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Tafere Mulaw Belete Department of Pharmacology, Faculty of Medicine and Health Sciences, Gondar University, Gondar, Ethiopia Correspondance: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Résumé : Le paludisme est un problème de santé mondial majeur entraînant une mortalité et une morbidité importantes chaque année Taux .Les options de traitement sont rares et fortement remises en question par l'émergence de souches parasitaires résistantes, qui constituent un obstacle important à la lutte contre le paludisme. sont nécessaires de toute urgence. Le développement de médicaments antipaludiques peut suivre diverses approches, allant de la modification de médicaments existants à la conception de nouveaux médicaments ciblant de nouvelles cibles. Les progrès modernes de la biologie des parasites et la disponibilité de différentes technologies génomiques offrent un large éventail de nouvelles cibles pour le développement de nouvelles thérapeutiques.Plusieurs cibles prometteusesets pour l'intervention médicamenteuse ont été révélés ces dernières années. Par conséquent, cette revue se concentre sur les dernières avancées scientifiques et technologiques dans la découverte et le développement de nouveaux médicaments antipaludiques. Les protéines cibles antipaludiques les plus intéressantes étudiées à ce jour comprennent les protéases, les protéines kinases, inhibiteurs du transporteur, inhibiteurs de l'aquaporine 3, inhibiteurs du transport de la choline, inhibiteurs de la dihydroorotate déshydrogénase, inhibiteur de la biosynthèse du pentadiène, inhibiteur de la farnésyltransférase et enzymes impliquées dans le métabolisme des lipides et la réplication de l'ADN. Cette revue résume les nouvelles cibles moléculaires pour le développement de médicaments antipaludiques et leurs inhibiteurs. , nouvelles cibles, médicaments antipaludiques, mode d'action, parasite du paludisme
Le paludisme est une maladie infectieuse parasitaire dévastatrice, en particulier en Afrique subsaharienne, dans certaines parties de l'Asie et de l'Amérique du Sud. Malgré plusieurs efforts, il est aujourd'hui l'une des principales causes de morbidité et de mortalité principalement chez les femmes enceintes et les enfants. Selon le World Health Selon le rapport 2018 de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), il y a eu 228 millions de cas de paludisme et 405 000 décès dans le monde. Près de la moitié de la population mondiale est exposée au risque de paludisme, la majorité des cas (93 %) et des décès (94 %) se produisant en Afrique. 125 millions de femmes enceintes sont exposées au paludisme chaque année et 272 000 enfants de moins de 5 ans en meurent.1 Le paludisme est également une cause de pauvreté et un obstacle majeur au développement économique, principalement en Afrique.2 Les cinq espèces identifiées de Les Plasmodium qui causent le paludisme chez l'homme sont P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria et P. falciparum. Parmi ceux-ci, Plasmodium falciparum est l'espèce de Plasmodium la plus mortelle et la plus répandue.3
En l'absence d'un vaccin efficace, l'utilisation thérapeutique des médicaments antipaludiques reste le seul moyen de gérer et de prévenir le paludisme. Plusieurs études ont montré que l'efficacité de la plupart des médicaments antipaludiques est compromise par les urgences chez les Plasmodium spp.4 résistants a été rapporté avec presque tous les antipaludiques disponibles, renforçant le développement de nouveaux antipaludiques contre des cibles validées existantes et la recherche de Le stade gamétophytique de la transmission peut également agir sur la prolifération asexuée au sein des érythrocytes, en particulier chez les espèces de parasites résistants.6 Plusieurs enzymes, ions canaux, transporteurs, molécules en interaction L'invasion des globules rouges (RBC) et les molécules responsables du stress oxydatif parasitaire, du métabolisme des lipides et de la dégradation de l'hémoglobine sont essentielles au développement de nouveaux médicaments antipaludiques contre le paludisme à mutation rapide Nouvelles cibles prometteuses pour les protozoaires.7
Le potentiel des nouveaux antipaludiques se juge à plusieurs exigences : un nouveau mode d'action, l'absence de résistance croisée avec les antipaludiques actuels, un traitement en dose unique, une efficacité à la fois contre le stade sanguin asexué et contre les gamétocytes responsables de la transmission. les médicaments antipaludiques devraient être efficaces pour prévenir l'infection (chimioprotecteurs) et éliminer le foie des hypnotiques de P. vivax (agents anti-rechute).8
La découverte de médicaments traditionnels suit un certain nombre d'approches pour identifier un nouveau médicament antipaludique pour lutter contre le paludisme. Il s'agit d'optimiser les schémas thérapeutiques et les formulations de médicaments actuels, de modifier les médicaments antipaludiques existants, de cribler des produits naturels, d'isoler des agents d'inversion de la résistance, d'utiliser des approches de chimiothérapie combinée et de développer des médicaments. pour d'autres usages.8,9
