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Tafere Mulaw Belete Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Gondar, Gondar, Etiopía Correspondencia: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943 Correo electrónico [email protected] Resumen: La malaria es un importante problema de salud mundial que causa una mortalidad y una morbilidad significativas cada año Tasa Las opciones de tratamiento son escasas y se ven seriamente cuestionadas por la aparición de cepas de parásitos resistentes, que representan un obstáculo significativo para el control de la malaria. Para prevenir posibles emergencias de salud pública, nuevos medicamentos antipalúdicos con terapia de dosis única, amplio potencial terapéutico y nuevos mecanismos de acción. se necesitan con urgencia. El desarrollo de medicamentos antipalúdicos puede seguir una variedad de enfoques, que van desde la modificación de medicamentos existentes hasta el diseño de nuevos medicamentos dirigidos a nuevos objetivos. Los avances modernos en la biología de los parásitos y la disponibilidad de diferentes tecnologías genómicas proporcionan una amplia gama de nuevos objetivos. para el desarrollo de nuevas terapias. Varios objetivos prometedoresEn los últimos años se han revelado nuevas tecnologías para la intervención farmacológica. Por lo tanto, esta revisión se centra en los últimos avances científicos y tecnológicos en el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos antipalúdicos. Las proteínas diana antipalúdicas más interesantes estudiadas hasta ahora incluyen proteasas, inhibidores del transportador, inhibidores de la acuaporina 3, inhibidores del transporte de colina, inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa, inhibidores de la biosíntesis de pentadieno, inhibidores de la farnesiltransferasa y enzimas implicadas en el metabolismo de los lípidos y la replicación del ADN. Esta revisión resume nuevos objetivos moleculares para el desarrollo de fármacos antipalúdicos y sus inhibidores. Palabras clave: resistencia a los fármacos , nuevas dianas, fármacos antipalúdicos, modo de acción, parásito de la malaria
La malaria es una enfermedad infecciosa parasitaria devastadora, especialmente en África subsahariana, partes de Asia y América del Sur. A pesar de varios esfuerzos, hoy es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad, principalmente en mujeres embarazadas y niños. Según World Health Según el informe de 2018 de la Organización Mundial de la Salud (OMS), hubo 228 millones de casos de paludismo y 405 000 muertes en todo el mundo. 125 millones de mujeres embarazadas corren el riesgo de contraer paludismo cada año, y 272.000 niños menores de 5 años mueren de paludismo.1 El paludismo también es una causa de pobreza y un obstáculo importante para el desarrollo económico, principalmente en África.2 Las cinco especies identificadas de Los plasmodios que causan malaria en humanos son P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria y P. falciparum. De estos, Plasmodium falciparum es la especie más letal y prevalente de Plasmodium.3
En ausencia de una vacuna eficaz, el uso terapéutico de medicamentos antipalúdicos sigue siendo la única forma de controlar y prevenir la enfermedad de la malaria. Varios estudios han demostrado que la eficacia de la mayoría de los medicamentos antipalúdicos se ve comprometida por emergencias en Plasmodium spp. resistente a los medicamentos.4 Resistencia a los medicamentos La etapa gametofítica de la transmisión también puede actuar sobre la proliferación asexual dentro de los eritrocitos, especialmente en especies de parásitos resistentes.6 Varias enzimas, iones canales, transportadores, moléculas que interactúan La invasión de glóbulos rojos (RBC) y las moléculas responsables del estrés oxidativo del parásito, el metabolismo de los lípidos y la degradación de la hemoglobina son clave para el desarrollo de nuevos fármacos antipalúdicos contra la malaria que muta rápidamente Nuevos objetivos prometedores para los protozoos.7
El potencial de los nuevos medicamentos antipalúdicos se juzga por varios requisitos: un nuevo modo de acción, ausencia de resistencia cruzada a los medicamentos antipalúdicos actuales, tratamiento de dosis única, eficacia tanto contra la etapa de sangre asexual como contra los gametocitos responsables de la transmisión. Además, nuevos los medicamentos antipalúdicos deben ser eficaces para prevenir la infección (quimioprotectores) y eliminar del hígado los hipnóticos de P. vivax (agentes contra la recaída)8.
