Tavoite Arvioida fosfomysiiniin liittyviä haittavaikutuksia (AE) ja farmakokinetiikkaa ja natriumpitoisuuden muutoksia vastasyntyneillä, joilla on kliininen sepsis.
Maaliskuun 2018 ja helmikuun 2019 välisenä aikana 120 ≤28 päivän ikäistä vastasyntynyttä sai sepsiksen hoitoon tarkoitettuja standardinmukaisia (SOC) antibiootteja: ampisilliinia ja gentamysiiniä.
Interventio Jaoimme satunnaisesti puolet osallistujista saamaan lisää suonensisäistä fosfomysiiniä, jonka jälkeen fosfomysiiniä suun kautta annoksella 100 mg/kg kahdesti päivässä 7 päivän ajan (SOC-F) ja seurantaa 28 päivän ajan.
Tulokset 61 ja 59 0–23 päivän ikäistä vauvaa määritettiin SOC-F:lle ja SOC:lle. Ei ole näyttöä siitä, että fosfomysiini vaikuttaisi seerumiinnatriumiatai maha-suolikanavan sivuvaikutuksia. 1560 ja 1565 pikkulapsen päivän tarkkailujaksojen aikana havaitsimme 50 haittavaikutusta 25 SOC-F-osallistujalla ja 34 SOC-osallistujalla, vastaavasti (2,2 vs 3,2 tapahtumaa / 100 vauvapäivää; ero -0,95 tapahtumaa / 100 vauvaa ) päivä (95 % CI -2,1 - 0,20)). Neljä SOC-F- ja kolme SOC-osallistujaa kuoli. 238 farmakokineettisestä näytteestä mallinnus osoitti, että useimmat lapset tarvitsivat 150 mg/kg annoksen laskimoon kahdesti päivässä saavuttaakseen farmakodynaamiset tavoitteet, ja <7 päivän ikäisille tai alle 1500 g painaville vastasyntyneille vuorokaudessa Annos pienennettiin 100 mg:aan/kg kahdesti.
Johtopäätökset ja merkitys Fosfomysiinillä on potentiaalia kohtuuhintaisena hoitovaihtoehtona vastasyntyneiden sepsikseen yksinkertaisella annosteluohjelmalla. Sen turvallisuutta on tutkittava edelleen suuremmassa sairaalassa olevien vastasyntyneiden ryhmässä, mukaan lukien hyvin keskoset tai kriittisesti sairaat potilaat. Resistenssin tukahduttaminen voidaan saavuttaa vain herkimpiä organismeja vastaan, joten on suositeltavaa käyttää fosfomysiiniä yhdessä toisen antibakteerisen aineen kanssa.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Tämä on avoimen pääsyn artikkeli, jota jaetaan Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) -lisenssillä, jonka avulla muut voivat kopioida, jakaa uudelleen, sekoittaa uudelleen, muuttaa ja rakentaa tätä teosta mihin tahansa tarkoitukseen edellyttäen, että siihen viitataan asianmukaisesti Alkuperäinen teos on annettu, linkki lisenssiin annetaan ja osoitus siitä, onko muutoksia tehty.Katso: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Mikrobilääkeresistenssi uhkaa vastasyntyneiden eloonjäämistä ja uusia edullisia hoitovaihtoehtoja tarvitaan kipeästi.
Suonensisäiseen fosfomysiiniin liittyy merkittävä natriumkuormitus, ja suun kautta otettavat fosfomysiinivalmisteet sisältävät suuria määriä fruktoosia, mutta vastasyntyneiden turvallisuudesta on vain vähän tietoa.
Lasten ja vastasyntyneiden annossuositukset suonensisäiselle fosfomysiinille vaihtelevat, eikä suun kautta annettavia annostusohjelmia ole julkaistu.
Laskimonsisäisellä ja suun kautta annetulla fosfomysiinillä annoksella 100 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, vastaavasti, ei ollut vaikutusta seerumiinnatriumiatai maha-suolikanavan sivuvaikutuksia.