En plus des méthodes traditionnelles de découverte de médicaments utilisées pour identifier de nouveaux médicaments antipaludiques, la connaissance de la biologie et du génome des cellules de Plasmodium s'est avérée être un outil puissant pour découvrir les mécanismes de résistance aux médicaments et a le potentiel de concevoir des médicaments ayant une activité antipaludique et antipaludique élevée.Un grand potentiel pour de nouveaux médicaments. Lutter une fois pour toutes contre le potentiel d'interruption de la transmission du paludisme.10 Le dépistage génétique de Plasmodium falciparum a identifié 2680 gènes importants pour la croissance en phase sanguine asexuée, identifiant ainsi les processus cellulaires clés qui sont essentiels au développement de nouveaux médicaments.10,11 Nouveau les médicaments doivent : (i) lutter contre la pharmacorésistance, (ii) agir rapidement, (iii) être sûrs, en particulier chez les enfants et les femmes enceintes, et (iv) guérir le paludisme en une seule dose.12 Le défi consiste à trouver un médicament qui toutes ces caractéristiques. Le but de cette revue est de donner une idée de nouvelles cibles pour le traitement des parasites du paludisme, qui sont étudiées par plusieurs sociétés, afin que les lecteurs puissent être informés des travaux antérieurs.
Actuellement, la plupart des médicaments antipaludiques ciblent le stade asexué de l'infection palustre qui provoque une maladie symptomatique. Le stade pré-érythrocytaire (foie) reste peu attrayant car aucun symptôme clinique n'est produit. Les médicaments antipaludiques présentent une sélectivité de phase considérable (voir Figure 1). produits naturels, composés semi-synthétiques et synthétiques développés depuis les années 1940.13 Les médicaments antipaludiques existants se répartissent en trois grandes catégories : les dérivés de la quinoléine, les antifolates et les dérivés de l'artémisinine. Aucun médicament n'a encore été découvert ou fabriqué pour éradiquer toutes les espèces de parasites du paludisme. Par conséquent, pour être efficaces contre l'infection palustre, des combinaisons de médicaments sont souvent administrées simultanément. La quinoléine est le médicament antipaludique le plus largement utilisé pour le traitement du paludisme. pour traiter la maladie au 17ème siècle.Du milieu des années 1800 aux années 1940, quineuf était le traitement standard du paludisme.14 En plus de la toxicité, l'émergence de souches résistantes aux médicaments de P. falciparum a limité l'utilisation thérapeutique de la quinine. Cependant, la quinine est toujours utilisée pour traiter le paludisme grave, le plus souvent en association avec un deuxième médicament pour raccourcir la durée du traitement et minimiser les effets secondaires.15,16
Figure 1 Le cycle de vie de Plasmodium chez l'homme. Stades et formes de parasites dans lesquels agissent différents types d'antipaludiques.
En 1925, des chercheurs allemands ont découvert le premier médicament antipaludéen synthétique, le pamaquin, en modifiant le bleu de méthylène. Le pamaquin a une efficacité et une toxicité limitées et ne peut pas être utilisé pour traiter le paludisme. Mais le pamaquin fournit des composés principaux pour développer de meilleurs médicaments antipaludiques. dérivé du bleu de méthylène utilisé pour traiter le paludisme pendant la Seconde Guerre mondiale.17
La chloroquine a été développée pendant la Seconde Guerre mondiale pour traiter le paludisme. La chloroquine est le médicament de choix pour le traitement du paludisme en raison de son efficacité, de son innocuité et de son faible coût. Mais son utilisation irrationnelle a rapidement conduit à l'émergence d'espèces de P. falciparum résistantes à la chloroquine. 18 La primaquine est utilisée en thérapeutique pour traiter les rechutes de Plasmodium vivax causées par l'hypnose. La primaquine est un puissant gaméticide contre Plasmodium falciparum. -P.Activité diurne.19
De nouveaux dérivés de quinoléine ont été synthétisés, aboutissant à de nouveaux médicaments tels que la pipéraquine et l'amodiaquine. médicament antipaludéen de base développé en Chine en 1970. Il est efficace contre les souches résistantes aux médicaments de P. falciparum, P. vivax, P. malaria et P. ovale. parasites du paludisme.21 La méfloquine a été développée au milieu des années 1980 et est actuellement recommandée pour la chimioprévention du paludisme causé par toutes les espèces, y compris les souches résistantes à la chloroquine. Cependant, son utilisation est associée à certains effets secondaires et à la résistance aux médicaments.22 Médicaments dérivés de la quinoléine agissent principalement sur le stade sanguin du parasite, mais certains médicaments antipaludiques agissent sur le stade hépatique.Ces médicaments inhibent en formant un complex avec l'hème dans les vacuoles alimentaires du parasite. Par conséquent, la polymérisation de l'hème est bloquée. En conséquence, l'hème libéré lors de la dégradation de l'hémoglobine s'accumule à des niveaux toxiques, tuant le parasite avec des déchets toxiques.