El descubrimiento tradicional de fármacos sigue una serie de enfoques para identificar un nuevo fármaco antipalúdico para combatir la malaria. Estos son optimizar los regímenes y formulaciones de fármacos actuales, modificar los fármacos antipalúdicos existentes, examinar productos naturales, aislar agentes que reviertan la resistencia, utilizar enfoques de quimioterapia combinada y desarrollar fármacos. para otros usos.8,9
Además de los métodos tradicionales de descubrimiento de fármacos utilizados para identificar nuevos fármacos antipalúdicos, se ha demostrado que el conocimiento de la biología y el genoma de las células de Plasmodium es una herramienta poderosa para descubrir los mecanismos de resistencia a los fármacos, y tiene el potencial para diseñar fármacos con alta actividad antipalúdica y antipalúdica.Gran potencial para nuevos medicamentos. Combatir el potencial de interrupción de la transmisión de la malaria de una vez por todas.10 La detección genética de Plasmodium falciparum identificó 2680 genes importantes para el crecimiento asexual en fase sanguínea, identificando así procesos celulares clave que son críticos para desarrollar nuevos medicamentos.10,11 Nuevo los medicamentos deben: (i) abordar la resistencia a los medicamentos, (ii) actuar rápidamente, (iii) ser seguros, especialmente en niños y mujeres embarazadas, y (iv) curar la malaria en una sola dosis.12 El desafío es encontrar un medicamento que aborde todas estas características. El propósito de esta revisión es dar una idea de los nuevos objetivos para el tratamiento de los parásitos de la malaria, que están siendo estudiados por varias empresas, para que los lectores puedan estar informados de los trabajos anteriores.
Actualmente, la mayoría de los medicamentos antipalúdicos se enfocan en la etapa asexual de la infección por malaria que causa la enfermedad sintomática. La etapa preeritrocítica (hígado) sigue siendo poco atractiva porque no se producen síntomas clínicos. productos naturales, semisintéticos y compuestos sintéticos desarrollados desde la década de 1940.13 Los medicamentos antipalúdicos existentes se dividen en tres categorías amplias: derivados de la quinolina, antifolatos y derivados de la artemisinina. Aún no se ha descubierto ni fabricado ningún medicamento que pueda erradicar todas las especies de parásitos de la malaria. Por lo tanto, para que sean efectivos contra la infección por malaria, las combinaciones de medicamentos a menudo se administran simultáneamente. La quinolina es el fármaco antipalúdico más utilizado para el tratamiento de la malaria. La quinina, un alcaloide aislado de la corteza del árbol quina, fue el primer fármaco antipalúdico utilizado para tratar enfermedades en el siglo XVII.Desde mediados del siglo XIX hasta la década de 1940, quinueve era el tratamiento estándar para la malaria.14 Además de la toxicidad, la aparición de cepas de P. falciparum resistentes a los medicamentos ha limitado el uso terapéutico de la quinina. segundo fármaco para acortar el tiempo de tratamiento y minimizar los efectos secundarios.15,16
Figura 1 El ciclo de vida de Plasmodium en humanos. Etapas y formas de los parásitos en los que actúan los diferentes tipos de medicamentos antipalúdicos.
En 1925, investigadores alemanes descubrieron el primer fármaco antipalúdico sintético, pamaquin, modificando el azul de metileno. Pamaquin tiene una eficacia y toxicidad limitadas y no se puede utilizar para tratar la malaria. Pero pamaquin proporciona compuestos principales para desarrollar mejores fármacos antipalúdicos. derivado del azul de metileno utilizado para tratar la malaria durante la Segunda Guerra Mundial.17
La cloroquina se desarrolló durante la Segunda Guerra Mundial para tratar la malaria. La cloroquina es el fármaco de elección para el tratamiento de la malaria debido a su eficacia, seguridad y bajo costo. Pero su uso irracional pronto condujo a la aparición de especies de P. falciparum resistentes a la cloroquina. 18 La primaquina se usa terapéuticamente para tratar las recaídas de Plasmodium vivax causadas por hipnosis. La primaquina es un potente gameticida contra Plasmodium falciparum. La primaquina causa anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Esta hemólisis exacerba la necesidad de nuevos medicamentos con -P.Actividad diurna.19
Se sintetizaron nuevos derivados de la quinolina, lo que resultó en nuevos fármacos como la piperaquina y la amodiaquina. Después de la aparición de la resistencia a la cloroquina, la amodiaquina, un análogo de la cloroquina sustituido con fenilo, mostró una excelente eficacia contra las cepas de Plasmodium falciparum resistentes a la cloroquina.20 La pirronadrina es un compuesto de Mannich fármaco antipalúdico base desarrollado en China en 1970. Es eficaz contra cepas resistentes a los medicamentos de P. falciparum, P. vivax, P. malaria y P. ovale. La pironadrina ahora está disponible como ACT con artesunato, que ha demostrado una excelente eficacia contra todos parásitos de la malaria.21 La mefloquina se desarrolló a mediados de la década de 1980 y actualmente se recomienda para la quimioprevención de la malaria causada por todas las especies, incluidas las cepas resistentes a la cloroquina. Sin embargo, su uso está asociado con algunos efectos secundarios y resistencia a los medicamentos.22 Medicamentos derivados de la quinolina actúan principalmente en la etapa sanguínea del parásito, pero algunos medicamentos antipalúdicos actúan en la etapa hepática. Estos medicamentos inhiben formando un complex con hemo en las vacuolas alimenticias del parásito. Por lo tanto, se bloquea la polimerización del hemo. Como resultado, el hemo liberado durante la descomposición de la hemoglobina se acumula a niveles tóxicos, matando al parásito con desechos tóxicos.