Useimmat lapset saattavat tarvita suonensisäistä fosfomysiiniä 150 mg/kg kahdesti vuorokaudessa tehotavoitteiden saavuttamiseksi, ja vastasyntyneille, jotka ovat alle 7 päivän ikäisiä tai painavat alle 1500 g, laskimoon annettavaa fosfomysiiniä 100 mg/kg kahdesti vuorokaudessa.
Fosfomysiiniä voidaan yhdistää muiden mikrobilääkkeiden kanssa vastasyntyneiden sepsiksen hoitoon ilman karbapeneemien käyttöä lisääntyneen mikrobilääkeresistenssin yhteydessä.
Mikrobilääkeresistenssillä (AMR) on suhteettoman suuri vaikutus alhaisen ja keskitulotason maiden väestöön. Vastasyntyneiden kuolleisuuden lasku oli pienempi kuin vanhemmilla lapsilla, ja vähintään neljännes vastasyntyneiden kuolemista johtuu infektiosta.1 AMR pahentaa tätä taakkaa, MDR-patogeenit aiheuttavat noin 30 % vastasyntyneiden sepsiskuolemista maailmanlaajuisesti.2
WHO suosittelee ampisilliinia,penisilliinitai kloksasilliinia (jos epäillään S. aureus -infektiota) sekä gentamysiiniä (ensimmäinen linja) ja kolmannen sukupolven kefalosporiineja (toinen rivi) vastasyntyneen sepsiksen empiiriseen hoitoon.3 Laajan spektrin beetalaktamaasin (ESBL) ja karbapenemaasi, 4 kliinisen isolaatin raportoidaan usein olevan epäherkkiä tälle hoito-ohjelmalle.5 Karbapeneemien säilyttäminen on tärkeää MDR:n hallinnassa, 6 ja perinteisten antibioottien uudelleen käyttöönottoa suositellaan uusien kohtuuhintaisten antibioottien puutteen korjaamiseksi.7
Fosfomysiini on patentoimaton fosfonihappojohdannainen, jota WHO on pitänyt "välttämättömänä".8 Fosfomysiini on bakteereja tappava9 ja sillä on aktiivisuutta grampositiivisia ja gramnegatiivisia bakteereja vastaan, mukaan lukien metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus, vankomysiiniresistentti Enterococcus ja ESBLcoccus. 10 Fosfomysiini on osoittanut synergiaa in vitro aminoglykosidien ja karbapeneemien kanssa 11 12 ja sitä käytetään yleisesti aikuisilla, joilla on MDR-virtsatieinfektio.13
Tällä hetkellä on olemassa ristiriitaisia suosituksia suonensisäisen fosfomysiinin annostelusta lapsilla, 100-400 mg/kg/vrk, ilman julkaistua suun kautta annettavaa annostelua. Neljässä vastasyntyneiden tutkimuksessa arvioitiin eliminaation puoliintumisajaksi 2,4-7 tuntia suonensisäisen annon jälkeen. 25-50 mg/kg.14 15 Proteiinisitoutuminen oli minimaalista ja maksimipitoisuudet vastasivat aikuisten tietoja.16 17 Bakterisidisten vaikutusten katsottiin liittyvän joko vähimmäisinhiboivan pitoisuuden (MIC) ylittymiseen 16 tai käyrän alla olevaan pinta-alaan. (AUC):MIC-suhde.18 19
Yhteensä 84 tapausraporttia vastasyntyneistä, jotka saivat suonensisäistä fosfomysiiniä annoksella 120-200 mg/kg/vrk, osoittivat, että se oli hyvin siedetty.20-24 Toksisuus näyttää olevan pienempi aikuisilla ja vanhemmilla lapsilla.25 Parenteraalinen fosfomysiini sisältää kuitenkin 14,4 mmol/ 330 mg natriumia grammaa kohden – mahdollinen turvallisuusriski vastasyntyneille, joiden natriumin takaisinimeytyminen on kääntäen verrannollinen raskausikään (GA).26 Lisäksi suun kautta otettava fosfomysiini sisältää runsaasti fruktoosia (~1600 mg/kg/vrk), mikä voi aiheuttaa maha-suolikanavan häiriöitä. sivuvaikutuksia ja vaikuttaa nestetasapainoon.27 28
Pyrimme arvioimaan farmakokinetiikkaa (PK) ja natriumpitoisuuden muutoksia kliinisesti sepsisillä vastasyntyneillä sekä haittavaikutuksia (AE), jotka liittyvät suonensisäiseen fosfomysiiniin suun kautta.