Les antifolates sont des médicaments antipaludéens qui inhibent la synthèse de l'acide folique, qui est essentiel à la synthèse des nucléotides et des acides aminés. Les antifolates bloquent la division nucléaire des espèces de Plasmodium pendant la phase schizonte dans les érythrocytes et les hépatocytes. La sulfadoxine a une structure similaire à l'acide para-aminobenzoïque (PABA), un composant de l'acide folique. Ils inhibent la synthèse du dihydrofolate en inhibant la dihydrofolate synthase, une enzyme clé dans la biosynthèse des acides nucléiques.
La pyriméthamine et le proguanil sont des médicaments antipaludéens schizontes qui agissent sur la forme asexuée des espèces de Plasmodium. Ces médicaments inhibent l'enzyme dihydrofolate réductase (DHFR), qui inhibe la réduction du dihydrofolate en tétrahydrofolate, qui est essentiel à la biosynthèse des acides aminés et des acides nucléiques. Le proguanil est un promédicament métabolisé en guanidine cyclique. La pyriméthamine est principalement utilisée avec d'autres médicaments à action rapide. Cependant, son utilisation a diminué en raison de la résistance aux médicaments.24,25
L'atovaquone est le premier médicament antipaludéen approuvé ciblant les mitochondries du parasite Plasmodium. L'atovaquone inhibe le transport des électrons en agissant comme un analogue de l'ubiquinone pour bloquer la partie cytochrome b du complexe cytochrome bc1. Lorsqu'elle est associée au proguanil, l'atovaquone est sûre et efficace pour les femmes enceintes et les enfants. L'atovaquone est efficace contre le stade sexuel du parasite de l'hôte et du moustique. Ainsi, il inhibe la transmission du paludisme des moustiques à l'homme. Une association fixe avec le proguanil développée sous le nom commercial Malarone.24,26
L'artémisinine a été extraite d'Artemisia annua en 1972. L'artémisinine et ses dérivés, notamment l'artéméther, la dihydroartémisinine, l'artéméther et l'artésunate, ont une activité à large spectre. L'artémisinine inhibe tous les stades parasitaires dans les globules rouges, en particulier dans les premiers stades de leur développement. des gamétocytes des humains aux moustiques.27 L'artémisinine et ses dérivés sont efficaces contre les souches résistantes à la chloroquine et à la méfloquine. Ce sont des schizontes sanguins sûrs, efficaces et à action rapide contre toutes les espèces de Plasmodium. Cependant, l'artémisinine n'a pas éliminé la latence hépatique du parasite. Ces médicaments ont de courtes demi-vies et une faible biodisponibilité, ce qui entraîne une résistance aux médicaments, ce qui les rend inefficaces en monothérapie. Par conséquent, les dérivés de l'artémisinine sont recommandés en association avec d'autres médicaments antipaludiques.28
L'effet antipaludéen de l'artémisinine peut être dû à la génération de radicaux libres qui résultent du clivage des ponts d'endoperoxyde d'artémisinine dans les vésicules alimentaires du parasite, inhibant ainsi l'ATPase calcique et le protéasome du parasite.29,30 L'artéméther est utilisé en monothérapie.Absorption orale rapide.Biodisponibilité doublé lorsqu'il est administré en présence d'aliments. Une fois dans la circulation systémique, l'artéméther est hydrolysé en dihydroartémisinine dans l'intestin et le foie.
L'artésunate est un dérivé semi-synthétique en raison de son effet antipaludique rapide, de son absence de résistance significative aux médicaments et de sa plus grande solubilité dans l'eau. Recommandé comme médicament de première intention pour le paludisme grave.31
Les tétracyclines et les macrolides sont des médicaments antipaludiques à action lente utilisés comme thérapie adjuvante à la quinine dans le paludisme à falciparum. La doxycycline est également utilisée pour la chimioprophylaxie dans les zones à forte résistance. stratégie a été utilisée dans le passé en utilisant des combinaisons fixes. L'OMS recommande la thérapie combinée à base d'artémisinine (ACT) comme traitement de première ligne pour le paludisme à falciparum non compliqué. La raison en est que la combinaison de médicaments réduit la résistance aux médicaments et les effets secondaires.33
L'ACT contient un puissant composant d'artémisinine qui élimine rapidement les parasites et un médicament à action prolongée qui élimine les parasites résiduels et réduit la résistance à l'artémisinine. pipéraquine, artésunate/sulfadoxine/pyriméthamine, artéméther/pipéraquine et artémisinine/pipéraquine/primaquine. La chloroquine plus primaquine reste le médicament de première ligne pour l'éradication de Plasmodium vivax. La quinine + tétracycline/doxycycline a un taux de guérison élevé, mais elle a un côté grave effets indésirables et est contre-indiqué chez les enfants et les femmes enceintes34.
