Javascript je trenutno onemogućen u vašem pregledniku. Neke značajke ove web stranice neće raditi kada je JavaScript onemogućen.
Registrirajte se sa svojim specifičnim podacima i određenim lijekom koji vas zanima i mi ćemo uskladiti informacije koje nam date s člancima u našoj opsežnoj bazi podataka i odmah vam poslati PDF kopiju e-poštom.
Tafere Mulaw Belete Odsjek za farmakologiju, Fakultet medicinskih i zdravstvenih znanosti, Sveučilište Gondar, Gondar, Etiopija Korespondencija: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Sažetak: Malarija je veliki globalni zdravstveni problem koji svake godine uzrokuje značajnu smrtnost Rabi .Mogućnosti liječenja su rijetke i uvelike otežane pojavom rezistentnih sojeva parazita, koji predstavljaju značajnu prepreku kontroli malarije. Kako bi spriječili potencijalne hitne situacije u javnom zdravstvu, novi lijekovi protiv malarije s terapijom jednom dozom, širokim terapijskim potencijalom i novim mehanizmima djelovanja hitno su potrebni. Razvoj antimalarijskih lijekova može slijediti različite pristupe, u rasponu od modifikacije postojećih lijekova do dizajna novih lijekova koji ciljaju nove ciljeve. Suvremeni napredak u biologiji parazita i dostupnost različitih genomskih tehnologija pružaju širok raspon novih ciljeva za razvoj novih terapeutika.Nekoliko obećavajućih targPosljednjih godina otkriveni su lijekovi za intervenciju lijekova. Stoga se ovaj pregled usredotočuje na najnovija znanstvena i tehnološka dostignuća u otkrivanju i razvoju novih antimalarijskih lijekova. Najzanimljiviji antimalarijski ciljni proteini koji su dosad proučavani uključuju proteaze, protein kinaze, plazmodijev šećer inhibitori transportera, inhibitori akvaporina 3, inhibitori transporta kolina, inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze, inhibitor biosinteze pentadiena, inhibitor farneziltransferaze i enzimi uključeni u metabolizam lipida i replikaciju DNA. Ovaj pregled sažima nove molekularne ciljeve za razvoj antimalarijskih lijekova i njihove riječi: inhibitori otpornosti na lijekove. , nove mete, lijekovi protiv malarije, način djelovanja, parazit malarije
Malarija je razorna parazitska zarazna bolest, osobito u subsaharskoj Africi, dijelovima Azije i Južne Amerike. Unatoč brojnim naporima, danas je jedan od vodećih uzroka morbiditeta i smrtnosti uglavnom trudnica i djece. Prema Svjetskom zdravstvu U izvješću Organizacije (WHO) iz 2018. godine bilo je 228 milijuna slučajeva malarije i 405 000 smrtnih slučajeva u svijetu. Gotovo polovica svjetske populacije je u opasnosti od malarije, a većina slučajeva (93%) i smrti (94%) dogodi se u Africi. 125 milijuna trudnica svake je godine izloženo riziku od malarije, a 272 000 djece mlađe od 5 godina umire od malarije.1 Malarija je također uzrok siromaštva i glavna prepreka gospodarskom razvoju, uglavnom u Africi.2 Pet identificiranih vrsta Plasmodium koji uzrokuje malariju kod ljudi su P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria i P. falciparum. Od njih, Plasmodium falciparum je najsmrtonosnija i najraširenija vrsta plazmodija.3
U nedostatku učinkovitog cjepiva, terapijska uporaba antimalarijskih lijekova ostaje jedini način za upravljanje i prevenciju bolesti malarije. Nekoliko studija je pokazalo da je djelotvornost većine antimalarijskih lijekova ugrožena hitnim slučajevima kod Plasmodium spp.4 otpornog na lijekove. zabilježeno je s gotovo svim dostupnim antimalarijskim lijekovima, pojačavajući razvoj novih antimalarijskih lijekova protiv postojećih validiranih ciljeva i potragu za gametofitnim stadijem prijenosa također može djelovati na aseksualnu proliferaciju unutar eritrocita, posebno kod rezistentnih vrsta parazita.6 Nekoliko enzima, ion kanali, transporteri, međudjelujuće molekule Invazija crvenih krvnih stanica (RBC) i molekule odgovorne za oksidativni stres parazita, metabolizam lipida i razgradnju hemoglobina ključni su za razvoj novih antimalarijskih lijekova protiv brzo mutirajuće malarije Obećavajući nove mete za protozoe.7