Teimme avoimen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen, jossa verrattiin standardinmukaisia hoito-antibiootteja (SOC) yksinään SOC plus IV -annostukseen ja sen jälkeen oraaliseen fosfomysiiniin vastasyntyneillä, joilla oli kliininen sepsis Kilifi County Hospitalissa (KCH), Keniassa.
Kaikki KCH:lle hyväksytyt vastasyntyneet seulottiin. Sisällyttämiskriteerit olivat: ikä ≤ 28 päivää, paino > 1500 g, raskaus > 34 viikkoa ja suonensisäisten antibioottien kriteerit WHO3:n ja Kenia29:n ohjeissa. Jos elvytys vaadittiin, asteen 3 hypoksis-iskeeminen enkefalopatia, 30 natrium ≥150 mmol/L, kreatiniini ≥150 µmol/L, vaihtosiirtoa vaativa keltaisuus, allergia tai vasta-aihe fosfomysiinille, spesifinen indikaatio toisesta antibioottiluokan sairaudesta, vastasyntynyt suljettiin pois toisesta sairaalasta tai ei Kilifin läänissä (kuva 1). ).
Kokeile vuokaaviota. Tämän alkuperäisen hahmon on luonut CWO tätä käsikirjoitusta varten. CPR, kardiopulmonaalinen elvytys;HIE, hypoksi-iskeeminen enkefalopatia;IV, suonensisäinen;SOC, hoidon standardi;SOC-F, hoidon standardi plus fosfomysiini.*Syitä ovat äiti (46) tai vakava sairaus (6) keisarinleikkauksen jälkeen, kotiuttaminen sairaalasta (3), kotiutus vastoin suositusta (3), äidin hylkääminen (1) ja osallistuminen toinen tutkimus (1).†Yksi SOC-F-osallistuja kuoli seurannan jälkeen (päivä 106).
Osallistujat otettiin mukaan 4 tunnin sisällä ensimmäisestä SOC-antibioottiannoksesta syyskuuhun 2018 asti, jolloin protokollan muutokset ulotettiin 24 tunnin sisällä yön yli.
Osallistujat määrättiin (1:1) jatkamaan SOC-antibioottien käyttöä yksinään tai saamaan SOC plus (jopa) 7 päivää fosfomysiiniä (SOC-F) satunnaistusohjelmalla satunnaisen lohkokoon kanssa (lisäkuva S1 verkossa). Piilottaa peräkkäin numeroidut läpinäkymättömät suljetut kirjekuoret.
WHO:n ja Kenian lastenlääkettä koskevien ohjeiden mukaan SOC-lääkkeisiin kuuluvat ampisilliini tai kloksasilliini (jos stafylokokki-infektiota epäillään) sekä gentamysiini ensilinjan antibiootteina tai kolmannen sukupolven kefalosporiinit (esim. keftriaksoni) toisen linjan antibiootteina.3 29 Osallistujat satunnaistettiin SOC:hen. -F sai myös suonensisäistä fosfomysiiniä vähintään 48 tunnin ajan, jolloin vaihdettiin suun kautta, kun riittävä ravinto siedettiin, jotta suun kautta otettava lääke imeytyi riittävästi. Fosfomysiiniä (laskimosisäisesti tai suun kautta) annettiin 7 päivän ajan tai kotiutukseen saakka, sen mukaan, kumpi tapahtui ensin.Fomicyt 40 mg/ml fosfomysiininatriumliuos suonensisäistä infuusiota varten (Infectopharm, Saksa) ja Fosfocin 250 mg/5 ml fosfomysiinikalsiumsuspensio suun kautta (Laboratorios ERN, Espanja) kahdesti vuorokaudessa 100 mg/kg/annos.
