Cilj Procijeniti nuspojave (AE) povezane s fosfomicinom, farmakokinetiku i promjene u razinama natrija u novorođenčadi s kliničkom sepsom.
Između ožujka 2018. i veljače 2019., 120 novorođenčadi u dobi ≤28 dana primilo je antibiotike standardne njege (SOC) za sepsu: ampicilin i gentamicin.
Intervencija Nasumično smo dodijelili polovicu sudionika da primaju dodatni intravenski fosfomicin nakon čega slijedi oralni fosfomicin u dozi od 100 mg/kg dva puta dnevno tijekom 7 dana (SOC-F) i praćeni tijekom 28 dana.
Rezultati 61 i 59 dojenčadi u dobi od 0-23 dana dodijeljeni su SOC-F i SOC, respektivno. Nema dokaza da fosfomicin ima učinak na serumnatrijili gastrointestinalne nuspojave. Tijekom razdoblja promatranja od 1560. i 1565. dojenčadi, uočili smo 50 AE kod 25 sudionika SOC-F i 34 sudionika SOC (2,2 naspram 3,2 događaja/100 dana dojenčadi; razlika u stopi -0,95 događaja/100 dojenčadi ) dan (95% CI -2,1 do 0,20)). Četiri sudionika SOC-F i tri SOC su umrla. Od 238 farmakokinetičkih uzoraka, modeliranje je pokazalo da je većini djece potrebna doza od 150 mg/kg intravenozno dva puta dnevno kako bi se postigli farmakodinamički ciljevi, i za novorođenčad mlađu od 7 dana ili tjelesnu <1500 g dnevno Doza je dva puta smanjena na 100 mg/kg.
Zaključci i relevantnost Fosfomicin ima potencijal kao pristupačnu opciju liječenja neonatalne sepse s jednostavnim režimom doziranja. Njegovu sigurnost treba dalje proučavati u većoj skupini hospitaliziranih novorođenčadi, uključujući vrlo nedonoščad ili kritično bolesne pacijente. Suzbijanje rezistencije može se postići samo protiv najosjetljivijih organizama, pa se preporuča korištenje fosfomicina u kombinaciji s drugim antibakterijskim sredstvom.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Ovo je članak otvorenog pristupa distribuiran pod licencom Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), koja drugima omogućuje kopiranje, redistribuciju, remiksiranje, transformaciju i izradu ovog djela za bilo koju svrhu, pod uvjetom da je ispravno citirano Izvorno djelo se daje, daje se poveznica na licencu i naznaka jesu li napravljene promjene. Vidi: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimikrobna rezistencija predstavlja prijetnju preživljavanju novorođenčadi i postoji hitna potreba za pristupačnim novim mogućnostima liječenja.
Intravenski fosfomicin ima značajno opterećenje natrijem, a oralni pripravci fosfomicina sadrže velike količine fruktoze, ali postoje ograničeni podaci o sigurnosti u novorođenčadi.
Pedijatrijske i novorođenačke preporuke za doziranje za intravenski fosfomicin se razlikuju i ne postoje objavljeni oralni režimi doziranja.
Intravenski i oralni fosfomicin u dozi od 100 mg/kg dva puta dnevno, respektivno, nisu imali utjecaja na serumnatrijili gastrointestinalne nuspojave.
Većini djece može biti potrebna intravenska primjena fosfomicina 150 mg/kg dva puta dnevno za postizanje ciljeva učinkovitosti, a za novorođenčad mlađu od 7 dana ili tjelesnu <1500 g, intravenski fosfomicin 100 mg/kg dva puta dnevno.
Fosfomicin se može kombinirati s drugim antimikrobnim lijekovima za liječenje neonatalne sepse bez upotrebe karbapenema u uvjetima povećane antimikrobne rezistencije.