La méfloquine, l'atovaquone/proguanil ou la doxycycline sont recommandées dans les schémas thérapeutiques de chimioprévention pour les voyageurs en provenance de zones non endémiques vers des zones endémiques.35 Un traitement préventif intermittent dans les groupes à haut risque est recommandé, y compris la sulfadoxine/pyriméthamine pendant la grossesse et l'amodiaquine/sulfadoxine-pyriméthamine comme chimioprévention saisonnière. .36 L'halofantrine ne convient pas à un usage thérapeutique en raison de sa cardiotoxicité. La dapsone, la mépalyline, l'amodiaquine et les sulfamides ont été retirés de l'usage thérapeutique en raison de leurs effets secondaires.36,37 Certains médicaments antipaludiques bien connus et leurs effets secondaires sont énumérés dans le tableau 1.
Les médicaments antipaludiques actuellement disponibles sont basés sur les différences dans les principales voies métaboliques entre les espèces de Plasmodium et leurs hôtes. sites pour la conception de médicaments.38,39 Bien que la plupart des médicaments antipaludiques soient utilisés depuis plusieurs années, leur utilisation est actuellement limitée en raison de la résistance aux médicaments. Selon la littérature, aucun médicament antipaludique n'a été trouvé qui inhibe les cibles médicamenteuses connues. En revanche, la plupart des médicaments antipaludiques sont découverts dans des études modèles animales in vivo ou in vitro. Par conséquent, le mode d'action de la plupart des médicaments antipaludiques reste incertain. De plus, les mécanismes de résistance à la plupart des médicaments antipaludiques ne sont pas clairs.39
La lutte contre le paludisme nécessite des stratégies coordonnées telles que la lutte antivectorielle, des médicaments antipaludiques efficaces et sûrs et des vaccins efficaces. Compte tenu de la mortalité et de la morbidité élevées du paludisme, des urgences et de la propagation de la résistance aux médicaments, de l'inefficacité des médicaments antipaludiques existants contre les stades non érythrocytaires et sexuels , identification de nouveaux médicaments antipaludiques par la compréhension des voies métaboliques de base du paludisme.Les médicaments contre le paludisme sont des parasites cruciaux. Pour atteindre cet objectif, la recherche sur les médicaments doit cibler de nouvelles cibles validées pour isoler de nouveaux composés principaux.39,41
Plusieurs raisons justifient la nécessité d'identifier de nouvelles cibles métaboliques. Premièrement, à l'exception de l'atovaquone et des médicaments dérivés de l'artémisinine, la plupart des médicaments antipaludiques ne sont pas chimiquement diversifiés, ce qui peut entraîner une résistance croisée. Deuxièmement, en raison de la grande variété de cibles chimiothérapeutiques putatives, beaucoup n'ont pas encore été validées. Si elle est validée, elle pourrait produire des composés efficaces et sûrs. L'identification de nouvelles cibles médicamenteuses et la conception de nouveaux composés qui agissent sur les nouvelles cibles sont largement utilisées dans le monde aujourd'hui pour traiter problèmes découlant de l'émergence de la résistance aux médicaments existants.40,41 Par conséquent, l'étude de nouveaux inhibiteurs spécifiques de protéines cibles de Plasmodium a été utilisée pour l'identification de cibles médicamenteuses.Depuis le dévoilement du génome de P. falciparum, plusieurs nouvelles cibles pour les médicaments Ces médicaments antipaludiques potentiels ciblent la biosynthèse des métabolites clés, les systèmes de transport membranaire et de signalisation, et les processus de dégradation de l'hémoglobine.40,42
La protéase de Plasmodium est une enzyme catalytique et régulatrice omniprésente qui joue un rôle clé dans la survie des parasites protozoaires et des maladies qu'ils provoquent. Elle catalyse l'hydrolyse des liaisons peptidiques.43 Les rôles des protéases dans la pathogenèse du paludisme comprennent la évasion, activation de l'inflammation, invasion des érythrocytes, dégradation de l'hémoglobine et d'autres protéines, autophagie et développement de parasites.44
Les protéases du paludisme (acide glutamique aspartique, cystéine, métal, sérine et thréonine) sont des cibles thérapeutiques prometteuses car la perturbation du gène de la protéase du paludisme inhibe la dégradation de l'hémoglobine et le stade érythrocytaire du parasite.développement.45
La dégradation des érythrocytes et l'invasion subséquente des mérozoïtes nécessitent des protéases du paludisme. suggère que les protéases jouent un rôle clé dans l'invasion des globules rouges par le parasite. Par conséquent, les protéases sont une cible prometteuse pour le développement de médicaments antipaludiques.46
Dans les vacuoles alimentaires de Plasmodium falciparum, plusieurs protéases aspartiques (protéases plasmatiques I, II, III, IV) et protéases à cystéine (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) ont été isolées, utilisées pour dégrader l'hémoglobine, comme indiqué dans la figure 2.