Osallistujia seurattiin 28 päivää. Kaikki osallistujat hoidettiin samassa erittäin riippuvaisessa yksikössä AE-valvonnan säätelemiseksi. Täydelliset verenkuvat ja biokemia (mukaan lukien natrium) suoritettiin sisäänpääsyn yhteydessä, päivinä 2 ja 7, ja toistettiin, jos se oli kliinisesti aiheellista. on koodattu MedDRA V.22.0:n mukaan. Vakavuus luokiteltiin DAIDS V.2.1:n mukaan. AE-tapauksia seurattiin kliiniseen paranemiseen asti tai ne arvioitiin kroonisiksi ja vakaiksi hoidon aikana."Odotetut" haittavaikutukset määriteltiin ennalta yleisiksi odotettavissa oleviksi. tässä populaatiossa, mukaan lukien mahdollinen heikkeneminen syntymässä (protokolla täydentävässä tiedostossa 1 verkossa).
Ensimmäisen IV ja ensimmäisen oraalisen fosfomysiinin jälkeen potilaat, jotka saivat SOC-F:n, satunnaistettiin yhteen varhaiseen (5, 30 tai 60 minuuttia) ja yhteen myöhäiseen (2, 4 tai 8 tuntia) PK-näytteeseen. Kerättiin epäsysteeminen viides näyte. osallistujille, jotka olivat vielä sairaalahoidossa päivänä 7. Opportunistiset aivo-selkäydinnestenäytteet (CSF) kerättiin kliinisesti indikoidusta lannepunktiosta (LP). Näytteen käsittely ja fosfomysiinimittaukset on kuvattu lisätiedostossa 2 verkossa.
Tarkastelimme pääsytietoja vuosilta 2015–2016 ja laskimme, että 1785 >1500 g painavan vastasyntyneen keskimääräinen natriumpitoisuus oli 139 mmol/L (SD 7,6, vaihteluväli 106-198). poissulkemiskriteerit), jäljellä olevien 1 653 vastasyntyneen keskimääräinen natriumpitoisuus oli 137 mmol/L (SD 5,2). Sitten laskettiin 45 näytteen koko ryhmää kohden sen varmistamiseksi, että 5 mmol/L ero plasman natriumissa päivänä 2 voidaan laskea. määritetty >85 % teholla paikallisten aikaisempien natriumin jakautumistietojen perusteella.
PK:n osalta 45:n otos antoi > 85 %:n tehon arvioida PK-parametreja puhdistuman, jakautumistilavuuden ja biologisen hyötyosuuden osalta, ja 95 %:n luottamusväli arvioitiin simulaatioilla ≥20 prosentin tarkkuudella. käytettiin, skaalata ikä ja koko vastasyntyneisiin, lisäämällä ensimmäisen asteen imeytyminen ja oletettu biologinen hyötyosuus.31 Puuttuvien näytteiden huomioon ottamiseksi pyrimme rekrytoimaan 60 vastasyntynyttä ryhmää kohden.
Erot lähtötilanteen parametreissa testattiin käyttämällä χ2-testiä, Studentin t-testiä tai Wilcoxonin rank-sum-testiä. Erot 2. ja 7. päivän natrium-, kalium-, kreatiniini- ja alaniiniaminotransferaasissa testattiin käyttämällä kovarianssianalyysiä, joka oli säädetty perusarvoihin. AE-tapahtumien, vakavien haittatapahtumien (SAE) ja haittavaikutusten hoitoon käytimme STATA V.15.1:tä (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Mallipohjaiset PK-parametrien estimaatit suoritettiin versiossa NONMEM V.7.4.32 käyttäen ensimmäisen asteen ehdollisia arvioita vuorovaikutuksineen, täydelliset tiedot PK-mallin kehityksestä ja simulaatioista on esitetty muualla.32
Paikan päällä tapahtuvan seurannan suoritti DNDi/GARDP riippumattoman tietoturva- ja seurantakomitean valvonnassa.
