Javascript on tällä hetkellä poissa käytöstä selaimessasi. Jotkin tämän sivuston ominaisuudet eivät toimi, kun JavaScript on poistettu käytöstä.
Rekisteröidy tiedoillasi ja tietyllä kiinnostavalla lääkkeellä, niin yhdistämme antamasi tiedot laajan tietokantamme artikkeleihin ja lähetämme sinulle viipymättä PDF-kopion.
Tafere Mulaw Belete Farmakologian laitos, Lääketieteellinen ja terveystieteellinen tiedekunta, Gondar University, Gondar, Etiopia Kirjeenvaihto: Tafere Mulaw Belete Puh +251 918045943Sähköposti [sähköposti suojattu] Tiivistelmä: Malaria on merkittävä maailmanlaajuinen terveysongelma, joka aiheuttaa merkittävää kuolleisuutta ja sairastuvuutta vuosittain Rate Hoitovaihtoehdot ovat niukat, ja vastustuskykyisten loiskantojen ilmaantuminen haastaa suuresti malarian torjuntaan. Mahdollisten kansanterveydellisten hätätilanteiden ehkäisemiseksi uudet malarialääkkeet kerta-annoshoidolla, laaja terapeuttinen potentiaali ja uudet vaikutusmekanismit tarvitaan kiireellisesti.malarialääkkeiden kehittämisessä voidaan noudattaa erilaisia lähestymistapoja olemassa olevien lääkkeiden muuntamisesta uusien lääkkeiden suunnitteluun uusiin kohteisiin. Nykyaikaiset edistysaskeleet loisbiologiassa ja erilaisten genomitekniikoiden saatavuus tarjoavat laajan valikoiman uusia kohteita. uusien hoitomuotojen kehittämiseen. Useita lupaavia kohteitalääkkeiden interventioon liittyvät vaatimukset on paljastettu viime vuosina. Tämän vuoksi tämä katsaus keskittyy uusimpiin tieteellisiin ja teknologisiin edistysaskeliin uusien malarialääkkeiden löytämisessä ja kehittämisessä. Mielenkiintoisimpia tähän mennessä tutkittuja malarian vastaisia kohdeproteiineja ovat proteaasit, proteiinikinaasit, plasmodiumsokeri kuljettaja-inhibiittorit, akvaporiini 3:n estäjät, koliinin kuljetuksen estäjät, dihydroorotaattidehydrogenaasin estäjät, pentadieenin biosynteesin estäjät, farnesyylitransferaasi-inhibiittorit ja entsyymit, jotka osallistuvat lipidiaineenvaihduntaan ja DNA:n replikaatioon.Tässä katsauksessa on yhteenveto malarialääkkeiden kehittämisen uusista molekyylikohteista ja niiden estäjät.Avainsanat: lääkeresistenssi , uudet kohteet, malarialääkkeet, vaikutustapa, malarialoinen
Malaria on tuhoisa loisten aiheuttama tartuntatauti, erityisesti Saharan eteläpuolisessa Afrikassa, osissa Aasiaa ja Etelä-Amerikkaa. Useista yrityksistä huolimatta se on nykyään yksi johtavista sairastuvuuden ja kuolleisuuden syistä pääasiassa raskaana olevilla naisilla ja lapsilla. World Healthin mukaan WHO:n vuoden 2018 raportin mukaan maailmanlaajuisesti todettiin 228 miljoonaa malariatapausta ja 405 000 kuolemantapausta. Lähes puolet maailman väestöstä on malariariskissä, ja suurin osa tapauksista (93 %) ja kuolemantapauksista (94 %) tapahtuu Afrikassa. 125 miljoonaa raskaana olevaa naista on vuosittain malariariskissä, ja 272 000 alle 5-vuotiasta lasta kuolee malariaan.1 Malaria on myös köyhyyden aiheuttaja ja merkittävä este taloudelliselle kehitykselle pääasiassa Afrikassa.2 Viisi tunnistettua lajia Plasmodiumit, jotka aiheuttavat malariaa ihmisillä, ovat P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria ja P. falciparum. Näistä Plasmodium falciparum on tappavin ja yleisin Plasmodium-laji.3
Tehokkaan rokotteen puuttuessa malarialääkkeiden terapeuttinen käyttö on edelleen ainoa tapa hallita ja ehkäistä malariatauti. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että useimpien malarialääkkeiden tehokkuus vaarantuu lääkeresistenttien Plasmodium spp.4 -lääkeresistenssien vuoksi. on raportoitu lähes kaikilla saatavilla olevilla malarialääkkeillä, mikä vahvistaa uusien malarialääkkeiden kehitystä olemassa olevia validoituja kohteita vastaan ja etsintää. Gametofyyttinen tartuntavaihe voi myös vaikuttaa aseksuaaliseen lisääntymiseen punasoluissa, erityisesti vastustuskykyisissä loislajeissa.6 Useat entsyymit, ioni kanavat, kuljettajat, vuorovaikutuksessa olevat molekyylit Punasolujen (RBC) invaasio ja loisten oksidatiivisesta stressistä, lipidien aineenvaihdunnasta ja hemoglobiinin hajoamisesta vastuussa olevat molekyylit ovat avainasemassa uusien malarialääkkeiden kehittämisessä nopeasti mutatoituvaa malariaa vastaan. Lupaavat uudet kohteet alkueläimille.7
Uusien malarialääkkeiden potentiaalia arvioidaan useiden vaatimusten perusteella: uusi vaikutustapa, ei ristiresistenssiä nykyisille malarialääkkeille, kerta-annoshoito, teho sekä aseksuaalista verivaihetta että tarttumisesta vastuussa olevia gametosyyttejä vastaan. malarialääkkeiden tulisi olla tehokkaita estämään infektioita (kemoprotektantit) ja puhdistamaan maksa P. vivax -unilääkkeistä (relapsia estävät aineet).