Los antifolatos son fármacos antipalúdicos que inhiben la síntesis de ácido fólico, que es esencial para la síntesis de nucleótidos y aminoácidos. Los antifolatos bloquean la división nuclear de especies de Plasmodium durante la fase de esquizonte en eritrocitos y hepatocitos. La sulfadoxina tiene una estructura similar al ácido paraaminobenzoico. (PABA), un componente del ácido fólico. Inhiben la síntesis de dihidrofolato al inhibir la dihidrofolato sintasa, una enzima clave en la biosíntesis de ácidos nucleicos. Veinticuatro
La pirimetamina y el proguanil son fármacos antipalúdicos esquizontes que actúan sobre la forma asexual de especies de Plasmodium. Estos fármacos inhiben la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), que inhibe la reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato, que es esencial para la biosíntesis de aminoácidos y ácidos nucleicos. El proguanil es un profármaco que se metaboliza a guanidina cíclica. El proguanil fue el primer fármaco antifolato utilizado en el tratamiento de la malaria. La razón es que destruye los glóbulos rojos antes de que el parásito los invada durante su entrada en el torrente sanguíneo. Además, el proguanil es un medicamento seguro. fármaco. La pirimetamina se utiliza principalmente con otros fármacos de acción rápida. Sin embargo, su uso ha disminuido debido a la farmacorresistencia.24,25
La atovacuona es el primer fármaco antipalúdico aprobado que se dirige a las mitocondrias del parásito Plasmodium. La atovacuona inhibe el transporte de electrones al actuar como un análogo de la ubiquinona para bloquear la porción del citocromo b del complejo citocromo bc1. Cuando se combina con proguanil, la atovacuona es segura y eficaz para las mujeres embarazadas y niños. La atovacuona es eficaz contra la etapa sexual del parásito del huésped y del mosquito. Por lo tanto, inhibe la transmisión de la malaria de los mosquitos a los humanos. Se desarrolló una combinación fija con proguanil con el nombre comercial de Malarone.24,26
La artemisinina se extrajo de Artemisia annua en 1972. La artemisinina y sus derivados, incluidos el arteméter, la dihidroartemisinina, el arteméter y el artesunato, tienen una actividad de amplio espectro. La artemisinina inhibe todas las etapas del parásito dentro de los glóbulos rojos, especialmente en las primeras etapas de su desarrollo. También inhibe la transmisión de gametocitos de humanos a mosquitos.27 La artemisinina y sus derivados son efectivos contra las cepas resistentes a la cloroquina y la mefloquina. Son esquizontes sanguíneos seguros, efectivos y de acción rápida contra todas las especies de Plasmodium. Sin embargo, la artemisinina no eliminó la latencia hepática del parásito. Estos medicamentos tienen vidas medias cortas y poca biodisponibilidad, lo que lleva a la resistencia a los medicamentos, haciéndolos ineficaces como monoterapia. Por lo tanto, los derivados de la artemisinina se recomiendan en combinación con otros medicamentos antipalúdicos.28
El efecto antipalúdico de la artemisinina puede deberse a la generación de radicales libres que resultan de la escisión de los puentes de endoperóxido de artemisinina en las vesículas alimenticias del parásito, lo que inhibe la ATPasa cálcica y el proteasoma del parásito.29,30 El arteméter se usa como monoterapia. Absorción oral rápida. Biodisponibilidad se duplica cuando se administra en presencia de alimentos. Una vez en la circulación sistémica, el arteméter se hidroliza a dihidroartemisinina en el intestino y el hígado.
El artesunato es un derivado semisintético debido a su rápido efecto antipalúdico, falta de resistencia significativa a los medicamentos y mayor solubilidad en agua. Recomendado como fármaco de primera línea para la malaria grave.31
Las tetraciclinas y los macrólidos son medicamentos antipalúdicos de acción lenta que se usan como terapia adjunta a la quinina en la malaria falciparum. La doxiciclina también se usa para la quimioprofilaxis en áreas con alta resistencia.32 La estrategia actual que se usa para combatir la resistencia a los medicamentos antipalúdicos es el uso terapéutico de combinaciones de medicamentos. La estrategia se ha utilizado en el pasado mediante el uso de combinaciones fijas. La OMS recomienda la terapia de combinación basada en artemisinina (ACT) como tratamiento de primera línea para la malaria falciparum no complicada. La razón es que la combinación de medicamentos reduce la resistencia a los medicamentos y los efectos secundarios.33
ACT contiene un potente componente de artemisinina que elimina rápidamente los parásitos y un fármaco de acción prolongada que elimina los parásitos residuales y reduce la resistencia a la artemisinina. Los ACT recomendados por la OMS son artesunato/amodiaquina, arteméter/benzfluorenol, artesunato/mefloquina, artesunato/pirrolidina, piperaquina, artesunato/sulfadoxina/pirimetamina, arteméter/piperaquina y artemisinina/piperaquina/primaquina. Cloroquina más primaquina sigue siendo el fármaco de primera línea para la erradicación de Plasmodium vivax. efectos y está contraindicado en niños y mujeres embarazadas34.