19. maaliskuuta 2018 ja 6. helmikuuta 2019 välisenä aikana 120 vastasyntynyttä (61 SOC-F, 59 SOC) oli ilmoittautunut (kuva 1), joista 42 (35 %) oli ilmoittautunut ennen protokollan tarkistamista.Ryhmä. Mediaani (IQR) ikä, paino ja GA olivat 1 päivä (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) ja 39 viikkoa (38-40). Lähtötilanteen ominaisuudet ja laboratorioparametrit on esitetty taulukossa 1 ja online-lisätaulukko S1.
Bakteremia havaittiin kahdella vastasyntyneellä (lisätaulukko S2 verkossa). 2:lla 55 LP:tä saaneesta vastasyntyneestä oli laboratoriossa vahvistettu aivokalvontulehdus (Streptococcus agalactiae -bakteremia, jossa CSF-leukosyyttejä oli ≥20 solua/µL (SOC-F); positiivinen Streptococcus-keuhkoputken nestemäinen anticeregenpinonia testi ja CSF-leukosyytit ≥ 20 solua/µL (SOC)).
Yksi SOC-F-vastasyntynyt sai virheellisesti vain SOC-antimikrobilääkkeitä, ja se jätettiin pois PK-analyysistä.Kaksi SOC-F-vastaavaa ja yksi SOC-vastasyntynyt peruuttivat suostumuksensa – mukaan lukien peruuttamista edeltävät tiedot.Kaikki paitsi kaksi SOC-osallistujaa (kloksasilliini ja gentamysiini (n=1) ) ja keftriaksoni (n=1)) saivat ampisilliinia ja gentamysiiniä sisäänpääsyn yhteydessä. Online-lisätaulukko S3 näyttää antibioottiyhdistelmät, joita käytettiin osallistujilla, jotka saivat muita antibiootteja kuin ampisilliinia ja gentamysiiniä sisäänpääsyn yhteydessä tai hoidon vaihdon jälkeen. Kymmenen SOC-F-osallistujaa muunnettiin toisen linjan hoitoon kliinisen pahenemisen tai aivokalvontulehduksen vuoksi, joista viisi oli ennen neljättä PK-näytettä (lisätaulukko S3 verkossa). Kaiken kaikkiaan 60 osallistujaa sai vähintään yhden suonensisäisen annoksen fosfomysiiniä ja 58 sai vähintään yhden suun kautta otettavan annoksen.
Kuusi (neljä SOC-F, kaksi SOC) osallistujaa kuoli sairaalassa (kuva 1). Yksi SOC-osallistuja kuoli 3 päivää kotiutuksen jälkeen (päivä 22). Yksi SOC-F-osallistuja jäi väliin seurantaan ja hänen todettiin myöhemmin kuolleen samana päivänä. 106 (tutkimuksen seurannan ulkopuolella);tiedot sisällytettiin 28. päivään asti. Kolme SOC-F-vauvaa menetettiin seurantaan. SOC-F:n ja SOC:n havaintopäivien kokonaismäärä vauvoille oli 1560 ja 1565, joista 422 ja 314 joutuivat sairaalaan.
Päivänä 2 keskimääräinen (SD) plasmanatriumarvo SOC-F-osallistujille oli 137 mmol/L (4,6) verrattuna 136 mmol/L:iin (3,7) SOC-F-osallistujille;keskimääräinen ero +0,7 mmol/L (95 % CI) -1,0 - +2,4). Päivänä 7 keskimääräiset (SD) natriumarvot olivat 136 mmol/L (4,2) ja 139 mmol/L (3,3);keskimääräinen ero -2,9 mmol/L (95 % CI -7,5 - +1,8) (taulukko 2).