Perinteinen lääkekehitys noudattaa useita lähestymistapoja uuden malarian vastaisen lääkkeen tunnistamiseksi malariaa vastaan. Näitä ovat nykyisten lääkehoitojen ja -formulaatioiden optimointi, olemassa olevien malarialääkkeiden muokkaaminen, luonnontuotteiden seulonta, resistenssiä kumoavien aineiden eristäminen, yhdistelmäkemoterapiamenetelmien hyödyntäminen ja lääkkeiden kehittäminen. muuhun käyttöön.8,9
Uusien malarialääkkeiden tunnistamiseen käytettyjen perinteisten lääkekeksintömenetelmien lisäksi Plasmodium-solubiologian ja -genomin tuntemuksen on osoitettu olevan tehokas työkalu lääkeresistenssimekanismien paljastamiseen, ja sillä on potentiaalia suunnitella lääkkeitä, joilla on korkea malaria- ja malariavastainen vaikutus.Suuri potentiaali uusille lääkkeille. Malarian leviämisen keskeytyspotentiaalin torjunta lopullisesti.10 Plasmodium falciparumin geneettinen seulonta tunnisti 2 680 geeniä, jotka ovat tärkeitä aseksuaalisen verivaiheen kasvulle, mikä tunnistaa tärkeimmät soluprosessit, jotka ovat kriittisiä uusien lääkkeiden kehittämisessä.10,11 Uusia lääkkeiden tulee: (i) puuttua lääkeresistenssiin, (ii) toimia nopeasti, (iii) olla turvallisia erityisesti lapsille ja raskaana oleville naisille ja (iv) parantaa malariaa yhdellä annoksella.12 Haasteena on löytää lääke, joka hoitaa Kaikki nämä ominaisuudet. Tämän katsauksen tarkoituksena on antaa käsitys malarialoisten hoidon uusista kohteista, joita useat yritykset tutkivat, jotta lukijat saavat tietoa aikaisemmista töistä.
Tällä hetkellä useimmat malarialääkkeet kohdistuvat malariainfektion aseksuaaliseen vaiheeseen, joka aiheuttaa oireenmukaista sairautta. Preerytrosyyttinen (maksa)vaihe ei ole houkutteleva, koska kliinisiä oireita ei synny. Malarialääkkeillä on huomattava faasiselektiivisyys (katso kuva 1). Malarian hoito perustuu luonnontuotteet, puolisynteettiset ja synteettiset yhdisteet, jotka on kehitetty 1940-luvulta lähtien.13 Nykyiset malarialääkkeet jakautuvat kolmeen laajaan luokkaan: kinoliinijohdannaiset, antifolaatit ja artemisiniinijohdannaiset. Yhtään yhtä lääkettä ei ole vielä löydetty tai valmistettu, joka voisi hävittää kaikki malarialoislajit. Siksi lääkkeiden yhdistelmiä annetaan usein samanaikaisesti, jotta ne olisivat tehokkaita malariainfektiota vastaan. Kinoliini on yleisimmin käytetty malarialääke malarian hoidossa. Kiniini, sinkopuun kuoresta eristetty alkaloidi, oli ensimmäinen käytetty malarialääke. sairauksien hoitoon 1600-luvulla. 1800-luvun puolivälistä 1940-luvulle, quiyhdeksän oli malarian standardihoito.14 Toksisuuden lisäksi lääkeresistenttien P. falciparum -kantojen ilmaantuminen on rajoittanut kiniinin terapeuttista käyttöä. Kiniiniä käytetään kuitenkin edelleen vaikean malarian hoitoon, useimmiten yhdessä toinen lääke lyhentää hoitoaikaa ja minimoi sivuvaikutuksia.15,16
Kuva 1 Plasmodiumin elinkaari ihmisissä. Loisten vaiheet ja muodot, joissa erityyppiset malarialääkkeet vaikuttavat.
Vuonna 1925 saksalaiset tutkijat löysivät ensimmäisen synteettisen malarialääkkeen, pamakiinin, modifioimalla metyleenisinistä. Pamaquinilla on rajallinen teho ja toksisuus, eikä sitä voida käyttää malarian hoitoon. Pamaquin tarjoaa kuitenkin lyijyyhdisteitä parempien malarialääkkeiden kehittämiseen. Mepakriini (kinakriini) on toinen Metyleenisinisen johdannainen, jota käytettiin malarian hoitoon toisen maailmansodan aikana.17
Klorokiini kehitettiin toisen maailmansodan aikana malarian hoitoon. Klorokiini on suosituin lääke malarian hoitoon sen tehokkuuden, turvallisuuden ja alhaisten kustannusten vuoksi. Sen järjetön käyttö johti kuitenkin pian klorokiiniresistenttien P. falciparum -lajien syntymiseen. 18 Primaquinea käytetään terapeuttisesti hypnoosin aiheuttaman uusiutuvan Plasmodium vivaxin hoitoon. Primaquine on tehokas gametisidi Plasmodium falciparumia vastaan. Primaquine aiheuttaa hemolyyttistä anemiaa potilailla, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos. -P.Päivittäinen toiminta.19
Syntetisoitiin uusia kinoliinijohdannaisia, mikä johti uusiin lääkkeisiin, kuten piperakiiniin ja amodiakiiniin. Klorokiiniresistenssin ilmaantumisen jälkeen amodiakiini, fenyylisubstituoitu klorokiinin analogi, osoitti erinomaista tehoa klorokiiniresistenttejä Plasmodium apyronnicharian 20 Manufacturnich -kantoja vastaan. perusmalarialääke, joka kehitettiin Kiinassa vuonna 1970. Se on tehokas lääkeresistenttejä P. falciparum-, P. vivax-, P. malaria- ja P. ovale -kantoja vastaan. Pyronadriinia on nyt saatavana ACT-muodossa artesunaatin kanssa, joka on osoittanut erinomaisen tehon kaikkia vastaan malarialoiset.21 Meflokiini kehitettiin 1980-luvun puolivälissä, ja sitä suositellaan tällä hetkellä kaikkien lajien, mukaan lukien klorokiiniresistenttien kantojen, aiheuttaman malarian estoon. Sen käyttöön liittyy kuitenkin joitain sivuvaikutuksia ja lääkeresistenssiä.22 Kinoliiniperäiset lääkkeet vaikuttavat ensisijaisesti loisen verivaiheeseen, mutta jotkut malarialääkkeet vaikuttavat maksavaiheeseen. Nämä lääkkeet estävät muodostamalla kompl.ex heemillä loisen ruokavakuoleissa.Siksi hemipolymerointi estyy.Tämän seurauksena hemoglobiinin hajoamisen aikana vapautuva hemi kerääntyy myrkyllisille tasoille tappaen loisen myrkyllisillä jätteillä.kaksikymmentäkolme