L'incubation de cultures de parasites P. falciparum avec les inhibiteurs de protéase leupeptine et E-64 a entraîné l'accumulation de globine non dégradée. La leupeptine inhibe la cystéine et certaines protéases à sérine, mais E-64 inhibe spécifiquement les protéases à cystéine. des parasites avec la pepstatine, inhibiteur de la protéase aspartate, la globine ne s'est pas accumulée. Plusieurs études ont montré que les inhibiteurs de la cystatine inhibent non seulement la dégradation de la globine, mais inhibent également les premières étapes de la dégradation de l'hémoglobine, telles que la dénaturation de l'hémoglobine, la libération d'hème de la globine et la production d'hème .49 Ces résultats suggèrent que les protéases à cystéine sont nécessaires pour la phase initiale. Étapes de la dégradation de l'hémoglobine par Plasmodium falciparum. L'E-64 et la pepstatine bloquent de manière synergique le développement de P. falciparum. Cependant, seul l'E-64 a bloqué l'hydrolyse de la globine. 48,49 Plusieurs inhibiteurs de la cystéine protéase, tels que la fluorométhylcétone et la vinylsulfone, inhibent la croissance de P. falciparum et la dégradation de l'hémoglobine.dation.Dans un modèle animal de paludisme, la fluorométhylcétone inhibe l'activité de la protéase de P. vinckei et guérit 80 % des infections paludéennes murines. Par conséquent, les inhibiteurs de protéase sont des candidats prometteurs pour les médicaments antipaludiques. Des travaux ultérieurs ont identifié des inhibiteurs de falcipaïne biologiquement actifs, notamment la chalcone et la phénothiazine, qui bloquent le métabolisme et le développement du parasite.50
Les sérine protéases sont impliquées dans la rupture du schizonte et la réinvasion des érythrocytes au cours du cycle de vie de Plasmodium falciparum. Elles peuvent être bloquées par plusieurs inhibiteurs de la sérine protéase et constituent le meilleur choix car aucun homologue d'enzyme humaine n'est disponible. L'inhibiteur de protéase LK3 isolé de Streptomyces sp.dégrade la sérine protéase du paludisme.51 L'acide maslinique est un triterpénoïde pentacyclique naturel qui inhibe la maturation des parasites du stade anneau au stade schizonte, mettant ainsi fin à la libération des mérozoïtes et à leur invasion. Les statines -2 et falcipaïne-3.52 et l'inhibition des protéases plasmatiques par des inhibiteurs à base d'allophénostatine empêchent la dégradation de l'hémoglobine et tuent les parasites. .