Potencijal novih antimalarijskih lijekova procjenjuje se prema nekoliko zahtjeva: novi način djelovanja, bez unakrsne rezistencije na postojeće antimalarijske lijekove, liječenje jednom dozom, učinkovitost protiv aseksualnog krvnog stadija i gametocita odgovornih za prijenos. Osim toga, novi antimalarijski lijekovi trebali bi biti djelotvorni u prevenciji infekcije (kemoprotektori) i čišćenju jetre od hipnotika P. vivax (sredstva protiv relapsa).8
Tradicionalno otkrivanje lijekova prati brojne pristupe identificiranju novog antimalarijskog lijeka za borbu protiv malarije. To su optimizacija trenutnih režima lijekova i formulacija, modificiranje postojećih antimalarijskih lijekova, skrining prirodnih proizvoda, izolacija agenasa za poništavanje rezistencije, korištenje kombiniranih pristupa kemoterapiji i razvoj lijekova za druge namjene.8,9
Osim tradicionalnih metoda otkrivanja lijekova koji se koriste za identifikaciju novih antimalarijskih lijekova, pokazalo se da je poznavanje biologije i genoma stanica plazmodija moćno oruđe za otkrivanje mehanizama rezistencije na lijekove, te ima potencijal za dizajniranje lijekova s visokim antimalarijskim i antimalarijskim djelovanjem.Veliki potencijal za nove lijekove. Borba protiv potencijala prekida prijenosa malarije jednom zauvijek.10 Genetski pregled Plasmodium falciparum identificirao je 2680 gena važnih za aseksualni rast u krvnoj fazi, identificirajući tako ključne stanične procese koji su ključni za razvoj novih lijekova.10,11 Novo lijekovi bi trebali: (i) rješavati otpornost na lijekove, (ii) djelovati brzo, (iii) biti sigurni, posebno kod djece i trudnica, i (iv) izliječiti malariju u jednoj dozi.12 Izazov je pronaći lijek koji rješava sve ove karakteristike. Svrha ovog pregleda je dati ideju o novim ciljevima za liječenje parazita malarije, koje proučava nekoliko tvrtki, kako bi čitatelji mogli biti informirani o dosadašnjem radu.
Trenutačno većina antimalarijskih lijekova cilja na aseksualnu fazu infekcije malarije koja uzrokuje simptomatsku bolest. Prederitrocitni (jetreni) stadij ostaje neprivlačan jer se ne proizvode klinički simptomi. Antimalarijski lijekovi pokazuju značajnu faznu selektivnost (vidi sliku 1). Liječenje malarije temelji se na prirodni proizvodi, polusintetski i sintetski spojevi razvijeni od 1940-ih.13 Postojeći lijekovi protiv malarije spadaju u tri široke kategorije: derivati kinolina, antifolati i derivati artemisinina. Još nije otkriven niti proizveden niti jedan lijek koji može iskorijeniti sve vrste parazita malarije. Stoga, kako bi bili učinkoviti protiv infekcije malarije, kombinacije lijekova se često primjenjuju istovremeno. Kinolin je najrašireniji lijek protiv malarije za liječenje malarije. Quinin, alkaloid izoliran iz kore stabla cinchona, bio je prvi korišten antimalarijski lijek za liječenje bolesti u 17. stoljeću. Od sredine 1800-ih do 1940-ih, quidevet je standardno liječenje malarije.14 Osim toksičnosti, pojava sojeva P. falciparum otpornih na lijekove ograničila je terapijsku upotrebu kinina. Međutim, kinin se još uvijek koristi za liječenje teške malarije, najčešće u kombinaciji s drugi lijek za skraćivanje vremena liječenja i minimiziranje nuspojava.15,16
Slika 1 Životni ciklus plazmodija u ljudi.Stadiji i oblici parazita u kojima djeluju različite vrste antimalarijskih lijekova.
Godine 1925. njemački istraživači otkrili su prvi sintetski lijek protiv malarije, pamaquin, modificiranjem metilenskog plavog. Pamaquin ima ograničenu učinkovitost i toksičnost i ne može se koristiti za liječenje malarije. Ali pamaquin osigurava spojeve olova za razvoj boljih antimalarijskih lijekova. Mepacrine (quinacrine) je još jedan derivat metilenskog plavog koji se koristio za liječenje malarije tijekom Drugog svjetskog rata.17
Klorokin je razvijen tijekom Drugog svjetskog rata za liječenje malarije. Klorokin je lijek izbora za liječenje malarije zbog svoje učinkovitosti, sigurnosti i niske cijene. Ali njegova neracionalna uporaba ubrzo je dovela do pojave vrste P. falciparum otporne na klorokin. 18 Primaquine se koristi u terapiji za liječenje relapsa Plasmodium vivax uzrokovanog hipnozom. Primaquine je moćan gameticid protiv Plasmodium falciparum. Primaquine uzrokuje hemolitičku anemiju u bolesnika s glukoza-6-fosfat dehidrogenazom (G6PD) koji zahtijeva nedostatak anticerbaze zbog nedostatka ovog lijeka. -P.Dnevna aktivnost.19