Antifolaatit ovat malarialääkkeitä, jotka estävät nukleotidien ja aminohappojen synteesille välttämättömän foolihapon synteesiä. Antifolaatit estävät Plasmodium-lajien tuman jakautumisen erytrosyyteissä ja hepatosyyteissä skizonttivaiheen aikana. Sulfadoksiinilla on samanlainen rakenne kuin para-aminobentsoehapolla. (PABA), foolihapon komponentti. Ne estävät dihydrofolaattisynteesiä estämällä dihydrofolaattisyntaasia, joka on keskeinen entsyymi nukleiinihappojen biosynteesissä. Kaksikymmentäneljä
Pyrimetamiini ja proguaniili ovat skizontteja malarialääkkeitä, jotka vaikuttavat Plasmodium-lajien aseksuaaliseen muotoon. Nämä lääkkeet estävät dihydrofolaattireduktaasientsyymiä (DHFR), joka estää dihydrofolaatin pelkistymisen tetrahydrofolaatiksi, joka on välttämätön aminohappojen ja nukleiinihappojen biosynteesille. Proguaniili on aihiolääke, joka metaboloituu sykliseksi guanidiiniksi. Proguaniili oli ensimmäinen antifolaattilääke, jota käytettiin malarian hoidossa. Syynä on se, että se tuhoaa punasolut ennen kuin loinen tunkeutuu niihin, kun ne pääsevät verenkiertoon. Proguaniili on myös turvallinen lääke.Pyrimetamiinia käytetään pääasiassa muiden nopeasti vaikuttavien lääkkeiden kanssa.Sen käyttö on kuitenkin vähentynyt lääkeresistenssin vuoksi.24,25
Atovakoni on ensimmäinen hyväksytty malarialääke, joka kohdistuu Plasmodium-loisen mitokondrioihin. Atovakoni estää elektronien kuljetusta toimimalla ubikinonianalogina ja salpaa sytokromi bc1 -kompleksin sytokromi b-osan. Proguaniilin kanssa yhdistettynä atovakoni on turvallinen ja tehokas raskaana oleville naisille. ja lapset.Atovakoni on tehokas isännän ja hyttysen loisen seksuaalista vaihetta vastaan. Siten se estää malarian siirtymisen hyttysistä ihmisiin. Kiinteä yhdistelmä proguaniilin kanssa, joka on kehitetty kauppanimellä Malarone.24,26
Artemisiniini uutettiin Artemisia annuasta vuonna 1972. Artemisiniinilla ja sen johdannaisilla, mukaan lukien artemetri, dihydroartemisiniini, artemetri ja artesunaatti, on laaja kirjo vaikutus. Artemisiniini estää kaikkia loisten vaiheita punasoluissa, erityisesti niiden kehityksen alkuvaiheessa. Se myös estää leviämistä. 27 Artemisiniini ja sen johdannaiset ovat tehokkaita klorokiini- ja meflokiiniresistenttejä kantoja vastaan. Ne ovat turvallisia, tehokkaita ja nopeasti vaikuttavia veren skizontteja kaikkia Plasmodium-lajeja vastaan. Artemisiniini ei kuitenkaan poistanut maksan latenssia loinen.Näillä lääkkeillä on lyhyet puoliintumisajat ja huono hyötyosuus, mikä johtaa lääkeresistenssiin, mikä tekee niistä tehottomia monoterapiana. Siksi artemisiniinijohdannaisia suositellaan käytettäväksi yhdessä muiden malarialääkkeiden kanssa.28
Artemisiniinin malariaa ehkäisevä vaikutus voi johtua vapaiden radikaalien muodostumisesta, jotka johtuvat loisten ravintorakkuloiden artemisiniinin endoperoksidisiltojen pilkkoutumisesta, mikä estää loisen kalsium-ATPaasia ja proteasomia.29,30 Artemeteriä käytetään monoterapiana. Nopea imeytyminen suun kautta. Biosaatavuus kaksinkertaistuu, kun sitä annetaan ruoan kanssa. Systeemiseen verenkiertoon päästyään artemetri hydrolysoituu dihydroartemisiniiniksi suolistossa ja maksassa.
Artesunaatti on puolisynteettinen johdannainen sen nopean malariavastaisen vaikutuksen, merkittävän lääkeresistenssin puutteen ja paremman vesiliukoisuuden vuoksi. Suositellaan ensilinjan lääkkeeksi vaikeaan malariaan.31
Tetrasykliinit ja makrolidit ovat hitaasti vaikuttavia malarialääkkeitä, joita käytetään kiniinin lisähoitona falciparum-malariassa. Doksisykliiniä käytetään myös kemoprofylaksiaan alueilla, joilla on korkea vastustuskyky.32 Nykyinen malarialääkeresistenssin torjuntastrategia on lääkeyhdistelmien terapeuttinen käyttö. strategiaa on käytetty aiemmin käyttämällä kiinteitä yhdistelmiä. WHO suosittelee artemisiniinipohjaista yhdistelmähoitoa (ACT) komplisoitumattoman falciparum-malarian ensilinjan hoitoon. Syynä on se, että lääkkeiden yhdistelmä vähentää lääkeresistenssiä ja sivuvaikutuksia.33
ACT sisältää voimakkaan artemisiniinikomponentin, joka puhdistaa nopeasti loiset, ja pitkävaikutteisen lääkkeen, joka eliminoi jäännösloiset ja vähentää artemisiniiniresistenssiä. WHO:n suosittelemat ACT:t ovat artesunaatti/modiakiini, artemetri/bentsfluorenoli, artesunaatti/meflokiini, artesunaatti/pyrrolidiini, artesunaatti/pyrrolidiini, piperakiini, artesunaatti/sulfadoksiini/pyrimetamiini, artemetri/piperakiini ja artemisiniini/piperakiini/primakiini. Klorokiini ja primakiini ovat edelleen ensilinjan lääke Plasmodium vivaxin hävittämisessä. Kiniinin + tetrasykliinin/doksisykliinin suhde on korkea, mutta sillä on korkea vaikutuksia ja se on vasta-aiheinen lapsille ja raskaana oleville naisille34.