Päivänä 2 keskimääräiset (SD) kaliumpitoisuudet SOC-F:ssä olivat hieman alhaisemmat kuin SOC-F-lasten: 3,5 mmol/L (0,7) vs 3,9 mmol/L (0,7), ero -0,4 mmol/L (95 % CI -0,7 - -0,1). Ei ollut näyttöä siitä, että muut laboratorioparametrit erosivat kahden ryhmän välillä (taulukko 2).
Havaitsimme 35 haittavaikutusta 25 SOC-F-osallistujassa ja 50 haittavaikutusta 34 SOC-osallistujassa;2,2 tapahtumaa / 100 vauvapäivää ja 3,2 tapahtumaa / 100 vauvapäivää: IRR 0,7 (95 % CI 0,4 - 1,1), IRD -0,9 tapahtumaa / 100 vauvapäivää (95 % CI -2,1 - +0,2, p = 0,11).
Kaksitoista SAE-tapausta esiintyi 11 SOC-F-osallistujalla ja 14 SAE-tapausta 12 SOC-osallistujalla (SOC 0,8 tapahtumaa / 100 vauvapäivää vs 1,0 tapahtumaa / 100 vauvapäivää; IRR 0,8 (95 % CI 0,4 - 1,8), IRD -0,2 tapahtumaa / 100 vauvaa päivää (95 % CI -0,9 - +0,5, p = 0,59) Hypoglykemia oli yleisin haittavaikutus (5 SOC-F ja 6 SOC); kolmella neljästä kussakin ryhmässä 3 SOC-F ja 4 SOC osallistujaa oli kohtalainen tai vaikea trombosytopenia ja pärjäsivät hyvin ilman verihiutaleiden siirtoja päivänä 28. 13 SOC-F- ja 13 SOC-osallistujalla oli AE luokiteltu "odotetuksi" (lisätaulukko S5 verkossa). tuntematon alkuperä (n=1)) Kaikki kotiutettiin elävänä. Yhdellä SOC-F-osallistujalla oli lievä välikalvon ihottuma ja toisella SOC-F-osallistujalla oli kohtalainen ripuli 13 päivää kotiuttamisen jälkeen; molemmat paranivat ilman jälkitauteja. Kuolleisuuden poissulkemisen jälkeen Fifty Haittavaikutukset ratkesivat ja 27 korjaantui ilman muutoksia tai seurauksia ratkesi (online-lisätaulukko S6). Mikään haittavaikutus ei liittynyt tutkimuslääkkeeseen.
Ainakin yksi suonensisäinen PK-näyte kerättiin 60 osallistujalta. Viisikymmentäviisi osallistujaa toimitti kaikki neljä näytesarjaa ja 5 osallistujaa toimitti osittaisia näytteitä. Kuudesta osallistujasta kerättiin näytteet 7. päivänä. Yhteensä 238 plasmanäytettä (119 IV- ja 119 oraalista fosfomysiininäytettä) ja 15 aivo-selkäydinnesteen näytettä analysoitiin. Yhdessäkään näytteessä fosfomysiinitasot eivät olleet kvantitatiivisen rajan alapuolella.32
Populaatio-PK-mallin kehitys- ja simulointitulokset on kuvattu yksityiskohtaisesti muualla.32 Lyhyesti sanottuna kaksiosastoinen PK-sijoittelumalli, jossa oli ylimääräinen CSF-osasto, tarjosi hyvän sovituksen tietoihin, jolloin puhdistuma ja tilavuus olivat vakaassa tilassa tyypillisille osallistujille (paino WT) 2805 g, postnataalinen ikä (PNA) 1 päivä, postmenstruaalinen ikä (PMA) 40 viikkoa) olivat 0,14 l/tunti (0,05 l/tunti/kg) ja 1,07 l (0,38 l/kg). allometrinen kasvu ja odotettu PMA:n kypsyminen munuaisten toiminnan perusteella31, PNA liittyy lisääntyneeseen puhdistumaan ensimmäisen synnytyksen jälkeisen viikon aikana. Mallipohjainen arvio oraalisesta biologisesta hyötyosuudesta oli 0,48 (95 % CI 0,35 - 0,78) ja aivo-selkäydinneste/plasma-suhde oli 0,32 (95 % CI 0,27 - 0,41).