Antimikrobna rezistencija (AMR) nesrazmjerno utječe na populacije u zemljama s niskim i srednjim dohotkom (LMIC). Smanjenje neonatalne smrtnosti bilo je niže nego u starije djece, s najmanje četvrtinom neonatalnih smrti koje se mogu pripisati infekciji.1 AMR pogoršava ovaj teret, s višestruko rezistentnim (MDR) patogenima koji čine približno 30% smrtnih slučajeva neonatalne sepse u svijetu.2
SZO preporučuje ampicilin,penicilinili kloksacilin (ako se sumnja na infekciju S. aureusom) plus gentamicin (prva linija) i cefalosporine treće generacije (druga linija) za empirijsko liječenje neonatalne sepse.3 Zajedno s beta-laktamazom proširenog spektra (ESBL) i karbapenemaza, 4 klinička izolata su često neosjetljiva na ovaj režim.5 Zadržavanje karbapenema važno je za kontrolu MDR-a, 6 a ponovno se uvođenje tradicionalnih antibiotika zagovara kako bi se riješio nedostatak novih pristupačnih antibiotika.7
Fosfomicin je derivat fosfonske kiseline koji nije zaštićen od strane WHO-a.8 Fosfomicin je baktericidan9 i pokazuje aktivnost protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija, uključujući meticilin rezistentan Staphylococcus aureus, ESoBLkomicin rezistentan proizvođače i može prodrijeti u biofilm.10 Fosfomicin je pokazao in vitro sinergiju s aminoglikozidima i karbapenemima 11 12 i obično se koristi u odraslih s MDR infekcijama mokraćnog sustava.13
Trenutno postoje oprečne preporuke za doziranje intravenskog fosfomicina u pedijatriji, u rasponu od 100 do 400 mg/kg/dan, bez objavljenog oralnog režima doziranja. Četiri neonatalne studije procijenile su poluvrijeme eliminacije od 2,4-7 sati nakon intravenske primjene 25-50 mg/kg.14 15 Vezivanje na proteine bilo je minimalno, a maksimalne koncentracije bile su u skladu s podacima za odrasle.16 17 Smatralo se da su baktericidni učinci povezani ili s vremenom iznad minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) 16 ili s površinom ispod krivulje (AUC):MIC omjer.18 19
Ukupno 84 slučaja novorođenčadi koja su primala intravenski fosfomicin u dozi od 120-200 mg/kg/dan pokazuju da se dobro podnosi.20-24 Čini se da je toksičnost niža u odraslih i starije djece.25 Međutim, parenteralni fosfomicin sadrži 14,4 mmol/ 330 mg natrija po gramu – potencijalni sigurnosni problem za novorođenčad čija je reapsorpcija natrija obrnuto proporcionalna gestacijskoj dobi (GA).26 Osim toga, oralni fosfomicin sadrži visoko opterećenje fruktozom (~1600 mg/kg/dan), što može uzrokovati gastrointestinalni nuspojave i utječu na ravnotežu tekućine.27 28
Cilj nam je bio procijeniti farmakokinetiku (PK) i promjene razine natrija u novorođenčadi s kliničkom sepsom, kao i nuspojave (AE) povezane s intravenskom primjenom nakon oralnog fosfomicina.
Proveli smo otvoreno randomizirano kontrolirano ispitivanje uspoređujući samo antibiotike standardne njege (SOC) sa SOC plus IV, nakon čega slijedi oralni fosfomicin u novorođenčadi s kliničkom sepsom u okružnoj bolnici Kilifi (KCH), Kenija.
Sva novorođenčad koja su primljena na KCH bila su pregledana. Kriteriji uključivanja bili su: dob ≤28 dana, tjelesna težina >1500 g, trudnoća >34 tjedna i kriteriji za intravenske antibiotike u smjernicama WHO3 i Kenya29. Ako je potrebna CPR, hipoksično-ishemična encefalopatija 3. stupnja, 30 natrij ≥150 mmol/L, kreatinin ≥150 µmol/L, žutica koja zahtijeva zamjensku transfuziju, alergija ili kontraindikacija na fosfomicin, specifična indikacija druge klase antibiotske bolesti, novorođenče je isključeno iz druge bolnice ili ne u okrugu Kilifi (Slika 1. ).
Isprobajte dijagram toka. Ovu originalnu sliku izradio je CWO za ovaj rukopis. CPR, kardiopulmonalna reanimacija;HIE, hipoksično-ishemična encefalopatija;IV, intravenozno;SOC, standard skrbi;SOC-F, standard skrbi plus fosfomicin.* Uzroci uključuju majku (46) ili tešku bolest (6) nakon carskog reza, otpust iz bolnice (3), otpust protiv preporuke (3), napuštanje majke (1) i sudjelovanje u druga studija (1).†Jedan sudionik SOC-F umro je nakon završetka praćenja (106. dan).
Sudionici su bili upisani unutar 4 sata od prve doze SOC antibiotika do rujna 2018., kada su izmjene protokola to produžile na unutar 24 sata kako bi uključile prijem preko noći.