Sintetizirani su novi derivati kinolina, što je rezultiralo novim lijekovima kao što su piperakin i amodiakin. Nakon pojave rezistencije na klorokin, amodiakin, fenil-supstituirani analog klorokina, pokazao je izvrsnu djelotvornost protiv sojeva Plasummonachrine Pluzmonachrine, otpornih na klorokin. bazni antimalarijski lijek razvijen u Kini 1970. Djelotvoran je protiv sojeva P. falciparum, P. vivax, P. malaria i P. ovale. Djelotvoran je protiv sojeva P. falciparum, P. vivaxa i P. ovale. Pironadrin je sada dostupan kao ACT s artesunatom, koji je pokazao izvrsnu učinkovitost protiv svih paraziti malarije.21 Meflokin je razvijen sredinom 1980-ih i trenutno se preporučuje za kemoprevenciju malarije uzrokovane svim vrstama, uključujući sojeve rezistentne na klorokin. Međutim, njegova je uporaba povezana s nekim nuspojavama i otpornošću na lijekove.22 Lijekovi koji potiču od kinolina djeluju prvenstveno na krvni stadij parazita, ali neki antimalarijski lijekovi djeluju na stadij jetre. Ovi lijekovi inhibiraju stvaranjem kompl.ex s hemom u vakuolama hrane parazita. Stoga je polimerizacija hema blokirana. Kao rezultat, hem koji se oslobađa tijekom razgradnje hemoglobina nakuplja se do toksičnih razina, ubijajući parazita otrovnim otpadom.dvadeset tri
Antifolati su lijekovi protiv malarije koji inhibiraju sintezu folne kiseline, koja je neophodna za sintezu nukleotida i aminokiselina. Antifolati blokiraju diobu jezgre Plasmodium vrsta tijekom shizontne faze u eritrocitima i hepatocitima. Sulfadoksin ima sličnu strukturu kao para-aminobenzo kiselina (PABA), komponenta folne kiseline. Oni inhibiraju sintezu dihidrofolata inhibiranjem dihidrofolat sintaze, ključnog enzima u biosintezi nukleinske kiseline.dvadeset četiri
Pirimetamin i proguanil su shizontski antimalarijski lijekovi koji djeluju na aseksualni oblik vrste Plasmodium. Ovi lijekovi inhibiraju enzim dihidrofolat reduktazu (DHFR), koji inhibira redukciju dihidrofolata u tetrahidrofolat, koji je neophodan za biosintezu aminokiselina i aminokiselina. Proguanil je prolijek koji se metabolizira u ciklički gvanidin. Proguanil je bio prvi antifolatni lijek korišten u liječenju malarije. Razlog je taj što uništava crvena krvna zrnca prije nego što ih parazit napadne tijekom njihovog ulaska u krvotok. Također, proguanil je siguran lijek. Pirimetamin se uglavnom koristi s drugim brzodjelujućim lijekovima. Međutim, njegova se uporaba smanjila zbog rezistencije na lijekove.24,25
Atovaquone je prvi odobreni antimalarijski lijek koji cilja na mitohondrije parazita Plasmodium. Atovaquone inhibira transport elektrona djelujući kao analog ubikinona koji blokira dio citokroma b citokroma bc1 kompleksa. Kada se kombinira s proguanilom, atovaquone je siguran i učinkovit za žene prije trudnoće i djeca. Atovaquone je učinkovit protiv spolnog stadija parazita domaćina i komaraca. Dakle, inhibira prijenos malarije s komaraca na ljude. Fiksna kombinacija s proguanilom razvijena je pod trgovačkim nazivom Malarone.24,26
Artemisinin je ekstrahiran iz Artemisia annua 1972. Artemisinin i njegovi derivati uključujući artemeter, dihidroartemisinin, artemether i artesunate imaju širok spektar djelovanja. Artemisinin inhibira sve faze parazita unutar crvenih krvnih stanica, posebno u ranim fazama njihovog razvoja. Također inhibira prijenos u gametocita od ljudi do komaraca.27 Artemisinin i njegovi derivati učinkoviti su protiv sojeva otpornih na klorokin i meflokin. Oni su sigurni, učinkoviti i brzodjelujući krvni šizonti protiv svih vrsta Plasmodium. Međutim, artemisinin nije uklonio jetrenu latenciju parazita. Ovi lijekovi imaju kratak poluživot i slabu bioraspoloživost, što dovodi do rezistencije na lijekove, što ih čini neučinkovitima kao monoterapija. Stoga se derivati artemisinina preporučuju u kombinaciji s drugim antimalarijskim lijekovima.28
Antimalarijski učinak artemisinina može biti posljedica stvaranja slobodnih radikala koji nastaju cijepanjem artemisinin endoperoksidnih mostova u vezikulama hrane parazita, čime se inhibira parazitska kalcijeva ATPaza i proteasom.29,30 Artemether se koristi kao monoterapija. Brza oralna apsorpcija. udvostručuje se kada se daje u prisutnosti hrane. Jednom u sustavnoj cirkulaciji, artemeter se hidrolizira u dihidroartemisinin u crijevima i jetri.