Online-lisäkuva S2 havainnollistaa simuloituja vakaan tilan plasman pitoisuus-aikaprofiileja. Kuvat 2 ja 3 esittävät AUC Probability of Target Attainment (PTA) -tavoitteen saavuttamisen tutkimuspopulaatiolle (paino >1500 g): MIC-kynnykset bakteriostaasille, 1-log tappaminen ja vastustuskyvyn esto käyttämällä pienempien vastasyntyneiden MIC-kynnystä.Koska puhdistuma lisääntyi nopeasti ensimmäisen elinviikon aikana, simulaatiot kerrostettiin edelleen PNA:lla (lisätaulukko S7 verkossa).
Suonensisäisellä fosfomysiinillä saavutetut todennäköisyystavoitteet. Vastasyntyneiden alapopulaatiot. Ryhmä 1: paino > 1,5 kg + PNA ≤ 7 päivää (n = 4391), ryhmä 2: paino > 1,5 kg + PNA > 7 päivää (n = 2798), ryhmä 3: paino ≤1,5 kg +PNA ≤7 päivää (n = 1534), ryhmä 4: paino ≤1,5 kg + PNA > 7 päivää (n = 1277). Ryhmät 1 ja 2 edustivat potilaita, jotka olivat samanlaisia kuin ne, jotka täyttivät sisällyttämiskriteerimme. Ryhmät 3 ja 4 edustavat ekstrapolaatioita populaatiomme tutkimattomiin keskosiin. Tämän alkuperäisen luvun loi ZK tätä käsikirjoitusta varten.BID, kahdesti päivässä;IV, suonensisäinen injektio;MIC, pienin estävä pitoisuus;PNA, postnataalinen ikä;WT, paino.
Todennäköisyystavoite saavutettu oraalisilla fosfomysiiniannoksilla. Vastasyntyneiden alapopulaatiot. Ryhmä 1: paino > 1,5 kg + PNA ≤ 7 päivää (n = 4391), ryhmä 2: paino > 1,5 kg + PNA > 7 päivää (n = 2798), ryhmä 3: Painopaino ≤ 1,5 kg + PNA ≤ 7 päivää (n = 1 534), ryhmä 4: paino ≤ 1,5 kg + PNA > 7 päivää (n = 1 277). Ryhmät 1 ja 2 edustivat potilaita, jotka olivat samanlaisia kuin ne, jotka täyttivät mukaanottokriteerimme. Ryhmät 3 ja 4 edustavat ennenaikaisten vastasyntyneiden ekstrapolointia käyttämällä ulkoisia tietoja, joita ei ole tutkittu populaatiossamme. Tämän alkuperäisen luvun loi ZK tätä käsikirjoitusta varten.BID, kahdesti päivässä;MIC, pienin estävä pitoisuus;PNA, postnataalinen ikä;PO, suullinen;WT, paino.
Organismeilla, joiden MIC > 0,5 mg/l, resistenssin suppressiota ei saavutettu johdonmukaisesti millään valeannosteluohjelmalla (kuvat 2 ja 3). Annoksella 100 mg/kg iv kahdesti vuorokaudessa bakteriostaasi saavutettiin MIC:llä 32 mg/l. 100 % PTA:ta kaikissa neljässä valekerroksessa (kuva 2). Mitä tulee 1-log-tappamiseen, ryhmille 1 ja 3, kun PNA oli ≤7 päivää, PTA oli 0,84 ja 0,96 100 mg/kg iv kahdesti päivässä ja MIC oli 32 mg/l, mutta ryhmällä oli pienempi PTA, 0,19 ja 0,60 2 ja 4 PNA:lla > 7 päivää, vastaavasti. Annoksilla 150 ja 200 mg/kg kahdesti päivässä suonensisäisesti, 1-log tappo-PTA oli 0,64 ja 0,90 ryhmässä 2. ja 0,91 ja 0,98 ryhmälle 4, vastaavasti.