Sudionicima je dodijeljeno (1:1) da nastave uzimati samo SOC antibiotike ili da primaju SOC plus (do) 7 dana fosfomicina (SOC-F) korištenjem rasporeda randomizacije s nasumičnom veličinom bloka (dodatna slika S1 online). Skriveno uzastopno numerirane neprozirne zapečaćene omotnice.
Prema SZO i kenijskim pedijatrijskim smjernicama, SOC uključuju ampicilin ili kloksacilin (ako se sumnja na stafilokoknu infekciju) plus gentamicin kao antibiotike prve linije ili cefalosporine treće generacije (npr. ceftriakson) kao antibiotike druge linije.3 29 Sudionici randomizirani u SOC -F je također primao intravenski fosfomicin najmanje 48 sati, prebacujući se na oralnu primjenu kada se tolerirala adekvatna hrana kako bi se pretpostavila adekvatna apsorpcija oralnog lijeka. Fosfomicin (intravenozno ili oralno) je davan 7 dana ili do otpuštanja, što god se dogodilo prije.Fomicyt 40 mg/mL fosfomicin natrijeva otopina za intravensku infuziju (Infectopharm, Njemačka) i Fosfocin 250 mg/5 mL fosfomicin kalcijeva suspenzija za oralnu primjenu (Laboratorios ERN, Španjolska) dva puta dnevno s primijenjenom dozom od 100 mg/kg.
Sudionici su praćeni 28 dana. Svi sudionici su zbrinuti u istoj visoko ovisnoj jedinici za reguliranje praćenja AE. Kompletna krvna slika i biokemija (uključujući natrij) urađeni su prilikom prijema, 2. i 7. dana, te ponovljeni ako je klinički indicirano. su kodirani prema MedDRA V.22.0. Ozbiljnost je klasificirana prema DAIDS V.2.1. AE su praćene do kliničkog povlačenja ili su ocijenjene kao kronične i stabilne u vrijeme liječenja. "Očekivani" neželjeni efekti su unaprijed definirani kao oni za koje se očekivalo da će biti uobičajeni u ovoj populaciji, uključujući moguće pogoršanje pri rođenju (protokol u dodatnoj datoteci 1 online).
Nakon prvog IV i prvog oralnog fosfomicina, pacijenti dodijeljeni SOC-F randomizirani su na jedan rani (5, 30 ili 60 minuta) i jedan kasni (2, 4 ili 8 sati) PK uzorak. Prikupljen je nesustavni peti uzorak za sudionike koji su još bili hospitalizirani 7. dana. Uzorci oportunističke cerebrospinalne tekućine (CSF) prikupljeni su iz klinički indicirane lumbalne punkcije (LP). Obrada uzorka i mjerenja fosfomicina opisani su u dodatnoj datoteci 2 na internetu.
Pregledali smo podatke o prijemu između 2015. i 2016. i izračunali da je srednji sadržaj natrija u 1785 novorođenčadi težine >1500 g bio 139 mmol/L (SD 7,6, raspon 106-198). Isključujući 132 novorođenčadi s natrijem u serumu >150 mmol/L kriteriji isključenja), preostalih 1653 novorođenčadi imalo je srednji sadržaj natrija od 137 mmol/L (SD 5.2). Tada je izračunata veličina uzorka od 45 po skupini kako bi se osiguralo da razlika od 5 mmol/L u natriju u plazmi drugog dana može biti određena s >85% snage na temelju lokalnih prethodnih podataka o distribuciji natrija.
Za PK, veličina uzorka od 45 pružila je >85% snage za procjenu PK parametara za klirens, volumen distribucije i bioraspoloživost, s 95% CI procijenjenim korištenjem simulacija s točnošću od ≥20%. U tu svrhu, model dispozicije za odrasle korišten je skaliranje dobi i veličine novorođenčadi, dodajući apsorpciju prvog reda i pretpostavljenu bioraspoloživost.31 Kako bismo omogućili uzorke koji nedostaju, željeli smo regrutirati 60 novorođenčadi po skupini.
Razlike u osnovnim parametrima testirane su pomoću χ2 testa, Studentovog t-testa ili Wilcoxonovog testa zbroja ranga. Razlike u 2. i 7. danu natrija, kalija, kreatinina i alanin aminotransferaze testirane su analizom kovarijance prilagođene za početne vrijednosti. Za AE, ozbiljne nuspojave (SAE) i nuspojave lijekova, koristili smo STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, SAD).