Meflokiinia, atovakonia/proguaniilia tai doksisykliiniä suositellaan kemoprevention hoitoon matkustaville ei-endeemisiltä alueilta endeemisille alueille.35 Riskiryhmissä suositellaan ajoittaista ennaltaehkäisevää hoitoa, mukaan lukien sulfadoksiini/pyrimetamiini raskauden aikana ja amodiakiini/sulfadoksiini-kausi-kemopreadoksiini-pyramidi .36 Halofantriini ei sovellu terapeuttiseen käyttöön kardiotoksisuuden vuoksi. Dapsoni, mepalyliini, amodiakiini ja sulfonamidit poistettiin terapeuttisesta käytöstä niiden sivuvaikutusten vuoksi.36,37 Taulukossa on lueteltu joitakin tunnettuja malarialääkkeitä ja niiden sivuvaikutuksia. 1.
Tällä hetkellä saatavilla olevat malarialääkkeet perustuvat Plasmodium-lajien ja niiden isäntien välisten tärkeimpien aineenvaihduntareittien eroihin. Loisen tärkeimmät aineenvaihduntareitit, mukaan lukien hemin detoksifikaatio, rasvahapposynteesi, nukleiinihapposynteesi, rasvahapposynteesi ja oksidatiivinen stressi, ovat uusia. paikkoja lääkesuunnittelulle.38,39 Vaikka useimpia malarialääkkeitä on käytetty useita vuosia, niiden käyttö on tällä hetkellä rajoitettua lääkeresistenssin vuoksi. Kirjallisuuden mukaan ei ole löydetty malarialääkkeitä, jotka estävät tunnettuja lääkekohteita.7,40 sen sijaan useimmat malarialääkkeet löydetään eläinin vivo- tai in vitro -mallitutkimuksissa. Siksi useimpien malarialääkkeiden vaikutustapa on edelleen epävarma. Lisäksi useimpien malarialääkkeiden vastustuskyvyn mekanismit ovat epäselviä.39
Malarian torjunta edellyttää koordinoituja strategioita, kuten vektoreiden torjuntaa, tehokkaita ja turvallisia malarialääkkeitä ja tehokkaita rokotteita. Kun otetaan huomioon malarian korkea kuolleisuus ja sairastuvuus, hätätilanteet ja lääkeresistenssin leviäminen, olemassa olevien malarialääkkeiden tehottomuutta ei-erytrosyytti- ja sukupuolivaiheissa , uusien malarialääkkeiden tunnistaminen ymmärtämällä malarian perusaineenvaihduntareitit.Malarialääkkeet ovat ratkaisevan tärkeitä. loiset. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi lääketutkimuksen tulisi kohdistaa uusia, validoituja kohteita uusien lyijyyhdisteiden eristämiseksi.39,41
Uusien aineenvaihdunnan kohteiden tunnistamisen tarpeeseen on useita syitä. Ensinnäkin, atovakonia ja artemisiniiniperäisiä lääkkeitä lukuun ottamatta, useimmat malarialääkkeet eivät ole kemiallisesti erilaisia, mikä voi johtaa ristiresistenssiin. Toiseksi, koska oletetut kemoterapeuttiset kohteet, joista monet on vielä validoimatta. Jos se validoidaan, se voi tuottaa joitain yhdisteitä, jotka ovat tehokkaita ja turvallisia. Uusien lääkekohteiden tunnistamista ja uusiin kohteisiin vaikuttavien yhdisteiden suunnittelua käytetään nykyään laajalti maailmanlaajuisesti. ongelmia, jotka aiheutuvat resistenssin syntymisestä olemassa oleville lääkkeille.40,41 Siksi uusien Plasmodiumin kohdeproteiinispesifisten estäjien tutkimusta on käytetty lääkekohteen tunnistamiseen. P. falciparumin genomin paljastumisen jälkeen lääkkeelle on tullut useita uusia kohteita. interventioita on ilmaantunut. Nämä mahdolliset malarialääkkeet kohdistuvat avainaineenvaihduntatuotteiden biosynteesiin, kalvonkuljetus- ja signaalijärjestelmiin sekä hemoglobiinin hajoamisprosesseihin.40,42
Plasmodiumproteaasi on kaikkialla läsnä oleva katalyyttinen ja säätelevä entsyymi, jolla on keskeinen rooli alkueläinloisten ja niiden aiheuttamien sairauksien selviytymisessä. Se katalysoi peptidisidosten hydrolyysiä.43 Proteaasien rooleja malariataudin patogeneesissä ovat solu/kudostunkeutuminen, immuunijärjestelmä. evaasio, tulehduksen aktivoituminen, punasolujen invaasio, hemoglobiinin ja muiden proteiinien hajoaminen, autofagia ja loisten kehittyminen.44
Malariaproteaasit (glutamiiniasparagiinihappo, kysteiini, metalli, seriini ja treoniini) ovat lupaavia terapeuttisia kohteita, koska malariaproteaasigeenin hajoaminen estää hemoglobiinin hajoamisen ja loisen erytrosyyttivaiheen.kehitys.45
Punasolujen hajoaminen ja myöhempi merotsoiittien tunkeutuminen vaatii malariaproteaaseja. Synteettinen peptidi (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) estää Plasmodium falciparumin skizontin kysteiiniproteaasia Pf 68. Se estää erytrosyyttien kehittymistä ja loisten tunkeutumista. ehdottaa, että proteaaseilla on keskeinen rooli loisten tunkeutumisessa punasoluihin. Sen vuoksi proteaasit ovat lupaava kohde malarialääkkeiden kehittämiselle.46
Plasmodium falciparum -ruokavakuoleista on eristetty useita asparagiiniproteaaseja (plasmaproteaasit I, II, III, IV) ja kysteiiniproteaaseja (falcipaiini-1, falcipaiini-2/, falcipaiini-3). Käytetään hemoglobiinin hajottamiseen, kuten kuvassa. kuvassa 2.