Ryhmien 2 ja 4 PTA-arvot annoksella 100 mg/kg suun kautta kahdesti päivässä olivat 0,85 ja 0,96 (kuva 3), ja ryhmien 1-4 PTA-arvot olivat 0,15, 0,004, 0,41 ja 0,05 32 mg/l, vastaavasti.Tapa 1-logi MIC:n alla.
Esitimme todisteita fosfomysiinistä annoksella 100 mg/kg/annos kahdesti vuorokaudessa pikkulapsilla, joilla ei ollut näyttöä plasman natriumhäiriöstä (intravenoosista) tai osmoottisesta ripulista (suun kautta) verrattuna SOC:hen. Ensisijainen turvallisuustavoitteemme on havaita plasman natriumtasojen ero kaksi hoitoryhmää päivänä 2, oli riittävän tehokas. Vaikka otoskokomme oli liian pieni määrittääksemme ryhmien välisiä eroja muissa turvallisuustapahtumissa, kaikkia vastasyntyneitä seurattiin tarkasti ja raportoidut tapahtumat auttavat tarjoamaan näyttöä fosfomysiinin mahdollisesta käytöstä tässä alttiilla potilailla, joilla on vaihtoehtoinen empiirinen hoito sepsikselle. Näiden tulosten vahvistaminen suurempiin ja vakavampiin kohorteihin on kuitenkin tärkeää.
Pyrimme rekrytoimaan ≤ 28 päivän ikäisiä vastasyntyneitä, emmekä sisällyttäneet valikoivasti epäiltyä varhain alkavaa sepsistä. Kuitenkin 86 % vastasyntyneistä joutui sairaalaan ensimmäisen elinviikon aikana, mikä vahvistaa samanlaisten LMIC-potilaiden raportoitujen varhaisten vastasyntyneiden sairastuvuuden suuren taakan.33 -36 Patogeenejä, jotka aiheuttavat varhain alkavan ja myöhään alkavan sepsiksen (mukaan lukien ESBL E. coli ja Klebsiella pneumoniae) empiirisille mikrobilääkkeille,37-39 voidaan hankkia synnytyshoidosta. Tällaisissa olosuhteissa laajakirjoinen antimikrobinen kattavuus, mukaan lukien fosfomysiini koska ensilinjan hoito voi parantaa tuloksia ja välttää karbapeneemin käyttöä.
Kuten monet mikrobilääkkeet, 40 PNA on keskeinen kovariaatti, joka kuvaa fosfomysiinin puhdistumaa. Tämä vaikutus, joka eroaa GA:sta ja kehon painosta, edustaa glomerulussuodatuksen nopeaa kypsymistä syntymän jälkeen. Paikallisesti 90 %:lla invasiivisista enterobakteereista on fosfomysiinin MIC ≤32 µg. /mL15, ja bakterisidinen vaikutus saattaa vaatia >100 mg/kg/annos suonensisäisesti vastasyntyneillä >7 päivää (kuva 2). Jos tavoite on 32 µg/ml, jos PNA > 7 päivää, suositellaan 150 mg/kg kahdesti vuorokaudessa Suonensisäinen hoito. Kun annos on stabiloitunut, ja jos tarvitaan siirtymistä suun kautta otettavaan fosfomysiiniin, annos voidaan valita vastasyntyneen WT:n, PMA:n, PNA:n ja todennäköisen patogeenin MIC:n perusteella, mutta tässä ilmoitettu hyötyosuus on otettava huomioon. Tarvitaan tutkimuksia, jotta voidaan arvioida edelleen tämän PK-mallimme suositteleman suuremman annoksen turvallisuutta ja tehoa.
Postitusaika: 16.3.2022