Artesunate je polusintetski derivat zbog brzog antimalarijskog učinka, nedostatka značajne rezistencije na lijekove i veće topljivosti u vodi. Preporuča se kao lijek prve linije za tešku malariju.31
Tetraciklini i makrolidi su sporodjelujući antimalarijski lijekovi koji se koriste kao pomoćna terapija kininu kod malarije falciparuma. Doksiciklin se također koristi za kemoprofilaksu u područjima s visokom rezistencijom.32 Trenutna strategija koja se koristi za borbu protiv rezistencije na antimalarijske lijekove je terapijska upotreba kombinacija lijekova. strategija se u prošlosti koristila korištenjem fiksnih kombinacija. WHO preporučuje kombiniranu terapiju baziranu na artemisininu (ACT) kao prvu liniju liječenja nekomplicirane falciparum malarije. Razlog je taj što kombinacija lijekova smanjuje otpornost na lijekove i nuspojave.33
ACT sadrži snažnu komponentu artemisinina koja brzo čisti parazite i lijek dugog djelovanja koji eliminira rezidualne parazite i smanjuje otpornost na artemisinin. ACT koje preporučuje SZO su artesunat/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunate/mefloquine, artesunate/pirolidinmis, dihidroartedinmis. piperakin, artesunat/sulfadoksin/pirimetamin, artemether/piperaquine i artemisinin/piperaquine/primaquine.Klorokin plus primakin ostaje lijek prve linije za iskorjenjivanje Plasmodium vivax.Kvinin + tetraciklin ima ozbiljnu sporednu stopu/doksiciklin učinaka i kontraindiciran je u djece i trudnica34.
Meflokin, atovaquone/proguanil ili doksiciklin preporučuju se u režimima kemoprevencije za putnike iz neendemskih u endemska područja.35 Zagovara se povremeno preventivno liječenje u visokorizičnim skupinama, uključujući sulfadoksin/pirimetamin tijekom trudnoće i amodiakin/sulfadoksin kao sezonski pirimetamin .36 Halofantrin nije prikladan za terapijsku primjenu zbog svoje kardiotoksičnosti. Dapson, mepalilin, amodiakin i sulfonamidi povučeni su iz terapijske uporabe zbog svojih nuspojava.36,37 Neki dobro poznati antimalarijski lijekovi i njihove nuspojave navedeni su u tablici 1.
Trenutno dostupni lijekovi protiv malarije temelje se na razlikama u glavnim metaboličkim putovima između vrsta Plasmodium i njihovih domaćina. Glavni metabolički putovi parazita, uključujući detoksikaciju hema, sintezu masnih kiselina, sintezu nukleinskih kiselina, sintezu masnih kiselina i oksidativni stres, neki su od novih mjesta za dizajn lijekova.38,39 Iako se većina antimalarijskih lijekova koristi nekoliko godina, njihova je upotreba trenutno ograničena zbog rezistencije na lijekove. Prema literaturi, nisu pronađeni antimalarijski lijekovi koji inhibiraju poznate mete lijekova.7,40 U Za razliku od toga, većina antimalarijskih lijekova otkrivena je u studijama na životinjama in vivo ili in vitro. Stoga je način djelovanja većine antimalarijskih lijekova i dalje neizvjestan. Nadalje, mehanizmi rezistencije na većinu antimalarijskih lijekova nisu jasni.39
Kontrola malarije zahtijeva koordinirane strategije kao što su kontrola vektora, učinkoviti i sigurni lijekovi protiv malarije i učinkovita cjepiva. S obzirom na visok mortalitet i morbiditet od malarije, hitne slučajeve i širenje rezistencije na lijekove, neučinkovitost postojećih antimalarijskih lijekova protiv neeritrocitnog i spolnog stadija , identifikacija novih antimalarijskih lijekova razumijevanjem osnovnih metaboličkih puteva malarije.Lijekovi protiv malarije ključni su.paraziti. Da bi se postigao ovaj cilj, istraživanje lijekova trebalo bi usmjeriti nove, provjerene ciljeve za izolaciju novih spojeva olova.39,41
Postoji nekoliko razloga za potrebu identificiranja novih metaboličkih ciljeva. Prvo, s iznimkom lijekova koji potiču od atovakona i artemisinina, većina antimalarijskih lijekova nije kemijski raznolika, što može dovesti do unakrsne rezistencije. Drugo, zbog velikog broja navodne kemoterapeutske mete, mnogi tek treba biti potvrđeni. Ako se potvrdi, može proizvesti neke spojeve koji su učinkoviti i sigurni. Identifikacija novih ciljeva lijekova i dizajn novih spojeva koji djeluju na nove mete danas se naširoko koriste širom svijeta za rješavanje problema problemi koji proizlaze iz pojave rezistencije na postojeće lijekove.40,41 Stoga je istraživanje novih inhibitora plazmodija specifičnih za ciljne proteine korišteno za identifikaciju cilja lijeka. Od otkrivanja genoma P. falciparum, nekoliko novih meta za lijekove pojavile su se intervencije. Ovi potencijalni lijekovi protiv malarije ciljaju biosintezu ključnih metabolita, membranski transport i signalne sustave te procese razgradnje hemoglobina.40,42
Plasmodium proteaza je sveprisutni katalitički i regulatorni enzim koji igra ključnu ulogu u preživljavanju protozojskih parazita i bolesti koje oni uzrokuju. Katalizira hidrolizu peptidnih veza.43 Uloga proteaza u patogenezi bolesti malarije uključuje prodiranje u stanice/tkiva, penetraciju u stanice/tkiva izbjegavanje, aktivacija upale, invazija eritrocita, razgradnja hemoglobina i drugih proteina, autofagija i razvoj parazita.44
Proteaze malarije (glutaminska asparaginska kiselina, cistein, metal, serin i treonin) su obećavajuće terapijske mete jer poremećaj gena za malarijsku proteazu inhibira razgradnju hemoglobina i stadij eritrocita parazita.razvoj.45
Za razgradnju eritrocita i naknadnu invaziju merozoita potrebne su proteaze malarije. Sintetski peptid (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) inhibira Plasmodium falciparum schizont cistein proteazu Pf 68. Ovaj peptid inhibira inhibiranje trocizita. sugerira da proteaze igraju ključnu ulogu u parazitskoj invaziji crvenih krvnih stanica. Stoga su proteaze obećavajuća meta za razvoj antimalarijskih lijekova.46
U prehrambenim vakuolama Plasmodium falciparum izolirano je nekoliko asparaginskih proteaza (proteaze plazme I, II, III, IV) i cisteinskih proteaza (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3), koje se koriste za razgradnju hemoglobina, kao što je prikazano na slici 2.