Se recomiendan mefloquina, atovacuona/proguanil o doxiciclina en los regímenes de quimioprevención para viajeros de áreas no endémicas a áreas endémicas.35 Se recomienda el tratamiento preventivo intermitente en grupos de alto riesgo, que incluye sulfadoxina/pirimetamina durante el embarazo y amodiaquina/sulfadoxina-pirimetamina como quimioprevención estacional. .36 La halofantrina no es adecuada para uso terapéutico debido a su cardiotoxicidad. La dapsona, la mepalilina, la amodiaquina y las sulfonamidas se retiraron del uso terapéutico debido a sus efectos secundarios.36,37 Algunos medicamentos antipalúdicos bien conocidos y sus efectos secundarios se enumeran en la Tabla 1.
Los fármacos antipalúdicos actualmente disponibles se basan en las diferencias en las principales rutas metabólicas entre las especies de Plasmodium y sus huéspedes. Las principales rutas metabólicas del parásito, incluida la desintoxicación del hemo, la síntesis de ácidos grasos, la síntesis de ácidos nucleicos, la síntesis de ácidos grasos y el estrés oxidativo, son algunas de las nuevas sitios para el diseño de fármacos.38,39 Aunque la mayoría de los fármacos antipalúdicos se han utilizado durante varios años, su uso está actualmente limitado debido a la resistencia a los medicamentos. De acuerdo con la literatura, no se han encontrado fármacos antipalúdicos que inhiban los objetivos farmacológicos conocidos. Por el contrario, la mayoría de los medicamentos antipalúdicos se descubren en estudios de modelos animales in vivo o in vitro. Por lo tanto, el modo de acción de la mayoría de los medicamentos antipalúdicos sigue siendo incierto. Además, los mecanismos de resistencia a la mayoría de los medicamentos antipalúdicos no están claros.39
El control de la malaria requiere estrategias coordinadas como el control de vectores, medicamentos antipalúdicos efectivos y seguros y vacunas efectivas. Teniendo en cuenta la alta mortalidad y morbilidad de la malaria, las emergencias y la propagación de la resistencia a los medicamentos, la ineficacia de los medicamentos antipalúdicos existentes contra las etapas no eritrocitaria y sexual , identificación de nuevos fármacos antipalúdicos mediante la comprensión de las vías metabólicas básicas de la malaria.Los medicamentos contra la malaria son parásitos cruciales. Para lograr este objetivo, la investigación de medicamentos debe apuntar a objetivos nuevos y validados para aislar nuevos compuestos principales.39,41
Hay varias razones para la necesidad de identificar nuevos objetivos metabólicos. En primer lugar, con la excepción de la atovacuona y los fármacos derivados de la artemisinina, la mayoría de los fármacos antipalúdicos no son químicamente diversos, lo que puede provocar resistencia cruzada. En segundo lugar, debido a la amplia variedad de objetivos quimioterapéuticos putativos, muchos aún tienen que ser validados. Si se valida, puede producir algunos compuestos que son efectivos y seguros. La identificación de nuevos objetivos farmacológicos y el diseño de nuevos compuestos que actúan sobre los nuevos objetivos se utilizan ampliamente en todo el mundo problemas derivados de la aparición de resistencia a los fármacos existentes.40,41 Por lo tanto, el estudio de nuevos inhibidores específicos de proteínas diana de Plasmodium se ha utilizado para la identificación de dianas de fármacos. Desde la revelación del genoma de P. falciparum, varios nuevos objetivos para fármacos Estos medicamentos antipalúdicos potenciales tienen como objetivo la biosíntesis de metabolitos clave, los sistemas de señalización y transporte de membrana y los procesos de degradación de la hemoglobina.40,42
La proteasa de Plasmodium es una enzima reguladora y catalítica omnipresente que juega un papel clave en la supervivencia de los parásitos protozoarios y las enfermedades que causan. Cataliza la hidrólisis de los enlaces peptídicos. evasión, activación de la inflamación, invasión de eritrocitos, descomposición de la hemoglobina y otras proteínas, autofagia y desarrollo de parásitos.44
Las proteasas de la malaria (ácido aspártico glutámico, cisteína, metal, serina y treonina) son objetivos terapéuticos prometedores porque la alteración del gen de la proteasa de la malaria inhibe la degradación de la hemoglobina y la etapa de eritrocitos del parásito.desarrollo.45
La descomposición de los eritrocitos y la subsiguiente invasión de merozoítos requiere proteasas de la malaria. Un péptido sintético (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) inhibe la cisteína proteasa Pf 68 del esquizonte de Plasmodium falciparum. Inhibe la invasión de eritrocitos y el desarrollo de parásitos. sugiere que las proteasas desempeñan un papel clave en la invasión de los glóbulos rojos por parte del parásito. Por lo tanto, las proteasas son un objetivo prometedor para el desarrollo de fármacos antipalúdicos.46
En las vacuolas alimentarias de Plasmodium falciparum se han aislado varias proteasas aspárticas (plasma proteasas I, II, III, IV) y cisteína proteasas (falcipaína-1, falcipaína-2/, falcipaína-3), utilizadas para degradar la hemoglobina, como se muestra en la figura 2.