Les phosphoinositides lipid kinases (PIK) sont des enzymes omniprésentes qui phosphorylent les lipides pour réguler la prolifération, la survie, le trafic et la signalisation intracellulaire. L'inhibition de ces enzymes a été identifiée comme une cible potentielle pour le développement de médicaments antipaludiques avec des profils d'activité souhaitables pour la prévention, le traitement et l'élimination du paludisme.54 UCT943, l'imidazopyrazine (KAF156) et les aminopyridines sont une nouvelle classe de composés antipaludiques qui ciblent les IP (4)K et inhibent le développement intracellulaire de plusieurs espèces de Plasmodium à chaque stade de l'infection de l'hôte. Par conséquent, le ciblage (PI3K) et PI(4)K peut ouvrir de nouvelles voies basées sur la découverte de médicaments ciblés pour identifier de nouveaux médicaments antipaludiques. KAF156 est actuellement dans des essais cliniques de phase II.55,56 MMV048 est un composé avec une bonne activité prophylactique in vivo contre P. cynomolgi et un potentiels un médicament bloquant la transmission.MMV048 fait actuellement l'objet d'essais cliniques de phase IIa en Éthiopie.11
Pour une croissance rapide des globules rouges infectés, les espèces de Plasmodium ont besoin de quantités suffisantes de substrats pour faciliter leur métabolisme vigoureux. les protéines porteuses et les canaux sont des cibles potentielles en raison de leur rôle important dans le transport des métabolites, des électrolytes et des nutriments.57 Il s'agit du canal anionique de surface Plasmodium (PSAC) et de la membrane vacuolaire parasitaire (PVM), qui fournissent une voie de diffusion continue pour les nutriments. dans le parasite intracellulaire.58
Le PSAC est la cible la plus prometteuse car il se trouve dans différents types de nutriments (hypoxanthine, cystéine, glutamine, glutamate, isoleucine, méthionine, proline, tyrosine, acide pantothénique et choline) pour acquérir des rôles clés dans les parasites intracellulaires. Les PSAC n'ont pas d'homologie claire aux gènes connus du canal hôte.58,59 La phloridizine, le dantrolène, le furosémide et le niflunomide sont de puissants bloqueurs des transporteurs d'anions. Des médicaments tels que le glyburide, le méglitinide et le tolbutamide inhibent l'influx de choline dans les globules rouges infectés par des parasites.60,61
La forme sanguine de Plasmodium falciparum repose presque entièrement sur la glycolyse pour la production d'énergie, sans stockage d'énergie ;il repose sur l'absorption constante de glucose. Le parasite convertit le pyruvate en lactate pour produire de l'ATP, qui est nécessaire à la réplication à l'intérieur des globules rouges.62 Le glucose est d'abord transporté dans les érythrocytes parasités par une combinaison du transporteur de glucose de la cellule hôte, GLUT1, dans la membrane érythrocytaire et une « nouvelle voie de perméation » induite par les parasites.63 Le glucose est transporté dans les parasites par le transporteur d'hexose de Plasmodium falciparum (PFHT). D-glucose et D-fructose.Ainsi, les différences dans les interactions GLUT1 et PFHT avec les substrats suggèrent que l'inhibition sélective de PFHT est une nouvelle cible prometteuse pour le développement de nouveaux médicaments antipaludiques.64 Un dérivé O-3-hexose à longue chaîne (composé 3361) inhibe l'absorption du glucose et du fructose par PFHT, mais il n'inhibe pas le transport de l'hexose par les principaux transporteurs mammifères de glucose et de fructose (GLUT1 et 5).Composé 3361 a également inhibé l'absorption de glucose par P. vivax de PFHT. Dans des études antérieures, le composé 3361 a tué P. falciparum en culture et réduit la reproduction de P. berghei dans des modèles murins.65
Le groupement sanguin Plasmodium dépend largement de la glycolyse anaérobie pour la croissance et le développement.60 Les globules rouges infectés par le parasite absorbent le glucose 100 fois plus rapidement que les globules rouges non infectés. Le parasite métabolise le glucose par glycolyse en lactate, qui est exporté du parasite via le lactate : un mécanisme de symporteur H + dans l'environnement externe.66 L'exportation de lactate et l'absorption de glucose sont essentielles pour maintenir les besoins énergétiques, le pH intracellulaire et la stabilité osmotique du parasite.L'inhibition du système symporteur lactate:H+ est une nouvelle cible prometteuse pour le développement de nouveaux médicaments.
Comme d'autres types de cellules, les globules rouges maintiennent de faibles niveaux internes de Na+.Cependant, les parasites augmentent la perméabilité de la membrane érythrocytaire et facilitent l'entrée de Na+, entraînant une augmentation de la concentration cytoplasmique de Na+ dans les érythrocytes au niveau du milieu extracellulaire.Ainsi, les parasites se retrouvent dans des milieux riches en Na+ et doivent expulser les ions Na+ de leur membrane plasmique pour maintenir de faibles niveaux de Na+ cytoplasmique afin de survivre malgré leur présence dans les sites intracellulaires. Dans ce cas, l'influx de Na+ vers le parasite est régulé en utilisant l'ATPase de type P (PfATP4), qui agit comme le principal mécanisme de pompe à efflux de Na+ du parasite, comme le montre la figure 3.68, en inhibant ce transporteur. Cela conduira à une augmentation de la quantité de Na+ à l'intérieur du parasite, ce qui finira par entraîner la mort du parasite du paludisme. Plusieurs composés, dont la sipagamine en phase 2, le (+)-SJ733 en phase 1 et le KAE609 en phase 2, ont un mécanisme d'action qui cible le PfATP4.67,69
Figure 3. Mécanisme proposé de la PfATP4 induite par le parasite et de la H+-ATPase de type V dans la mort des érythrocytes infectés après inhibition de la cipargamine.