Procjene PK parametara temeljene na modelu izvedene su u NONMEM V.7.4.32 korištenjem uvjetnih procjena prvog reda s interakcijama, potpuni detalji razvoja PK modela i simulacije dati su na drugom mjestu.32
Praćenje na licu mjesta izvršio je DNDi/GARDP, a nadzor je osigurao neovisni odbor za sigurnost podataka i nadzor.
U razdoblju od 19. ožujka 2018. do 6. veljače 2019. upisano je 120 novorođenčadi (61 SOC-F, 59 SOC) (Slika 1), od kojih je 42 (35%) upisano prije revizije protokola.Grupa. Srednja dob, težina i GA bili su 1 dan (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) odnosno 39 tjedana (38-40). Polazne karakteristike i laboratorijski parametri prikazani su u tablici 1 i online Dodatna tablica S1.
Bakterijemija je otkrivena u dvoje novorođenčadi (dodatna tablica S2 online). 2 od 55 novorođenčadi koja su primila LP imalo je laboratorijski potvrđen meningitis (bakteremija Streptococcus agalactiae s leukocitima u CSF-u ≥20 stanica/µL (SOC-F); test na cepneutrogensku tekućinu pozitivan na Streptococcus tečnost i leukociti CSF ≥ 20 stanica/µL (SOC)).
Jedno novorođenče SOC-F pogrešno je primilo samo SOC antimikrobne lijekove i isključeno je iz PK analize. Dva SOC-F i jedan SOC neonatal povukli su pristanak – uključujući podatke prije povlačenja. Svi osim dva sudionika SOC (kloksacilin plus gentamicin (n=1) ) i ceftriakson (n=1)) primili su ampicilin plus gentamicin pri prijemu. Online dopunska tablica S3 prikazuje kombinacije antibiotika korištene u sudionika koji su primali druge antibiotike osim ampicilina plus gentamicin pri prijemu ili nakon promjene liječenja. Deset sudionika SOC-F je pretvoreno na terapiju druge linije zbog kliničkog pogoršanja ili meningitisa, od kojih je pet bilo prije četvrtog PK uzorka (dopunska tablica S3 online). Sveukupno, 60 sudionika primilo je najmanje jednu intravensku dozu fosfomicina, a 58 je primilo barem jednu oralnu dozu.
Šest (četiri SOC-F, dva SOC) sudionika umrlo je u bolnici (Slika 1). Jedan sudionik SOC-a umro je 3 dana nakon otpusta (22. dan). Jedan sudionik SOC-F je propustio praćenje i kasnije je utvrđeno da je umro na dan 106 (praćenje izvan studija);podaci su uključeni do 28. dana. Tri dojenčadi SOC-F izgubljena su zbog praćenja. Ukupno dojenčadi po danima promatranja za SOC-F i SOC bilo je 1560 odnosno 1565, od kojih je 422 i 314 hospitalizirano.
Dana 2, srednja (SD) vrijednost natrija u plazmi za sudionike SOC-F bila je 137 mmol/L (4,6) naspram 136 mmol/L (3,7) za sudionike SOC;srednja razlika +0,7 mmol/L (95% CI) -1,0 do +2,4). 7. dana prosječne (SD) vrijednosti natrija bile su 136 mmol/L (4,2) i 139 mmol/L (3,3);srednja razlika -2,9 mmol/L (95% CI -7,5 do +1,8) (tablica 2).
Drugog dana, srednje (SD) koncentracije kalija u SOC-F bile su nešto niže nego u SOC-F dojenčadi: 3,5 mmol/L (0,7) naspram 3,9 mmol/L (0,7), razlika -0,4 mmol/L (95% CI -0,7 do -0,1). Nije bilo dokaza da se drugi laboratorijski parametri razlikuju između dvije skupine (Tablica 2).
Promatrali smo 35 AE u 25 sudionika SOC-F i 50 AE u 34 sudionika SOC;2,2 događaja/100 dana dojenčadi i 3,2 događaja/100 dana dojenčadi, redom: IRR 0,7 (95% CI 0,4 do 1,1), IRD -0,9 događaja/100 dana dojenčadi (95% CI -2,1 do +0,2, p=0,11).
