.
Dada esta evidencia, la administración de suplementos de vitamina D para mejorar la resistencia a la insulina en pacientes con NAFLD es razonable. Informes recientes apuntan a un efecto beneficioso de la administración de suplementos de vitamina D para mejorar la resistencia a la insulina. el metanálisis de Guo et al. La evaluación del efecto de la vitamina D sobre la resistencia a la insulina proporciona pruebas sustanciales de que la vitamina D puede tener un efecto beneficioso sobre la sensibilidad a la insulina. Encontraron una reducción en HOMA-IR de -1,32;IC del 95 %: 2,30; 0,34. Los estudios incluidos para evaluar HOMA-IR fueron seis estudios14. Sin embargo, existen pruebas contradictorias. Una revisión sistemática y un metanálisis de 18 ECA realizados por Pramono et al. la sensibilidad a la insulina en sujetos con resistencia a la insulina o riesgo de resistencia a la insulina mostró que la vitamina D adicional La sensibilidad a la insulina no tuvo efecto, diferencia de medias estandarizada -0,01, IC del 95% -0,12, 0,10;p = 0,87, I2 = 0%15. Sin embargo, cabe señalar que la población evaluada en el metanálisis fueron sujetos con o en riesgo de resistencia a la insulina (sobrepeso, obesidad, prediabetes, síndrome de ovario poliquístico [SOP] y tipo no complicado). 2), en lugar de pacientes con NAFLD15. Otro metanálisis realizado por Wei et al. También se obtuvieron hallazgos similares. = 0,380, IC del 95 %: 0,162, 0,923; p = 0,169) 16. Al comparar todos los datos disponibles, la revisión sistemática y el metanálisis actuales proporcionan más informes sobre la mejora de la resistencia a la insulina en pacientes con EHGNA con suplementos de vitamina D, de forma similar al metanálisis por Guo et al. Aunque se han realizado metanálisis similares, el metanálisis actual proporciona una literatura actualizada que involucra más ensayos controlados aleatorios y, por lo tanto, proporciona evidencia más sólida del efecto de la suplementación con vitamina D en la insulina rresistencia
El efecto de la vitamina D sobre la resistencia a la insulina puede explicarse por su papel como regulador potencial de la secreción de insulina y de los niveles de Ca2+. El calcitriol puede desencadenar directamente la secreción de insulina porque el elemento de respuesta a la vitamina D (VDRE) está presente en el promotor del gen de la insulina ubicado en células beta. No solo la transcripción del gen de la insulina, sino que también se sabe que VDRE estimula varios genes relacionados con la formación del citoesqueleto, las uniones intracelulares y el crecimiento celular de las células cβ pancreáticas. También se ha demostrado que la vitamina D afecta la resistencia a la insulina al modular el Ca2+. Dado que el calcio es esencial para varios procesos intracelulares mediados por la insulina en el músculo y el tejido adiposo, la vitamina D puede estar involucrada en su efecto sobre la resistencia a la insulina. Los niveles óptimos de Ca2+ intracelular son necesarios para la acción de la insulina. Los estudios han encontrado que la deficiencia de vitamina D conduce a aumento de las concentraciones de Ca2+, lo que resulta en una disminución de la actividad de GLUT-4, lo que afecta la resistencia a la insulina26,27.
El efecto de la suplementación con vitamina D en la mejora de la resistencia a la insulina se analizó más a fondo para reflejar su efecto sobre la función hepática, que se reflejó en cambios en los niveles de ALT y AST. Se observó una disminución en los niveles de ALT, pero no en los niveles de AST, debido a la vitamina D adicional. suplementación. Un metanálisis realizado por Guo et al. mostró una reducción límite en los niveles de ALT, sin efecto en los niveles de AST, similar a este estudio14. Otro estudio de metanálisis realizado por Wei et al. 2020 tampoco encontró diferencias en la alanina aminotransferasa sérica y niveles de aspartato aminotransferasa entre los grupos de suplementos de vitamina D y placebo.
Las revisiones sistemáticas y los metanálisis actuales también argumentan en contra de las limitaciones. La heterogeneidad del metanálisis actual puede haber influido en los resultados obtenidos en este estudio. Las perspectivas futuras deben abordar la cantidad de estudios y sujetos involucrados en la evaluación de la suplementación con vitamina D para la resistencia a la insulina, dirigido específicamente a la población NAFLD, y la homogeneidad de los estudios. Otro aspecto a considerar es estudiar otros parámetros en NAFLD, como el efecto de la suplementación con vitamina D en pacientes con NAFLD sobre los parámetros inflamatorios, la puntuación de actividad NAFLD (NAS) y la rigidez hepática. En conclusión, la suplementación con vitamina D mejoró la resistencia a la insulina en pacientes con NAFLD, cuyo sello distintivo fue la reducción de HOMA-IR. Puede usarse como una posible terapia adyuvante para pacientes con NAFLD.