Les espèces de Plasmodium contrôlent leurs niveaux de Na + en utilisant le transporteur ATPase de type P. Il importe également H + par une voie similaire. Pour réguler la concentration croissante de H + et maintenir un pH intracellulaire de 7,3, le parasite du paludisme utilise un transporteur ATPase de type V complémentaire pour expulser H+. Le développement d'un nouveau médicament est un objectif prometteur. MMV253 inhibe l'ATPase H+ de type V en tant que mécanisme d'action par sélection de mutation et séquençage du génome entier.70,71
L'aquaporine-3 (AQP3) est une protéine du canal de l'aquaglycérol qui facilite le mouvement de l'eau et du glycérol dans les cellules de mammifères. L'AQP3 est induite dans les hépatocytes humains en réponse à une infection parasitaire et joue un rôle important dans la réplication du parasite. . berghei et facilite la réplication du parasite au stade érythrocytaire asexué.72 La déplétion génétique d'AQP3 a significativement supprimé la charge parasitaire au stade hépatique de P. berghei. falciparum dans les érythrocytes, ce qui suggère que les protéines de l'hôte jouent un rôle essentiel à différents stades de la vie du parasite. compréhension des processus hépatiques de l'hôte affectés par l'infection à Plasmodium et met en évidence le potentiel de ces processe en tant que futurs médicaments antipaludiques.71,72
Les phospholipides jouent un rôle clé dans le cycle de vie intra-érythrocytaire de Plasmodium falciparum, à la fois en tant que composants structurels des membranes et en tant que molécules régulatrices qui régulent les activités de diverses enzymes.Ces molécules sont essentielles à la reproduction du parasite à l'intérieur des globules rouges.Après l'invasion des érythrocytes, les niveaux de phospholipides augmentent, dont la phosphatidylcholine est le principal lipide dans leurs composants de la membrane cellulaire. Les parasites synthétisent la phosphatidylcholine de novo en utilisant la choline comme précurseur. Cette voie de novo est essentielle à la croissance et à la survie du parasite. Inhibe le transport de la choline dans les parasites et inhibe la biosynthèse de la phosphatidylcholine entraînant la mort du parasite.74 L'albitiazolium, un médicament qui est entré dans les essais de phase II, agit principalement en inhibant le transport de la choline dans le parasite. conditions. Notamment, une seule injection guérie haute pniveaux d'arasitémie.75,76
La phosphocholine cytidyltransférase est l'étape limitant la vitesse de la biosynthèse de novo de la phosphatidylcholine.77 Le composé d'ammonium diquaternaire G25 et le composé dicationique T3 inhibent la synthèse de la phosphatidylcholine chez les parasites.G25 est 1000 fois moins toxique pour les lignées cellulaires de mammifères. composés dans la découverte et le développement de médicaments antipaludiques.78,79
Une étape clé dans la propagation des espèces de Plasmodium chez les hôtes humains est la division étendue et rapide de l'ADN du parasite, qui dépend de la disponibilité de métabolites essentiels tels que les pyrimidines. Chez Plasmodium, les nucléotides de pyrimidine jouent un rôle essentiel dans la synthèse de l'ADN, des phospholipides et glycoprotéines.La synthèse des nucléotides suit deux voies principales : la voie de récupération et la voie de novo.La dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) est une enzyme importante qui catalyse l'oxydation du dihydroorotate en orotate, l'étape limitant la vitesse de la synthèse de novo de la pyrimidine.Par conséquent, la DHODH représente une cible potentiellement prometteuse pour le développement de médicaments antipaludiques.80 Les cellules humaines acquièrent des pyrimidines en sauvant des pyrimidines déjà formées ou par synthèse de novo. Si la voie de biosynthèse de novo est inhibée, la cellule s'appuiera sur la voie de récupération et la cellule ne mourra pas. Cependant, l'inhibition de la biosynthèse de novo de la pyrimidine chez les parasites entraîne la mort de ces cellules car lale parasite du paludisme n'a pas de voie de récupération de la pyrimidine, ce qui rend le parasite vulnérable à l'inhibition par DHODH.81 DSM190 et DSM265 sont des inhibiteurs sélectifs de l'enzyme DHODH du parasite, qui est actuellement en phase 2 d'essais cliniques.P218 est un inhibiteur de DHODH efficace contre toutes les pyriméthamines souches résistantes actuellement en phase 1.KAF156 (Ganaplacide) est actuellement en essai clinique de phase 2b avec le phénylfluorénol.82