Dvanaest SAE pojavilo se u 11 sudionika SOC-F i 14 SAE u 12 sudionika SOC (SOC 0,8 događaja/100 dana dojenčadi naspram 1,0 događaja/100 dana dojenčadi; IRR 0,8 (95% CI 0,4 do 1,8), IRD -0,2 infant događaja/10 dana (95% CI -0,9 do +0,5, p=0,59). Hipoglikemija je bila najčešća AE (5 SOC-F i 6 SOC); 3 od 4 u svakoj skupini 3 SOC-F i 4 SOC sudionika imalo je umjerenu ili tešku trombocitopenija i bili su dobro bez transfuzije trombocita 28. dana. 13 SOC-F i 13 SOC sudionika imalo je AE klasificirano kao "očekivano" (Dopunska tablica S5 online). 3 sudionika SOC-a ponovno su primljena (pneumonija (n=2) i febrilna bolest nepoznatog podrijetla (n=1)) Svi su otpušteni kući živi. Jedan sudionik SOC-F imao je blagi perinealni osip, a drugi sudionik SOC-F imao je umjerenu dijareju 13 dana nakon otpusta; oba su se povukla bez posljedica. Nakon isključenja smrtnosti, pedeset Nuspojave su riješene, a 27 riješenih bez promjena ili riješenih posljedica (online dopunska tablica S6). Nijedna neželjena reakcija nije bila povezana s ispitivanim lijekom.
Najmanje jedan intravenski PK uzorak uzet je od 60 sudionika. Pedeset i pet sudionika dalo je puna četiri skupa uzoraka, a 5 sudionika dalo je djelomične uzorke. Šest sudionika imalo je uzorke prikupljene 7. dana. Ukupno 238 uzoraka plazme (119 za IV i Analizirano je 119 za oralni fosfomicin) i 15 uzoraka CSF. Nijedan uzorak nije imao razine fosfomicina ispod granice kvantifikacije.32
Razvoj populacijskog PK modela i rezultati simulacije detaljno su opisani negdje drugdje.32 Ukratko, model dispozicije PK s dva odjeljka s dodatnim odjeljkom za CSF dobro se uklapao u podatke, s klirensom i volumenom u stabilnom stanju za tipične sudionike (tjelesna težina ( WT) 2805 g, postnatalna dob (PNA) 1 dan, postmenstrualna dob (PMA) 40 tjedana) iznosili su 0,14 L/sat (0,05 L/sat/kg) odnosno 1,07 L (0,38 L/kg). Osim fiksnog alometrijski rast i očekivano sazrijevanje PMA na temelju bubrežne funkcije31, PNA je povezan s povećanim klirensom tijekom prvog postnatalnog tjedna. Procjena oralne bioraspoloživosti zasnovana na modelu bila je 0,48 (95% CI 0,35 do 0,78), a omjer cerebrospinalne tekućine/plazme bio je 0,32 (95% CI 0,27 do 0,41).
Dopunska online slika S2 ilustrira simulirane profile koncentracije i vremena u plazmi u stabilnom stanju. Slike 2 i 3 prikazuju AUC vjerojatnost postizanja cilja (PTA) za ispitivanu populaciju (tjelesna težina >1500 g): MIC pragovi za bakteriostazu, 1-log ubijanje i inhibiciju rezistencije, koristeći MIC pragove od manjih novorođenčadi.S obzirom na brzo povećanje klirensa tijekom prvog tjedna života, simulacije su dodatno stratificirane PNA (dodatna tablica S7 online).
Ciljevi vjerojatnosti postignuti intravenskim fosfomicinom. Novorođenačke subpopulacije. Skupina 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dana (n=4391), Grupa 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dana (n=2798), Grupa 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dana (n=1534), skupina 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dana (n=1277). Grupe 1 i 2 predstavljale su pacijente slične onima koji su zadovoljili naše kriterije uključivanja. Grupe 3 i 4 predstavljaju ekstrapolacije na neproučene nedonoščadi u našoj populaciji. Ovu originalnu brojku izradio je ZK za ovaj rukopis. BID, dva puta dnevno;IV, intravenska injekcija;MIC, minimalna inhibitorna koncentracija;PNA, postnatalna dob;WT, težina.