La incubación de parásitos P. falciparum cultivados con los inhibidores de la proteasa leupeptina y E-64 resultó en la acumulación de globina no degradada. La leupeptina inhibe la cisteína y algunas serina proteasas, pero la E-64 inhibe específicamente las cisteína proteasas.47,48 Después de la incubación de parásitos con el inhibidor de aspartato proteasa pepstatina, la globina no se acumuló. Varios estudios han demostrado que los inhibidores de cistatina no solo inhiben la degradación de la globina, sino que también inhiben los primeros pasos de la descomposición de la hemoglobina, como la desnaturalización de la hemoglobina, la liberación de hemo de la globina y la producción de hemo. .49 Estos resultados sugieren que se requieren proteasas de cisteína para la etapa inicial. Pasos en la degradación de la hemoglobina por Plasmodium falciparum. Tanto E-64 como la pepstatina bloquean sinérgicamente el desarrollo de P. falciparum. Sin embargo, solo E-64 bloqueó la hidrólisis de globina. 48,49 Varios inhibidores de la cisteína proteasa, como la fluorometilcetona y la vinilsulfona, inhiben el crecimiento de P. falciparum y la degradación de la hemoglobina.dación. En un modelo animal de paludismo, la fluorometilcetona inhibe la actividad de la proteasa de P. vinckei y cura el 80 % de las infecciones de paludismo murino. Por lo tanto, los inhibidores de la proteasa son candidatos prometedores para los medicamentos antipalúdicos. que bloquean el metabolismo y el desarrollo del parásito.50
Las serina proteasas están involucradas en la ruptura del esquizonte y la reinvasión de eritrocitos durante el ciclo de vida de Plasmodium falciparum. Puede ser bloqueada por varios inhibidores de la serina proteasa y es la mejor opción ya que no se dispone de un homólogo de la enzima humana. El inhibidor de la proteasa LK3 aislado de Streptomyces sp.degrada la serina proteasa de la malaria.51 El ácido maslínico es un triterpenoide pentacíclico natural que inhibe la maduración de los parásitos desde la etapa de anillo hasta la etapa de esquizonte, lo que termina con la liberación de merozoítos y su invasión. -2 y falcipaína-3.52 Las estatinas y la inhibición de las proteasas plasmáticas por los inhibidores basados en alofenostatina previenen la degradación de la hemoglobina y matan a los parásitos. Hay varios bloqueadores de cisteína proteasa disponibles, incluidos Epoxomicina, lactacistina, MG132, WEHI-842, WEHI-916 y quimostatina .
Las fosfoinositidos lípidos quinasas (PIK) son enzimas ubicuas que fosforilan los lípidos para regular la proliferación, la supervivencia, el tráfico y la señalización intracelular. Las clases de PIK más estudiadas en 53 parásitos son la fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) y la fosfatidilinositol 4-quinasa (PI4K). La inhibición de estas enzimas se ha identificado como un objetivo potencial para el desarrollo de medicamentos antipalúdicos con perfiles de actividad deseables para la prevención, el tratamiento y la eliminación de la malaria.54 UCT943, imidazopirazina (KAF156) y aminopiridinas son una nueva clase de compuestos antipalúdicos que se dirigen a IP (4)K e inhiben el desarrollo intracelular de múltiples especies de Plasmodium en cada etapa de la infección del huésped. Por lo tanto, la orientación (PI3K) y PI(4)K puede abrir nuevas vías basadas en el descubrimiento de fármacos dirigidos para identificar nuevos fármacos antipalúdicos. KAF156 es actualmente en ensayos clínicos de fase II.55,56 MMV048 es un compuesto con buena actividad profiláctica in vivo contra P. cynomolgi y potencialEs un fármaco que bloquea la transmisión. MMV048 se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase IIa en Etiopía.11
Para un crecimiento rápido en los glóbulos rojos infectados, las especies de Plasmodium requieren cantidades suficientes de sustratos para facilitar su metabolismo vigoroso. Por lo tanto, los parásitos preparan los eritrocitos del huésped induciendo transportadores especializados que difieren significativamente de los transportadores de células huésped en la absorción y eliminación de metabolitos. Por lo tanto, los transportadores como las proteínas transportadoras y los canales son objetivos potenciales debido a sus funciones importantes en el transporte de metabolitos, electrolitos y nutrientes.57 Estos son el canal de aniones de superficie de Plasmodium (PSAC) y la membrana vacuolar parasitaria (PVM), que proporcionan una vía de difusión continua para los nutrientes. en el parásito intracelular.58