Viljeltyjen P. falciparum -loisten inkubointi proteaasi-inhibiittoreiden leupeptiinin ja E-64:n kanssa johti hajoamattoman globiinin kerääntymiseen. Leupeptiini estää kysteiiniä ja joitakin seriiniproteaaseja, mutta E-64 estää spesifisesti kysteiiniproteaaseja.47,48 Inkuboinnin jälkeen loisten aspartaattiproteaasi-inhibiittori pepstatiinilla, globiini ei kertynyt. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että kystatiinin estäjät eivät ainoastaan estä globiinin hajoamista, vaan myös estävät hemoglobiinin hajoamisen alkuvaiheita, kuten hemoglobiinin denaturaatiota, hemin vapautumista globiinista ja hemin tuotantoa .49 Nämä tulokset viittaavat siihen, että kysteiiniproteaaseja tarvitaan alkuvaiheessa. Hemoglobiinin hajoamisvaiheet Plasmodium falciparum -tapahtumassa. Sekä E-64 että pepstatiini estävät synergistisesti P. falciparumin kehittymistä. Kuitenkin vain E-64 esti globiinin hydrolyysin. 48,49 Useat kysteiiniproteaasin estäjät, kuten fluorimetyyliketoni ja vinyylisulfoni, estävät P. falciparumin kasvua ja hemoglobiinin hajoamistaMalarian eläinmallissa fluorimetyyliketoni estää P. vinckei -proteaasin aktiivisuutta ja parantaa 80 % hiiren malariainfektioista. Sen vuoksi proteaasi-inhibiittorit ovat lupaavia ehdokkaita malarialääkkeille. Myöhemmissä töissä tunnistettiin biologisesti aktiivisia falcipaiinin estäjiä, mukaan lukien kalkoni ja fenotiatsiini, jotka estävät loisten aineenvaihduntaa ja kehitystä.50
Seriiniproteaasit osallistuvat skizontin repeämiseen ja punasolujen uudelleentunkeutumiseen Plasmodium falciparumin elinkaaren aikana. Useat seriiniproteaasin estäjät voivat estää sen, ja se on paras valinta, koska ihmisen entsyymihomologia ei ole saatavilla. Proteaasi-inhibiittori LK3, joka on eristetty Streptomyces sp.hajottaa malarian seriiniproteaasia.51 Masliinihappo on luonnollinen pentasyklinen triterpenoidi, joka estää loisten kypsymistä rengasvaiheesta skizonttivaiheeseen ja lopettaa siten merotsoiittien vapautumisen ja niiden tunkeutumisen. -2 ja falcipain-3.52 statiinit ja plasman proteaasien estäminen allofenostatiinipohjaisilla inhibiittoreilla estävät hemoglobiinin hajoamisen ja tappavat loisia. Saatavilla on useita kysteiiniproteaasin salpaajia, mukaan lukien epoksomisiini, laktakystiini, MG132, WEHI-842, WEHI-kymostatiini ja WEHI-916. .
Fosfoinositidilipidikinaasit (PIK:t) ovat kaikkialla esiintyviä entsyymejä, jotka fosforyloivat lipidejä proliferaation, eloonjäämisen, liikennöinnin ja solunsisäisen signaalin säätelemiseksi. Laajimmin tutkitut PIK-luokat 53 loisessa ovat fosfoinositidi-3-kinaasi (PI3K) ja PI3K-4Ktosfatilinosifosfaatti. Näiden entsyymien esto on tunnistettu mahdolliseksi kohteeksi kehitettäessä malarialääkkeitä, joilla on toivottava vaikutusprofiili malarian ehkäisyyn, hoitoon ja eliminointiin.54 UCT943, imidatsopyratsiini (KAF156) ja aminopyridiinit ovat uusi luokka malarialääkkeitä, jotka kohdistuvat PI:hen. (4)K ja estävät useiden Plasmodium-lajien solunsisäistä kehitystä isäntäinfektion kaikissa vaiheissa. Siksi kohdistaminen (PI3K) ja PI(4)K voivat avata uusia keinoja, jotka perustuvat kohdennettuun lääkekehitykseen uusien malarialääkkeiden tunnistamiseen. KAF156 on tällä hetkellä vaiheen II kliinisissä kokeissa.55,56 MMV048 on yhdiste, jolla on hyvä in vivo profylaktinen aktiivisuus P. cynomolgia vastaan ja potentiaalinenon leviämisen estävä lääke.MMV048:lla on parhaillaan käynnissä vaiheen IIa kliiniset tutkimukset Etiopiassa.11
Infektoituneiden punasolujen nopeaan kasvuun Plasmodium-lajit tarvitsevat riittävän määrän substraatteja edistääkseen niiden voimakasta aineenvaihduntaa. Siten loiset valmistavat isännän punasoluja indusoimalla erikoiskuljettajia, jotka eroavat merkittävästi isäntäsolun kuljettajista aineenvaihduntatuotteiden oton ja poistamisen suhteen. Siksi kuljettajat, kuten kantajaproteiinit ja -kanavat ovat mahdollisia kohteita, koska niillä on tärkeä rooli aineenvaihduntatuotteiden, elektrolyyttien ja ravinteiden kuljettamisessa.57 Nämä ovat Plasmodium-pinnan anionikanava (PSAC) ja parasitic vacuolar membraan (PVM), jotka tarjoavat jatkuvan diffuusioreitin ravintoille. solunsisäiseen loiseen.58