Inkubacija uzgojenih parazita P. falciparum s inhibitorima proteaze leupeptinom i E-64 rezultirala je nakupljanjem nerazgrađenog globina. Leupeptin inhibira cistein i neke serinske proteaze, ali E-64 specifično inhibira cisteinske proteaze.47,48 Nakon inkubacije parazita s inhibitorom aspartat proteaze pepstatinom, globin se nije akumulirao. Nekoliko studija je pokazalo da inhibitori cistatina ne samo da inhibiraju razgradnju globina, već također inhibiraju rane korake razgradnje hemoglobina, kao što je denaturacija hemoglobina, oslobađanje hema iz globina i proizvodnja hema .49 Ovi rezultati sugeriraju da su cisteinske proteaze potrebne za početnu fazu. Koraci u razgradnji hemoglobina Plasmodium falciparum. I E-64 i pepstatin sinergistički blokiraju razvoj P. falciparum. Međutim, samo E-64 blokira hidrolizu globina. 48,49 Nekoliko inhibitora cistein proteaze, kao što su fluorometil keton i vinil sulfon, inhibiraju rast P. falciparum i degradaciju hemoglobinaU životinjskom modelu malarije, fluorometil keton inhibira aktivnost proteaze P. vinckei i liječi 80% infekcija malarije kod miševa. Stoga su inhibitori proteaze obećavajući kandidati za antimalarijske lijekove. Naknadnim radom identificirani su biološki aktivni inhibitori falcipaina, uključujući chalconethiazi i chalcone koji blokiraju metabolizam i razvoj parazita.50
Serinske proteaze sudjeluju u rupturi šizonta i ponovnoj invaziji eritrocita tijekom životnog ciklusa Plasmodium falciparum. Može se blokirati s nekoliko inhibitora serinske proteaze i najbolji je izbor budući da nije dostupan homolog ljudskog enzima. Inhibitor proteaze LK3 izoliran iz Streptomyces sp.razgrađuje serinsku proteazu malarije.51 Maslinska kiselina je prirodni pentaciklički triterpenoid koji inhibira sazrijevanje parazita od stadija prstena do stadija šizonta, čime se prekida oslobađanje merozoita i njihova invazija. Niz moćne 2-pirimidin nitrilne inhibicije falcipaina -2 i falcipain-3,52 statini i inhibicija proteaza plazme inhibitorima na bazi alofenostatina sprječavaju razgradnju hemoglobina i ubijaju parazite. Dostupno je nekoliko blokatora cistein proteaze, uključujući Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHInchymo1, WEHInWE-84 .
Fosfoinozitidne lipidne kinaze (PIKs) su sveprisutni enzimi koji fosforiliraju lipide kako bi regulirali proliferaciju, preživljavanje, promet i intracelularnu signalizaciju. Najšire proučavane klase PIK-a u 53 parazita su fosfoinozitid 3-kinaza (PI3-liophalti4K) (PI3K) Inhibicija ovih enzima identificirana je kao potencijalna meta za razvoj antimalarijskih lijekova sa poželjnim profilima aktivnosti za prevenciju, liječenje i eliminaciju malarije.54 UCT943, imidazopirazin (KAF156) i aminopiridini nova su klasa antimalarijskih spojeva koji ciljaju na PI (4)K i inhibiraju intracelularni razvoj više vrsta Plasmodium u svakoj fazi infekcije domaćina. Stoga, ciljanje (PI3K) i PI(4)K mogu otvoriti nove puteve na temelju ciljanog otkrivanja lijekova za identifikaciju novih antimalarijskih lijekova.KAF156 je trenutno u kliničkim ispitivanjima faze II.55,56 MMV048 je spoj s dobrim in vivo profilaktičkim djelovanjem protiv P. cynomolgi i potencijalnimje lijek koji blokira prijenos. MMV048 je trenutno u fazi kliničkih ispitivanja faze IIa u Etiopiji.11
Za brzi rast inficiranih crvenih krvnih stanica, vrste Plasmodium zahtijevaju dovoljne količine supstrata kako bi se olakšao njihov snažan metabolizam. Dakle, paraziti pripremaju eritrocite domaćina inducirajući specijalizirane transportere koji se značajno razlikuju od prijenosnika stanica domaćina u preuzimanju i uklanjanju metabolita. Stoga, transporteri poput Proteini i kanali nosači potencijalne su mete zbog svoje važne uloge u transportu metabolita, elektrolita i hranjivih tvari.57 To su površinski anionski kanal Plasmodium (PSAC) i parazitska vakuolarna membrana (PVM), koji osiguravaju kontinuirani put difuzije za hranjive tvari. u intracelularni parazit.58