El PSAC es el objetivo más prometedor porque se encuentra en diferentes tipos de nutrientes (hipoxantina, cisteína, glutamina, glutamato, isoleucina, metionina, prolina, tirosina, ácido pantoténico y colina) para adquirir funciones clave en los parásitos intracelulares. Los PSAC no tienen una homología clara a genes conocidos del canal del huésped.58,59 La floridizina, el dantroleno, la furosemida y la niflunomida son potentes bloqueadores del transportador de aniones. Fármacos como la gliburida, la meglitinida y la tolbutamida inhiben la entrada de colina en los glóbulos rojos infectados por parásitos.60,61
La forma sanguínea de Plasmodium falciparum depende casi por completo de la glucólisis para la producción de energía, sin almacenamiento de energía;depende de la captación constante de glucosa. El parásito convierte el piruvato en lactato para producir ATP, que se requiere para la replicación dentro de los glóbulos rojos.62 La glucosa se transporta primero a los eritrocitos parasitados mediante una combinación del transportador de glucosa de la célula huésped, GLUT1, en la membrana de los eritrocitos y una 'nueva vía de permeación' inducida por parásitos.63 La glucosa es transportada hacia los parásitos por el transportador de hexosa Plasmodium falciparum (PFHT). El PFHT tiene algunas características típicas de transportador de azúcar. GLUT1 es selectivo para D-glucosa, mientras que PFHT puede D-glucosa y D-fructosa. Por lo tanto, las diferencias en las interacciones de GLUT1 y PFHT con sustratos sugieren que la inhibición selectiva de PFHT es un nuevo objetivo prometedor para el desarrollo de nuevos medicamentos antipalúdicos.64 Un derivado de O-3-hexosa de cadena larga (compuesto 3361) inhibe la captación de glucosa y fructosa por parte del PFHT, pero no inhibe el transporte de hexosas por parte de los principales transportadores de glucosa y fructosa de los mamíferos (GLUT1 y 5). Compuesto 3361 también inhibió la captación de glucosa por P. vivax de PFHT. En estudios previos, el compuesto 3361 eliminó P. falciparum en cultivo y redujo la reproducción de P. berghei en modelos de ratón.65
El grupo sanguíneo de Plasmodium depende en gran medida de la glucólisis anaeróbica para el crecimiento y el desarrollo.60 Los glóbulos rojos infectados con parásitos absorben la glucosa 100 veces más rápido que los glóbulos rojos no infectados. El parásito metaboliza la glucosa a través de la glucólisis a lactato, que se exporta del parásito a través del lactato: un mecanismo de simportador de H+ en el ambiente externo.66 La exportación de lactato y la captación de glucosa son críticas para mantener los requerimientos de energía, el pH intracelular y la estabilidad osmótica del parásito.La inhibición del sistema simportador de lactato:H+ es un objetivo nuevo y prometedor para el desarrollo de nuevos fármacos. Varios compuestos, como MMV007839 y MMV000972, eliminan los parásitos asexuales P. falciparum en estadio sanguíneo al inhibir el transportador de lactato:H+.67
Al igual que otros tipos de células, los glóbulos rojos mantienen bajos niveles internos de Na+. Sin embargo, los parásitos aumentan la permeabilidad de la membrana de los eritrocitos y facilitan la entrada de Na+, lo que lleva a un aumento de la concentración de Na+ citoplasmático de los eritrocitos hasta el nivel del medio extracelular. se encuentran en medios con alto contenido de Na+ y deben expulsar los iones de Na+ de su membrana plasmática para mantener niveles bajos de Na+ citoplasmático a fin de sobrevivir a pesar de su presencia en sitios intracelulares. En este caso, la entrada de Na+ al parásito se regula mediante el uso de la ATPasa de tipo P (PfATP4), que actúa como el principal mecanismo de bomba de eflujo de Na+ del parásito, como se muestra en la Figura 3.68, al inhibir este transportador conducirá a un aumento en la cantidad de Na+ dentro del parásito, lo que eventualmente conducirá a la muerte del parásito. parásito de la malaria. Varios compuestos, incluidos sipagamin en fase 2, (+)-SJ733 en fase 1 y KAE609 en fase 2, tienen un mecanismo de acción que se dirige a PfATP4.67,69
Figura 3. Mecanismo propuesto de PfATP4 y H+-ATPasa de tipo V inducidos por parásitos en la muerte de eritrocitos infectados después de la inhibición de cipargamina.