Les isoprénoïdes sont nécessaires pour la modification lipidique post-traductionnelle des protéines et la réplication asexuée de Plasmodium falciparum. Les isoprénoïdes sont synthétisés à partir du précurseur à cinq carbones isopentyle diphosphate (IPP) ou de son isomère, le diméthylallyl diphosphate (DMAPP), par l'une des deux voies indépendantes. Mévalonate et la voie 2C-méthyl-D-érythritol 4-phosphate (MEP). Dans la plupart des micro-organismes, ces deux voies sont mutuellement exclusives. Les bactéries et Plasmodium falciparum dépendent entièrement de la voie MEP, alors que les humains ne le sont pas. Par conséquent, les enzymes de la La voie MEP est explorée en tant que nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Plasmodium falciparum 1-désoxy-xylulose-5-phosphate réductoisomérase (pfDxr) catalyse l'étape limitante de la voie MEP, faisant de cette enzyme parasitaire une cible prometteuse pour le développement de nouveaux médicaments antipaludiques .83,84 Les inhibiteurs de PfDXR inhibent Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum se développe et n'est pas toxique pour les cellules humaines.PfDXR est une nouvelle cible potentielle dansdéveloppement de médicaments antipaludiques.83 La fosmidomycine, MMV019313 et MMV008138 inhibent la DOXP réductoisomérase, une enzyme clé de la voie DOXP qui est absente chez l'homme.Parce que l'inhibition de la prénylation des protéines chez Plasmodium perturbe la croissance des parasites asexués, il s'agit d'une cible antipaludique potentielle.85
Les protéines prénylées jouent un rôle crucial dans divers processus cellulaires, notamment le trafic des vésicules, la transduction du signal, la régulation de la réplication de l'ADN et la division cellulaire. Cette modification post-traductionnelle facilite la liaison des protéines intracellulaires aux membranes et facilite les interactions protéine-protéine. La farnésyltransférase catalyse la transfert du groupe farnésyl, une unité lipidique isoprénoïde à 15 carbones, du farnésyl pyrophosphate à l'extrémité C-terminale des protéines contenant le motif CaaX. La farnésyltransférase est une nouvelle cible prometteuse pour le développement de médicaments antipaludiques car son inhibition tue le parasite.86
Auparavant, l'évolution de la résistance aux parasites par l'inhibiteur de la farnésyltransférase BMS-388,891 tétrahydroquinoléine a montré des mutations dans la protéine du domaine de liaison au substrat peptidique. Lors de la sélection d'une autre tétrahydroquinoléine avec BMS-339,941, une mutation a été trouvée dans la poche de liaison du farnésyl pyrophosphate Dans une autre étude, des mutations ont été trouvées dans la sous-unité bêta de la farnésyltransférase d'une souche de P. falciparum résistante au MMV019066. Des études de modélisation ont montré que la mutation déforme le site d'interaction clé de la petite molécule avec le site actif de la farnésylation, entraînant une résistance aux médicaments .87
L'un des objectifs prometteurs du développement de nouveaux médicaments est de bloquer le ribosome de P. falciparum, ainsi que d'autres parties de la machinerie de traduction responsables de la synthèse des protéines. Tous les génomes nécessitent une machinerie de traduction pour fonctionner. Les inhibiteurs de la synthèse des protéines ont un succès clinique significatif en tant qu'antibiotiques efficaces. Le ribosome de P. falciparum occupe un terrain d'entente évolutif entre les procaryotes et les eucaryotes, le distinguant nettement du ribosome humain et fournissant ainsi une nouvelle cible prometteuse importante. Le facteur d'élongation 2 de Plasmodium falciparum (pfEF2) est un composant du ribosome qui catalyse la translocation dépendante du GTP de ribosomes le long du désordreenger et est essentiel pour la synthèse des protéines chez les eucaryotes. PfEF2 a été isolé comme nouvelle cible pour le développement de médicaments antipaludiques.87,89
Inhibition de la synthèse des protéines Prenez la découverte de la sordarine, un produit naturel qui bloque sélectivement la synthèse des protéines fongiques en inhibant le facteur d'élongation eucaryote 2 de la levure. 1, validant le potentiel de PfEF2 en tant que cible efficace pour les médicaments antipaludiques.88,90
Les principales caractéristiques du paludisme grave sont la séquestration des érythrocytes infectés par les parasites, l'inflammation et le blocage de la microvasculature. -les interactions médicamenteuses rétablissent le flux sanguin bloqué et affectent la croissance des parasites.91
Plusieurs études ont montré que la sévuparine, un polysaccharide anti-adhésion fabriqué à partir d'héparine, a des effets d'élimination de l'antithrombine. à la structure de liaison au sulfate d'héparane extracellulaire N-terminal de la protéine 1 de la membrane érythrocytaire de Plasmodium falciparum, le domaine 1α de type Duffy-binding (DBL1α), et on pense qu'il s'agit d'un facteur important dans la séquestration des érythrocytes infectés.92,93 Certains tableaux 2 résument essais cliniques à différents stades.
Heure de publication : 24 mars 2022