PSAC je cilj koji najviše obećava jer se nalazi u različitim vrstama hranjivih tvari (hipoksantin, cistein, glutamin, glutamat, izoleucin, metionin, prolin, tirozin, pantotenska kiselina i kolin) za preuzimanje ključne uloge u unutarstaničnim parazitima. PSAC-i nemaju jasnu homologiju poznatim genima kanala domaćina.58,59 Floridizin, dantrolen, furosemid i niflunomid su snažni blokatori anionskih transportera. Lijekovi poput gliburida, meglitinida i tolbutamida inhibiraju dotok kolina u crvena krvna zrnca inficirana parazitima.60,61
Krvni oblik Plasmodium falciparum gotovo se u potpunosti oslanja na glikolizu za proizvodnju energije, bez skladištenja energije;oslanja se na stalni unos glukoze. Parazit pretvara piruvat u laktat kako bi proizveo ATP, koji je potreban za replikaciju unutar crvenih krvnih stanica.62 Glukoza se prvo transportira u parazitirane eritrocite kombinacijom prijenosnika glukoze stanice domaćina, GLUT1, u membranu eritrocita i 'novi put prodiranja' izazvan parazitima.63 Glukoza se prenosi u parazite pomoću prijenosnika heksoze Plasmodium falciparum (PFHT). PFHT ima neke tipične karakteristike transportera šećera. GLUT1 je selektivan za D-glukozu, dok PFHT može transportirati D-glukoza i D-fruktoza. Dakle, razlike u interakcijama GLUT1 i PFHT sa supstratima sugeriraju da je selektivna inhibicija PFHT obećavajuća nova meta za razvoj novih antimalarijskih lijekova.64 Derivat O-3-heksoze dugog lanca (spoj 3361) inhibira unos glukoze i fruktoze PFHT-om, ali ne inhibira transport heksoze glavnim transporterima glukoze i fruktoze kod sisavaca (GLUT1 i 5). Spoj 3361 je također inhibirao unos glukoze od strane P. vivax PFHT-a. U prethodnim studijama, spoj 3361 je ubio P. falciparum u kulturi i smanjio reprodukciju P. berghei u mišjim modelima.65
Krvna skupina plazmodija uvelike ovisi o anaerobnoj glikolizi za rast i razvoj.60 Crvena krvna zrnca zaražena parazitima apsorbiraju glukozu 100 puta brže od neinficiranih crvenih krvnih stanica. Parazit metabolizira glukozu kroz glikolizu u laktat, koji se izvozi iz parazita putem laktata: mehanizam simportera H+ u vanjsko okruženje.66 Izvoz laktata i unos glukoze ključni su za održavanje energetskih potreba, unutarstanične pH vrijednosti i osmotske stabilnosti parazita.Inhibicija sustava laktat:H+ symporter obećava nova meta za razvoj novih lijekova. Nekoliko spojeva, kao što su MMV007839 i MMV000972, ubijaju aseksualne parazite P. falciparum u krvnom stadiju inhibirajući laktat:H+ transporter.67
Kao i druge vrste stanica, crvena krvna zrnca održavaju niske unutarnje razine Na+. Međutim, paraziti povećavaju propusnost membrane eritrocita i olakšavaju ulazak Na+, što dovodi do povećanja koncentracije Na+ u citoplazmatskoj eritrociti na razinu izvanstaničnog medija. Dakle, paraziti nađu se u medijima s visokim sadržajem Na+ i moraju izbaciti Na+ ione iz svoje plazma membrane kako bi održali niske razine Na+ u citoplazmi kako bi preživjeli unatoč njihovoj prisutnosti na unutarstaničnim mjestima. U ovom slučaju, dotok Na+ do parazita reguliran je korištenjem ATPaze P-tipa transporter (PfATP4), koji djeluje kao primarni mehanizam pumpe Na+-efluksa parazita, kao što je prikazano na slici 3.68, inhibirajući ovaj transporter. To će dovesti do povećanja količine Na+ unutar parazita, što će na kraju dovesti do smrti parazit malarije. Nekoliko spojeva, uključujući sipagamin u fazi 2, (+)-SJ733 u fazi 1 i KAE609 u fazi 2, imaju mehanizam djelovanja koji cilja na PfATP4.67,69
Slika 3. Predloženi mehanizam parazitom induciranog PfATP4 i V-tipa H+-ATPaze u smrti inficiranih eritrocita nakon inhibicije cipargamina.