Las especies de Plasmodium controlan sus niveles de Na+ mediante el uso del transportador ATPasa tipo P. También importa H+ a través de una vía similar. Para regular el aumento de la concentración de H+ y mantener un pH intracelular de 7,3, el parásito de la malaria utiliza un transportador ATPasa tipo V complementario para expulsar H+. Desarrollar un nuevo fármaco es un objetivo prometedor. MMV253 inhibe la ATPasa H+ de tipo V como mecanismo de acción mediante la selección de mutaciones y la secuenciación del genoma completo.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) es una proteína de canal de aquaglicerol que facilita el movimiento de agua y glicerol en células de mamíferos. AQP3 se induce en los hepatocitos humanos en respuesta a la infección por parásitos y tiene un papel importante en la replicación de parásitos. AQP3 proporciona acceso a glicerol en P berghei y facilita la replicación del parásito en la etapa de eritrocitos asexuales.72 El agotamiento genético de AQP3 suprimió significativamente la carga parasitaria en la etapa hepática de P. berghei. falciparum en eritrocitos, lo que sugiere que las proteínas del huésped desempeñan funciones críticas en las diferentes etapas de la vida del parásito. comprensión de los procesos hepáticos del huésped afectados por la infección por Plasmodium y destaca el potencial de estos procesos como futuros fármacos antipalúdicos.71,72
Los fosfolípidos juegan un papel clave en el ciclo de vida intraeritrocitario de Plasmodium falciparum, como componentes estructurales de las membranas y como moléculas reguladoras que regulan las actividades de varias enzimas. Estas moléculas son esenciales para la reproducción del parásito dentro de los glóbulos rojos. Después de la invasión de los eritrocitos, aumentan los niveles de fosfolípidos, de los cuales la fosfatidilcolina es el lípido principal en los componentes de la membrana celular. Los parásitos sintetizan fosfatidilcolina de novo usando colina como precursor. Esta vía de novo es fundamental para el crecimiento y la supervivencia del parásito. Inhibe el transporte de colina hacia los parásitos e inhibe la biosíntesis de fosfatidilcolina, resultando en la muerte del parásito.74 El albitiazolium, un fármaco que ha entrado en ensayos de Fase II, funciona principalmente al inhibir el transporte de colina al parásito. El albitiazolium se acumula hasta 1000 veces en Plasmodium e inhibe el crecimiento del parásito sin recaída. condiciones.Notablemente, una sola inyección curó alta pniveles de arasitemia.75,76
La fosfocolina citidiltransferasa es el paso limitante de la velocidad en la biosíntesis de novo de la fosfatidilcolina.77 El compuesto de amonio cuaternario G25 y el compuesto dicatiónico T3 inhiben la síntesis de fosfatidilcolina en los parásitos. El G25 es 1000 veces menos tóxico para las líneas celulares de mamíferos. compuestos en el descubrimiento y desarrollo de fármacos antipalúdicos.78,79
Un paso clave en la propagación de especies de Plasmodium en huéspedes humanos es la división extensa y rápida del ADN del parásito, que depende de la disponibilidad de metabolitos esenciales como las pirimidinas. En Plasmodium, los nucleótidos de pirimidina desempeñan funciones críticas en la síntesis de ADN, fosfolípidos y glicoproteínas. La síntesis de nucleótidos sigue dos vías principales: la vía de rescate y la vía de novo. La dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) es una enzima importante que cataliza la oxidación de dihidroorotato a orotato, el paso limitante de la velocidad en la síntesis de novo de pirimidina. Por lo tanto, DHODH representa un objetivo potencialmente prometedor para el desarrollo de fármacos antipalúdicos.80 Las células humanas adquieren pirimidinas rescatando pirimidinas ya formadas o mediante síntesis de novo. Si se inhibe la vía biosintética de novo, la célula dependerá de la vía de recuperación y no morirá. Sin embargo, la inhibición de la biosíntesis de pirimidina de novo en parásitos da como resultado la muerte de estas células porque laEl parásito de la malaria carece de una vía de recuperación de pirimidina, lo que hace que el parásito sea vulnerable a la inhibición por DHODH.81 DSM190 y DSM265 son inhibidores selectivos de la enzima DHODH del parásito, que actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase 2. P218 es un inhibidor de DHODH eficaz contra todas las pirimetaminas. cepas resistentes actualmente en Fase 1. KAF156 (Ganaplacide) se encuentra actualmente en un ensayo clínico de Fase 2b con fenilfluorenol.82