PSAC on lupaavin kohde, koska sitä löytyy erityyppisistä ravintoaineista (hypoksantiini, kysteiini, glutamiini, glutamaatti, isoleusiini, metioniini, proliini, tyrosiini, pantoteenihappo ja koliini) saadakseen avainrooleja solunsisäisissä loisissa. PSAC:illa ei ole selkeää homologiaa tunnetuille isäntäkanavageeneille.58,59 Floriditsiini, dantroleeni, furosemidi ja niflunomidi ovat tehokkaita anioninkuljettajien salpaajia. Lääkkeet, kuten glyburidi, meglitinidi ja tolbutamidi, estävät koliinin virtausta loisten saamiin punasoluihin.60,61
Plasmodium falciparumin verimuoto perustuu lähes kokonaan glykolyysiin energiantuotannossa ilman energian varastointia;se on riippuvainen glukoosin jatkuvasta ottamisesta. Loinen muuttaa pyruvaatin laktaatiksi tuottaakseen ATP:tä, jota tarvitaan replikaatioon punasolujen sisällä.62 Glukoosi kuljetetaan ensin loissoluihin isäntäsolun glukoosinkuljettajan GLUT1:n yhdistelmällä. erytrosyyttikalvo ja loisten aiheuttama "uusi läpäisyreitti".63 Plasmodium falciparum heksoosinkuljettaja (PFHT) kuljettaa glukoosia loisiin. PFHT:lla on joitain tyypillisiä sokerinkuljettajan ominaisuuksia. GLUT1 on selektiivinen D-glukoosille, kun taas PFHT voi kuljettaa D-glukoosi ja D-fruktoosi. Siten erot GLUT1- ja PFHT-vuorovaikutuksissa substraattien kanssa viittaavat siihen, että PFHT:n selektiivinen estäminen on lupaava uusi kohde uusien malarialääkkeiden kehittämiselle.64 Pitkäketjuinen O-3-heksoosijohdannainen (yhdiste) 3361) estää PFHT:n glukoosin ja fruktoosin ottoa, mutta se ei estä heksoosin kuljetusta tärkeimpien nisäkkäiden glukoosin ja fruktoosin kuljettajien (GLUT1 ja 5) toimesta. Yhdiste 3361 esti myös PFHT:n P. vivaxin glukoosinottoa. Aiemmissa tutkimuksissa yhdiste 3361 tappoi P. falciparumin viljelmässä ja vähensi P. berghein lisääntymistä hiirimalleissa.65
Plasmodiumin veriryhmät ovat suurelta osin riippuvaisia anaerobisesta glykolyysistä kasvun ja kehityksen kannalta.60 Loisten saastuttamat punasolut imevät glukoosia 100 kertaa nopeammin kuin tartuttamattomat punasolut. Loinen metaboloi glukoosia glykolyysin kautta laktaatiksi, joka kulkeutuu loisista laktaatin kautta: H+-symportoijamekanismi ulkoiseen ympäristöön.66 Laktaatin vienti ja glukoosinotto ovat kriittisiä energiatarpeen, solunsisäisen pH:n ja loisten osmoottisen stabiilisuuden ylläpitämiseksi.Laktaatti:H+-symporterijärjestelmän esto on lupaava uusi kohde uusien lääkkeiden kehittämiselle. Useat yhdisteet, kuten MMV007839 ja MMV000972, tappavat suvuttomia verivaiheen P. falciparum -loisia estämällä laktaatti:H+ -kuljettajaa.67
Kuten muutkin solutyypit, punasolut ylläpitävät alhaisia sisäisiä Na+-tasoja. Loiset kuitenkin lisäävät punasolukalvon läpäisevyyttä ja helpottavat Na+:n sisäänpääsyä, mikä johtaa erytrosyyttien sytoplasman Na+-pitoisuuden nousuun solunulkoisen väliaineen tasolle. Siten loiset joutuvat korkeaan Na+-väliaineeseen ja heidän on karkotettava Na+-ionit plasmakalvoltaan ylläpitääkseen alhaisia sytoplasman Na+-tasoja selviytyäkseen solunsisäisistä paikoista huolimatta. Tässä tapauksessa loisen Na+-virtausta säädellään P-tyypin ATPaasin avulla. kuljettaja (PfATP4), joka toimii loisen primaarisena Na+-poistopumppumekanismina, kuten kuvassa 3.68 näkyy, inhiboi tätä kuljettajaa. Se johtaa Na+:n määrän kasvuun loisen sisällä, mikä johtaa lopulta loisen kuolemaan. malarialoinen. Useilla yhdisteillä, mukaan lukien sipagamiin faasissa 2, (+)-SJ733 vaiheessa 1 ja KAE609 vaiheessa 2, on vaikutusmekanismi, joka kohdistuu PfATP4.67,69:ään.
Kuva 3. Ehdotettu mekanismi loisten indusoimalle PfATP4:lle ja V-tyypin H+-ATPaasille infektoituneessa punasolukuolemassa sipargamiinin eston jälkeen.