Vrste plazmodija kontroliraju svoju razinu Na+ korištenjem transportera ATPaze P-tipa. Također uvozi H+ na sličan put. Kako bi regulirao povećanje koncentracije H+ i održao unutarstanični pH od 7,3, parazit malarije koristi komplementarni transporter ATPaze tipa V za izbaciti H+. Razvijanje novog lijeka obećavajući je cilj. MMV253 inhibira V-tip H+ ATPaze kao svog mehanizma djelovanja odabirom mutacija i sekvenciranjem cijelog genoma.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) je protein kanala akvaglicerola koji olakšava kretanje vode i glicerola u stanicama sisavaca. AQP3 se inducira u ljudskim hepatocitima kao odgovor na infekciju parazitima i ima važnu ulogu u replikaciji parazita. AQP3 omogućuje pristup glicerolu u P berghei i olakšava replikaciju parazita u aseksualnom stadiju eritrocita.72 Genetsko iscrpljivanje AQP3 značajno je potisnulo opterećenje parazitima u stadiju jetre kod P. berghei. Nadalje, liječenje inhibitorom AQP3 auphenom smanjilo je P. berghei parazitemiju i opterećenje P. berghei parazitom u jetri. falciparum parazitemija u eritrocitima, što sugerira da proteini domaćina igraju ključnu ulogu u različitim životnim stadijima parazita .73 Najzanimljivije je da poremećaj AQP3 kod genetskih miševa nije smrtonosan, što sugerira da protein domaćina ima potencijalni novi terapeutski cilj. Ovaj rad povećava naše razumijevanje procesa u jetri domaćina zahvaćenih infekcijom Plasmodium i naglašava potencijal ovih procese kao budući antimalarijski lijekovi.71,72
Fosfolipidi igraju ključnu ulogu u životnom ciklusu Plasmodium falciparum unutar eritrocita, i kao strukturne komponente membrana i kao regulatorne molekule koje reguliraju aktivnosti različitih enzima. Ove molekule su bitne za reprodukciju parazita unutar crvenih krvnih stanica. Nakon invazije eritrocita, Povećavaju se razine fosfolipida, od kojih je fosfatidilkolin glavni lipid u komponentama njihove stanične membrane. Paraziti sintetiziraju fosfatidilkolin de novo koristeći kolin kao prekursor. Ovaj de novo put je kritičan za rast i preživljavanje parazita. Inhibira transport kolina u parazite i inhibira biofatidinkolin što rezultira smrću parazita.74 Albitiazolium, lijek koji je ušao u fazu II ispitivanja, djeluje prvenstveno tako što inhibira transport kolina u parazit. Albitiazolij se nakuplja do 1000 puta u plazmodiju i inhibira rast parazita bez recidiva. Djelotvoran je u teškim uvjetima.Primjetno, jedna injekcija izliječila je visok prazine arasitemije.75,76
Fosfokolin citidiltransferaza je korak koji ograničava brzinu u de novo biosintezi fosfatidilkolina.77 Dikvaternarni amonijev spoj G25 i dikvaterni spoj T3 inhibiraju sintezu fosfatidilkolina u parazitima. G25 je 1000 do 100 puta manje toksična linija lijeka. spojeva u otkrivanju i razvoju lijekova protiv malarije.78,79
Ključni korak u širenju vrste Plasmodium u ljudskim domaćinima je opsežna i brza podjela DNK parazita, koja ovisi o dostupnosti esencijalnih metabolita kao što su pirimidini. U Plasmodiumu, pirimidinski nukleotidi igraju ključnu ulogu u sintezi DNA, fosfolipida i glikoproteini. Sinteza nukleotida slijedi dva glavna puta: put spašavanja i de novo put. Dihidroorotat dehidrogenaza (DHODH) je važan enzim koji katalizira oksidaciju dihidroorotata u orotat, korak koji ograničava brzinu u de novo sintezi pirimidina, DHO. predstavlja potencijalno obećavajuću metu za razvoj antimalarijskih lijekova.80 Ljudske stanice dobivaju pirimidine spašavanjem već formiranih pirimidina ili de novo sintezom. Ako je de novo biosintetski put inhibiran, stanica će se oslanjati na put spašavanja i stanica neće umrijeti. Međutim, inhibicija de novo biosinteze pirimidina kod parazita rezultira smrću tih stanica jerparazitu malarije nedostaje put spašavanja pirimidina, što ga čini ranjivim na inhibiciju od strane DHODH.81 DSM190 i DSM265 su selektivni inhibitori enzima parazita DHODH, koji je trenutno u fazi 2 kliničkih ispitivanja. P218 je inhibitor DHODH učinkovit protiv svih pirimetamina. rezistentni sojevi koji su trenutno u fazi 1.KAF156 (Ganaplacide) trenutno je u fazi 2b kliničkog ispitivanja s fenilfluorenolom.82
Izoprenoidi su potrebni za posttranslacijsku modifikaciju lipida proteina i aseksualnu replikaciju Plasmodium falciparum. Izoprenoidi se sintetiziraju iz petougljičnog prekursora izopentil difosfata (IPP) ili njegovog izomera, dimetilalil difosfata (DMAPP), jednim od dva neovisna puta. put i put 2C-metil-D-eritritol 4-fosfata (MEP). U većini mikroorganizama ova dva puta se međusobno isključuju. Bakterije i Plasmodium falciparum u potpunosti ovise o MEP putu, dok ljudi nisu. Stoga enzimi u MEP put istražuje se kao potencijalni novi terapijski ciljevi. Plasmodium falciparum 1-deoksi-ksiluloza-5-fosfat reduktoizomeraza (pfDxr) katalizira korak koji ograničava brzinu u MEP putu, čineći ovaj parazitski enzim obećavajućim ciljem za razvoj novih lijekova protiv bolesti .83,84 PfDXR inhibitori inhibiraju Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum raste i nije toksičan za ljudske stanice. PfDXR je potencijalna nova meta urazvoj antimalarijskih lijekova.83 Fosmidomicin, MMV019313 i MMV008138 inhibiraju DOXP reduktoizomerazu, ključni enzim DOXP puta koji je odsutan u ljudi. Budući da inhibicija prenilacije proteina u plazmodiju ometa rast aseksualnih parazita58.