Los criterios de elegibilidad se determinan implementando el concepto PICO. El marco descrito en la Tabla 3.
La revisión sistemática y metanálisis actual incluye todos los estudios hasta el 28 de marzo de 2021 y proporciona el texto completo, evaluando la administración adicional de vitamina D en pacientes con EHGNA. Artículos con informes de casos, estudios cualitativos y económicos, revisiones, cadáveres y tipos de anatomía fueron excluidos del estudio actual. Todos los artículos que no proporcionaron los datos necesarios para realizar el metanálisis actual también fueron excluidos. Para evitar la duplicación de muestras, se evaluaron las muestras para artículos escritos por el mismo autor dentro de la misma institución.
La revisión incluyó estudios de pacientes adultos con EHGNA que recibieron administración de vitamina D. La resistencia a la insulina se evaluó mediante el modelo de evaluación de la resistencia a la insulina de homeostasis (HOMA-IR).
La intervención bajo revisión fue la administración de vitamina D. Se incluyeron estudios en los que se administró vitamina D en cualquier dosis, por cualquier método de administración y durante cualquier duración. Sin embargo, se registró la dosis y la duración de la vitamina D administrada en cada estudio. .
El resultado principal investigado en la revisión sistemática y metanálisis actual fue la resistencia a la insulina. En este sentido, utilizamos HOMA-IR para determinar la resistencia a la insulina en los pacientes. Los resultados secundarios incluyeron los niveles séricos de vitamina D (ng/mL), la alanina aminotransferasa (ALT ) (UI/l) y aspartato aminotransferasa (AST) (UI/l).
Extraiga los criterios de elegibilidad (PICO) en palabras clave utilizando operadores booleanos (por ejemplo, O, Y, NO) y todos los campos o términos MeSH (Encabezado de tema médico). En este estudio, utilizamos la base de datos PubMed, Google Scholar, COCHRANE y Science Direct como búsqueda. motores para encontrar revistas elegibles.
El proceso de selección de estudios fue realizado por tres autores (DAS, IKM, GS) para minimizar la posibilidad de eliminar estudios potencialmente relevantes. Cuando surgen desacuerdos, se consideran las decisiones del primer, segundo y tercer autor. La selección de estudios comienza con el manejo de duplicados Se realizó una selección de títulos y resúmenes para excluir los estudios irrelevantes. Posteriormente, los estudios que pasaron la primera evaluación se evaluaron más para determinar si cumplían con los criterios de inclusión y exclusión para esta revisión. Todos los estudios incluidos se sometieron a una evaluación de calidad exhaustiva antes de la inclusión final.
Todos los autores utilizaron formularios de recopilación de datos electrónicos para recopilar los datos requeridos de cada artículo. Luego, los datos se recopilaron y administraron mediante el software Review Manager 5.4.
Los elementos de datos fueron el nombre del autor, el año de publicación, el tipo de estudio, la población, la dosis de vitamina D, la duración de la administración de vitamina D, el tamaño de la muestra, la edad, el HOMA-IR inicial y los niveles iniciales de vitamina D. Un metanálisis de las diferencias medias en Se realizó HOMA-IR antes y después de la administración de vitamina D entre los grupos de tratamiento y control.
Para garantizar la calidad de todos los artículos que cumplieron con los criterios de elegibilidad para esta revisión, se utilizó una herramienta de evaluación crítica estandarizada. Este proceso, diseñado para minimizar el potencial de sesgo en la selección de estudios, fue realizado de forma independiente por dos autores (DAS e IKM).
La herramienta de evaluación clave utilizada en esta revisión fue el método de riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane.
Combinación y análisis de las diferencias de medias en HOMA-IR con y sin vitamina D en pacientes con NAFLD. Según Luo et al., si los datos se presentan como la mediana o el rango de Q1 y Q3, use una calculadora para calcular la media. y Wan et al.28,29 Los tamaños del efecto se informan como diferencias de medias con intervalos de confianza (IC) del 95 %. Los análisis se realizaron mediante modelos de efectos fijos o aleatorios. debido a la variación en el efecto real, con valores > 60 % que indican una heterogeneidad significativa. Si la heterogeneidad era > 60 %, se realizaron análisis adicionales mediante metarregresión y análisis de sensibilidad. Los análisis de sensibilidad se realizaron mediante el método de dejar uno fuera (Se eliminó un estudio a la vez y se repitió el análisis). Los valores de p < 0,05 se consideraron significativos. para Windows), y las metarregresiones se realizaron utilizando el software Integrated Meta-Analysis Software, versión 3.
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