Plasmodium-lajit säätelevät Na+-tasojaan käyttämällä P-tyypin ATPaasi-kuljettajaa. Se myös tuo H+:a samanlaista reittiä pitkin. Kasvavan H+-pitoisuuden säätelemiseksi ja solunsisäisen pH:n ylläpitämiseksi 7,3:ssa malarialoinen käyttää täydentävää V-tyypin ATPaasi-kuljettajaa. karkottaa H+.Uuden lääkkeen kehittäminen on lupaava tavoite.MMV253 estää V-tyypin H+ ATPaasin toimintamekanismina mutaatiovalinnan ja koko genomin sekvensoinnin avulla.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) on akvaglyserolikanavaproteiini, joka helpottaa veden ja glyserolin liikkumista nisäkässoluissa. AQP3 indusoituu ihmisen maksasoluissa vasteena loisinfektiolle ja sillä on tärkeä rooli loisten replikaatiossa. AQP3 tarjoaa pääsyn glyseroliin P:hen berghei ja helpottaa loisen replikaatiota aseksuaalisessa erytrosyyttivaiheessa.72 AQP3:n geneettinen ehtyminen vähensi merkittävästi loisten määrää P. berghein maksavaiheessa. Lisäksi hoito AQP3-estäjä auphenilla vähensi P. berghei -parasitemiataakkaa hepatosyyteissä ja P. falciparum parasitemia erytrosyyteissä, mikä viittaa siihen, että isäntäproteiineilla on ratkaiseva rooli loisen eri elämänvaiheissa .73 Mielenkiintoisinta on, että AQP3:n häiriintyminen geneettisissä hiirissä ei ole tappava, mikä viittaa siihen, että isäntäproteiinilla on mahdollinen uusi terapeuttinen kohde. Tämä työ lisää ymmärrystä isännän maksan prosesseista, joihin Plasmodium-infektio vaikuttaa, ja korostaa näiden ammattilaisten potentiaaliatulevina malarialääkkeinä.71,72
Fosfolipideillä on keskeinen rooli Plasmodium falciparumin erytrosyyttien sisäisessä elinkaaressa sekä kalvojen rakennekomponentteina että säätelymolekyyleinä, jotka säätelevät eri entsyymien toimintaa. Nämä molekyylit ovat välttämättömiä loisten lisääntymiselle punasolujen sisällä. Punasolujen hyökkäyksen jälkeen fosfolipiditasot nousevat, josta fosfatidyylikoliini on tärkein lipidi solukalvokomponenteissaan. Loiset syntetisoivat fosfatidyylikoliinia de novo käyttämällä koliinia esiasteena. Tämä de novo -reitti on kriittinen loisten kasvulle ja selviytymiselle. Estää koliinin kulkeutumisen loisiin ja estää biofosfatidyylikoliinifosfaattia. joka johtaa loisen kuolemaan.74 Vaiheen II kokeisiin päässyt lääke Albitiatsolium toimii ensisijaisesti estämällä koliinin kulkeutumista loiseen. Albitiatsoli kertyy jopa 1000-kertaisesti Plasmodiumiin ja estää loisten kasvua ilman uusiutumista. Se on tehokas ankarissa olosuhteissa. Erityisesti yksi injektio kovetti korkean parasitemiatasot.75,76
Fosfokoliinisytidyylitransferaasi on nopeutta rajoittava vaihe fosfatidyylikoliinin de novo -biosynteesissä.77 Kvaternäärinen ammoniumyhdiste G25 ja dikationinen yhdiste T3 estävät fosfatidyylikoliinin synteesiä loisissa. G25 on 1000-kertaisesti myrkyllisempi solulinjoja nisäkkäille. yhdisteet malarialääkkeiden löytämisessä ja kehittämisessä.78,79
Avainvaihe Plasmodium-lajien leviämisessä ihmisisännissä on loisen DNA:n laaja ja nopea jakautuminen, mikä riippuu välttämättömien metaboliittien, kuten pyrimidiinien, saatavuudesta. Plasmodiumissa pyrimidiininukleotideillä on ratkaiseva rooli DNA:n, fosfolipidien ja fosfolipidien synteesissä. glykoproteiinit. Nukleotidisynteesi seuraa kahta pääreittiä: pelastusreittiä ja de novo -reittiä. Dihydroorotaattidehydrogenaasi (DHODH) on tärkeä entsyymi, joka katalysoi dihydroorotaatin hapettumista orotaatiksi, joka on nopeutta rajoittava vaihe de novo -pyrimidiinisynteesin DHODH:ssa. edustaa potentiaalisesti lupaavaa kohdetta malarialääkkeiden kehittämiselle.80 Ihmissolut hankkivat pyrimidiinejä pelastamalla jo muodostuneita pyrimidiinejä tai de novo -synteesin avulla. Jos de novo -biosynteesireitti estetään, solu luottaa pelastusreittiin eikä solu kuole. Kuitenkin de novo pyrimidiinin biosynteesin estäminen loisissa johtaa näiden solujen kuolemaan, koskamalariaparasiitilta puuttuu pyrimidiinin pelastusreitti, mikä tekee loisesta herkkä DHODH:n estolle.81 DSM190 ja DSM265 ovat selektiivisiä loisen DHODH-entsyymin estäjiä, joka on tällä hetkellä vaiheen 2 kliinisissä kokeissa.P218 on DHODH-estäjä, joka on tehokas kaikkia pyrimetamiini- tällä hetkellä vaiheessa 1 olevat resistentit kannat.KAF156 (Ganaplasidi) on tällä hetkellä vaiheen 2b kliinisessä tutkimuksessa fenyylifluorenolilla.82
Isoprenoideja tarvitaan proteiinien translaation jälkeiseen lipidimuokkaukseen ja Plasmodium falciparumin aseksuaaliseen replikaatioon. Isoprenoideja syntetisoidaan viiden hiilen esiasteesta isopentyylidifosfaatista (IPP) tai sen isomeeristä, dimetyyliallyylidifosfaatista (DMAPP), jollakin kahdesta riippumattomasta reitistä. Reitti ja 2C-metyyli-D-erytritoli-4-fosfaatti (MEP) -reitti. Useimmissa mikro-organismeissa nämä kaksi reittiä ovat toisensa poissulkevia. Bakteerit ja Plasmodium falciparum ovat täysin riippuvaisia MEP-reitistä, kun taas ihmiset eivät ole. Siksi entsyymit MEP-reittiä tutkitaan mahdollisina uusina terapeuttisina kohteina. Plasmodium falciparum 1-deoksi-ksyluloosi-5-fosfaattireduktoisomeraasi (pfDxr) katalysoi MEP-reitin nopeutta rajoittavaa vaihetta, mikä tekee tästä loisentsyymistä lupaavan kohteen uusien malarialääkkeiden kehittämisessä. .83,84 PfDXR-estäjät estävät Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum kasvaa eikä ole myrkyllinen ihmissoluille.PfDXR on mahdollinen uusi kohdemalarialääkkeiden kehittäminen.83 Fosmidomysiini, MMV019313 ja MMV008138 inhiboivat DOXP-reduktoisomeraasia, joka on DOXP-reitin keskeinen entsyymi, jota ihmisillä ei ole. Koska proteiinien prenylaation esto Plasmodiumissa häiritsee aseksuaalisten potentiaalisten loisten kasvua8, tämä on kohde8.