Prenilirani proteini igraju ključnu ulogu u raznim staničnim procesima uključujući promet vezikula, prijenos signala, regulaciju replikacije DNA i diobe stanica. Ova posttranslacijska modifikacija olakšava vezanje unutarstaničnih proteina na membrane i olakšava interakcije protein-protein. Farneziltransferaza katalizira prijenos farnezilne skupine, izoprenoidne jedinice od 15 ugljika, s farnezil pirofosfata na C-terminus proteina koji sadrže CaaX motiv. Farneziltransferaza je obećavajuća nova meta za razvoj antimalarijskih lijekova jer njezina inhibicija ubija parazita.86
Ranije je evolucija otpornosti na parazite od strane inhibitora farneziltransferaze BMS-388,891 tetrahidrokinolina pokazala mutacije u proteinu domene koja veže peptidni supstrat. U odabiru drugog tetrahidrokinolina s BMS-339,941, pronađena je mutacija u popybinrophockeyl farnestphasyl peptidu. .U drugoj studiji pronađene su mutacije u beta podjedinici farneziltransferaze soja P. falciparum otpornog na MMV019066. Studije modeliranja su pokazale da mutacija iskrivljuje ključno mjesto interakcije male molekule s aktivnim mjestom farnezilacije, što rezultira rezistencijom na lijekove .87
Jedan od obećavajućih ciljeva za razvoj novih lijekova je blokiranje ribosoma P. falciparum, kao i drugih dijelova translacijskih strojeva odgovornih za sintezu proteina. Vrste plazmodija imaju tri genoma: jezgru, mitohondrije i akroplaste (od rezidualnih kloroplasta). Svi genomi zahtijevaju translacijsku mašineriju da bi funkcionirali. Inhibitori sinteze proteina imaju značajan klinički uspjeh kao učinkoviti antibiotici. Doksiciklin, klindamicin i azitromicin imaju antimalarijsku terapijsku korist jer inhibiraju ribosome u mitohondrijima parazita i aplastoplastima, čineći ove organele zanimljivo neoperativnim,88. Ribosom P. falciparum zauzima evolucijsko središte između prokariota i eukariota, što ga značajno razlikuje od ljudskog ribosoma i tako pruža važnu obećavajuću novu metu. Faktor elongacije Plasmodium falciparum 2 (pfEF2) je komponenta ribosoma koja katalizira translokaciju ovisanu o GTP-u ribosoma uz neredizazivaju RNA i bitan je za sintezu proteina u eukariota. PfEF2 je izoliran kao nova meta za razvoj antimalarijskih lijekova.87,89
Inhibicija sinteze proteina Uzmite u obzir otkriće sordarina, prirodnog proizvoda koji selektivno blokira sintezu gljivičnih proteina inhibiranjem faktora elongacije eukariota kvasca 2. Slično, M5717 (ranije DDD107498), selektivni inhibitor 80S P ribosoma, trenutno je u interakciji 1 studija, koja potvrđuju potencijal PfEF2 kao učinkovite mete za antimalarijske lijekove.88,90
Glavne značajke teške malarije su sekvestracija eritrocita inficiranih parazitima, upala i začepljenje mikrovaskulature. Plasmodium falciparum koristi heparan sulfat jer se veže na endotel i druge krvne stanice, uzrokujući opstrukciju protoka krvi. Inhibicija ovih abnormalnih stanica i patogena -interakcije lijekova obnavljaju blokirani protok krvi i utječu na rast parazita.91
Nekoliko studija je pokazalo da sevuparin, polisaharid protiv adhezije napravljen od heparina, ima efekte eliminacije antitrombina. Sevuparin inhibira invaziju merozoita u eritrocite, vezanje inficiranih eritrocita na neinficirane i inficirane eritrocite i vezanje za vaskularne endoparinske stanice i bifeterične stanice. na N-terminalnu ekstracelularnu strukturu koja veže heparan sulfat membranskog proteina eritrocita Plasmodium falciparum 1, domenu 1α koja veže Duffy (DBL1α), i smatra se da je važan čimbenik u sekvestriranju inficiranih eritrocita.92,93 Neke tablice 2 sumira klinička ispitivanja u različitim fazama.
Vrijeme objave: 24.03.2022