Vjerojatni cilj postignut s oralnim dozama fosfomicina. Novorođenačke subpopulacije. Skupina 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dana (n=4391), Grupa 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dana (n=2798), Grupa 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dana (n=1534), skupina 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dana (n=1277). Grupe 1 i 2 predstavljale su pacijente slične onima koji su zadovoljili naše kriterije uključivanja. Grupe 3 i 4 predstavljaju ekstrapolaciju nedonoščadi koristeći vanjske podatke koji nisu proučavani u našoj populaciji. Ovu izvornu brojku izradio je ZK za ovaj rukopis. BID, dva puta dnevno;MIC, minimalna inhibitorna koncentracija;PNA, postnatalna dob;PO, oralno;WT, težina.
Za organizme s MIC > 0,5 mg/L, supresija rezistencije nije dosljedno postignuta ni s jednim od lažnih režima doziranja (Slike 2 i 3). Za 100 mg/kg iv dva puta dnevno, bakteriostaza je postignuta s MIC od 32 mg/L 100% PTA u sva četiri lažna sloja (slika 2). Što se tiče 1-log ubijanja, za grupe 1 i 3 s PNA ≤7 dana, PTA je bio 0,84 i 0,96 sa 100 mg/kg iv dva puta dnevno, a MIC je bio 32 mg/L, ali je grupa imala niži PTA, 0,19 i 0,60 za 2 odnosno 4 PNA > 7 dana, respektivno. Pri 150 i 200 mg/kg dva puta dnevno intravenozno, PTA od 1 log ubijanja bio je 0,64 i 0,90 za skupinu 2 i 0,91 odnosno 0,98 za skupinu 4.
Vrijednosti PTA za grupe 2 i 4 pri 100 mg/kg oralno dva puta dnevno bile su 0,85 odnosno 0,96 (slika 3), a vrijednosti PTA za grupe 1-4 bile su 0,15, 0,004, 0,41 i 0,05 u 32 mg/L, respektivno.Ubijte 1-log ispod MIC-a.
Dali smo dokaze o fosfomicinu u dozi od 100 mg/kg/dozi dva puta dnevno u dojenčadi bez dokaza o poremećaju natrija u plazmi (intravenozno) ili osmotskoj dijareji (oralno) u usporedbi sa SOC. Naš primarni sigurnosni cilj, otkrivanje razlike u razinama natrija u plazmi između dvije terapijske skupine drugog dana, ima dovoljno snage. Iako je veličina našeg uzorka bila premala da bi se utvrdile razlike među skupinama u drugim sigurnosnim događajima, sva su novorođenčad pomno praćena i prijavljeni događaji pomažu u pružanju dokaza koji podržavaju potencijalnu upotrebu fosfomicina u ovom osjetljiva populacija s alternativnom empirijskom terapijom za sepsu. Međutim, potvrda ovih rezultata u većim i težim skupinama bit će važna.
Cilj nam je bio regrutirati novorođenčad u dobi ≤28 dana i nismo selektivno uključivali sumnju na sepsu s ranim početkom. Međutim, 86% novorođenčadi je hospitalizirano unutar prvog tjedna života, što potvrđuje visok teret ranog neonatalnog morbiditeta prijavljen u sličnim LMIC-ovima.33 -36 Patogeni koji uzrokuju ranu i kasnu sepsu (uključujući uočene ESBL E. coli i Klebsiella pneumoniae) na empirijske antimikrobne lijekove,37-39 mogu se dobiti u porodništvo. U takvim uvjetima, antimikrobna pokrivenost širokog spektra uključujući fosfomicin jer terapija prve linije može poboljšati ishode i izbjeći upotrebu karbapenema.
Kao i kod mnogih antimikrobnih sredstava, 40 PNA je ključna kovarija koja opisuje klirens fosfomicina. Ovaj učinak, različit od GA i tjelesne težine, predstavlja brzo sazrijevanje glomerularne filtracije nakon rođenja. Lokalno, 90% invazivnih Enterobacteriaceae ima MIC fosfomicina ≤32 µg /mL15, a baktericidna aktivnost može zahtijevati >100 mg/kg/dozi intravenozno u novorođenčadi >7 dana (Slika 2). Za cilj od 32 µg/mL, ako je PNA >7 dana, preporučuje se 150 mg/kg dva puta dnevno za intravenska terapija. Nakon stabilizacije, ako je potreban prijelaz na oralni fosfomicin, doza se može odabrati na temelju neonatalnog WT, PMA, PNA i vjerojatnog MIC-a patogena, ali treba uzeti u obzir bioraspoloživost koja je ovdje navedena. Potrebne su studije za daljnju procjenu sigurnost i učinkovitost ove veće doze koju preporučuje naš PK model.
Vrijeme objave: 16.03.2022