Prenyloidut proteiinit ovat ratkaisevassa asemassa erilaisissa soluprosesseissa, mukaan lukien vesikkeliliikenteessä, signaalinsiirrossa, DNA:n replikaation säätelyssä ja solujen jakautumisessa. Tämä translaation jälkeinen modifikaatio helpottaa solunsisäisten proteiinien sitoutumista kalvoihin ja helpottaa proteiini-proteiinivuorovaikutusta. Farnesyylitransferaasi katalysoi farnesyyliryhmän, 15-hiilisen isoprenoidilipidiyksikön, siirtyminen farnesyylipyrofosfaatista CaaX-motiivin sisältävien proteiinien C-päähän. Farnesyylitransferaasi on lupaava uusi kohde malarialääkkeiden kehittämiselle, koska sen esto tappaa loisen.86
Aiemmin farnesyylitransferaasi-inhibiittorin BMS-388 891 tetrahydrokinoliinin loisresistenssin kehittyminen osoitti mutaatioita peptidisubstraattia sitovan domeenin proteiinissa. Valittaessa toista tetrahydrokinoliinia, jossa oli BMS-339 941, havaittiin mutaatio farnesyylitransferaasin tasku-ropophas-sitoutuvasta pyöristä. .Toisessa tutkimuksessa mutaatioita löydettiin P. falciparumin MMV019066-resistentin kannan farnesyylitransferaasin beeta-alayksiköstä. Mallinnustutkimukset ovat osoittaneet, että mutaatio vääristää pienen molekyylin avainvuorovaikutuskohtaa farnesylaation aktiivisen kohdan kanssa, mikä johtaa lääkeresistenssiin. .87
Yksi lupaavista tavoitteista uusien lääkkeiden kehittämisessä on estää P. falciparum ribosomi sekä muut proteiinisynteesistä vastuussa olevat translaatiokoneiston osat. Plasmodium-lajeissa on kolme genomia: ydin, mitokondriot ja akroplastit (jäännöskloroplasteista). Kaikki genomit vaativat käännöskoneistoa toimiakseen. Proteiinisynteesin estäjillä on merkittävä kliininen menestys tehokkaina antibiootteina. Doksisykliinillä, klindamysiinillä ja atsitromysiinillä on terapeuttista käyttöä malariaa vastaan, koska ne estävät loisten mitokondrioiden ja aplastoplastien ribosomeja tehden näistä organellit toimintakyvyttömiksi.88 Mielenkiintoista on, että P. falciparum ribosomi on evolutionaarinen keskitie prokaryoottien ja eukaryoottien välillä, mikä erottaa sen selvästi ihmisen ribosomista ja tarjoaa siten tärkeän lupaavan uuden kohteen. Plasmodium falciparumin elongaatiotekijä 2 (pfEF2) on ribosomin komponentti, joka katalysoi GTP-riippuvaista translokaatiota. ribosomeja sotkussasynnyttää RNA:ta ja on välttämätön eukaryoottien proteiinisynteesille.PfEF2 eristettiin uutena kohteena malarialääkkeiden kehittämisessä.87,89
Proteiinisynteesin estäminen Otetaan löytö sordariinista, luonnontuotteesta, joka estää selektiivisesti sienten proteiinisynteesiä estämällä hiivan eukaryoottisen elongaatiotekijän 2. Samoin M5717 (aiemmin DDD107498), selektiivinen 80S-ribosomin 2-vaiheessa vuorovaikuttava estäjä, on tällä hetkellä PEF2-vaiheessa vuorovaikutuksessa. 1 tutkimukset, jotka vahvistavat PfEF2:n potentiaalin tehokkaana kohteena malarialääkkeille.88,90
Vaikean malarian pääpiirteet ovat loisten infektoimien punasolujen eristyminen, tulehdus ja mikroverisuonten tukkeutuminen. Plasmodium falciparum käyttää heparaanisulfaattia kiinnittyessään endoteeliin ja muihin verisoluihin, mikä estää verenkierron. Estää näitä epänormaaleja soluja ja taudinaiheuttajia. -lääkkeiden vuorovaikutus palauttaa estyneen verenkierron ja vaikuttaa loisten kasvuun.91
Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että sevupariinilla, hepariinista valmistetulla adheesiota estävällä polysakkaridilla, on antitrombiinia eliminoivia vaikutuksia. Sevupariini estää merotsoiitin tunkeutumista punasoluihin, infektoituneiden punasolujen sitoutumista infektoitumattomiin ja infektoituneisiin punasoluihin sekä sitoutumista verisuonten endoteelisoluihin. Plasmodium falciparumin erytrosyyttimembraaniproteiini 1:n, Duffy-sitoutumiskaltaisen domeenin 1α (DBL1α) N-terminaaliseen ekstrasellulaariseen heparaanisulfaattia sitovaan rakenteeseen, ja sen uskotaan olevan tärkeä tekijä infektoituneiden punasolujen eristämisessä.92,93 Joissakin taulukoissa 2 on yhteenveto kliiniset tutkimukset eri vaiheissa.
Postitusaika: 24.3.2022