Los isoprenoides son necesarios para la modificación lipídica postraduccional de proteínas y la replicación asexual de Plasmodium falciparum. Los isoprenoides se sintetizan a partir del precursor de cinco carbonos isopentil difosfato (IPP) o su isómero, dimetilalil difosfato (DMAPP), mediante una de dos vías independientes. Mevalonato y la vía 2C-metil-D-eritritol 4-fosfato (MEP). En la mayoría de los microorganismos, estas dos vías son mutuamente excluyentes. Las bacterias y Plasmodium falciparum dependen completamente de la vía MEP, mientras que los humanos no. Por lo tanto, las enzimas en el La vía MEP se explora como posibles nuevos objetivos terapéuticos. La 1-desoxixilulosa-5-fosfato reductoisomerasa (pfDxr) de Plasmodium falciparum cataliza el paso limitante de la velocidad en la vía MEP, lo que convierte a esta enzima del parásito en un objetivo prometedor para el desarrollo de nuevos fármacos antipalúdicos .83,84 Los inhibidores de PfDXR inhiben Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum crece y no es tóxico para las células humanas. PfDXR es un nuevo objetivo potencial endesarrollo de fármacos antipalúdicos.83 La fosmidomicina, MMV019313 y MMV008138 inhiben la DOXP reductoisomerasa, una enzima clave de la vía DOXP que está ausente en los seres humanos. Debido a que la inhibición de la prenilación de proteínas en Plasmodium interrumpe el crecimiento de parásitos asexuales, este es un posible objetivo antipalúdico.85
Las proteínas preniladas desempeñan funciones cruciales en una variedad de procesos celulares, incluido el tráfico de vesículas, la transducción de señales, la regulación de la replicación del ADN y la división celular. Esta modificación postraduccional facilita la unión de proteínas intracelulares a las membranas y facilita las interacciones proteína-proteína. La farnesiltransferasa cataliza la transferencia del grupo farnesilo, una unidad lipídica isoprenoide de 15 carbonos, del pirofosfato de farnesilo al extremo C-terminal de las proteínas que contienen el motivo CaaX. La farnesiltransferasa es un nuevo objetivo prometedor para el desarrollo de fármacos antipalúdicos porque su inhibición mata al parásito.86
Previamente, la evolución de la resistencia a parásitos por parte del inhibidor de farnesiltransferasa BMS-388,891 tetrahidroquinolina mostró mutaciones en la proteína del dominio de unión al sustrato peptídico. En la selección de otra tetrahidroquinolina con BMS-339,941, se encontró una mutación en el bolsillo de unión de farnesil pirofosfato En otro estudio, se encontraron mutaciones en la subunidad beta de farnesiltransferasa de una cepa de P. falciparum resistente a MMV019066. Los estudios de modelado han demostrado que la mutación distorsiona el sitio de interacción clave de la molécula pequeña con el sitio activo de farnesilación, lo que genera resistencia a los medicamentos .87
Uno de los objetivos prometedores para el desarrollo de nuevos fármacos es bloquear el ribosoma de P. falciparum, así como otras partes de la maquinaria de traducción responsable de la síntesis de proteínas. Las especies de Plasmodium tienen tres genomas: núcleo, mitocondrias y acroplastos (de cloroplastos residuales). Todos los genomas requieren maquinaria de traducción para funcionar. Los inhibidores de la síntesis de proteínas tienen un éxito clínico significativo como antibióticos efectivos. La doxiciclina, la clindamicina y la azitromicina tienen utilidad terapéutica antipalúdica porque inhiben los ribosomas en las mitocondrias y aplastoplastos del parásito, lo que hace que estos orgánulos no funcionen. El ribosoma de P. falciparum ocupa un término medio evolutivo entre procariotas y eucariotas, lo que lo distingue notablemente del ribosoma humano y, por lo tanto, proporciona un nuevo objetivo importante y prometedor. El factor de elongación 2 de Plasmodium falciparum (pfEF2) es un componente del ribosoma que cataliza la translocación dependiente de GTP de ribosomas a lo largo del desordenEnger RNA y es esencial para la síntesis de proteínas en eucariotas. PfEF2 fue aislado como un nuevo objetivo para el desarrollo de fármacos antipalúdicos. 87,89
Inhibición de la síntesis de proteínas Tomemos como ejemplo el descubrimiento de la sordarina, un producto natural que bloquea selectivamente la síntesis de proteínas fúngicas mediante la inhibición del factor 2 de elongación eucariota de la levadura. 1, que validan el potencial de PfEF2 como diana eficaz para los fármacos antipalúdicos.88,90
Las características principales de la malaria grave son el secuestro de eritrocitos infectados por parásitos, la inflamación y el bloqueo de la microvasculatura. El Plasmodium falciparum utiliza sulfato de heparán cuando se adhiere al endotelio y a otras células sanguíneas, lo que provoca la obstrucción del flujo sanguíneo. La inhibición de estas células anormales y patógenos -las interacciones farmacológicas restauran el flujo sanguíneo bloqueado y afectan el crecimiento del parásito.91
Varios estudios han demostrado que la sevuparina, un polisacárido antiadherente elaborado a partir de la heparina, tiene efectos de eliminación de la antitrombina. La sevuparina inhibe la invasión de merozoítos en los eritrocitos, la unión de los eritrocitos infectados a los eritrocitos infectados y no infectados y la unión a las células del endotelio vascular. Además, la sevuparina se une a la estructura de unión a heparán sulfato extracelular N-terminal de la proteína de membrana 1 de eritrocitos de Plasmodium falciparum, dominio 1α similar a la unión de Duffy (DBL1α), y se cree que es un factor importante en el secuestro de eritrocitos infectados.92,93 Algunos resumen de la Tabla 2 ensayos clínicos en varias etapas.
Hora de publicación: 24-mar-2022