Pioglitazon u kombinaciji s klomifen citratom u odnosu na sam klomifen citrat u neplodnih žena sa sindromom policističnih jajnika

Anovulacija je jedan od čestih uzroka neplodnosti. Sindrom policističnih jajnika (PCOS) je najčešći kronični anovulacijski poremećaj. Koliko je nama poznato, inzulinska rezistencija je značajno povezana s PCOS-om. Stoga se kod pacijenata s PCO primjenjuju lijekovi koji senzibiliziraju na inzulin kao što je pioglitazon može se koristiti za stimulaciju ovulacije.
U studiju je uključen 61 pacijent s PCOS-om prema kriterijima za uključivanje/isključivanje nakon dobivanja odobrenja Etičkog odbora Medicinskog sveučilišta u Mashhadu. Pacijenti su podijeljeni u dvije skupine. Prva skupina uzimala je 30 miligrama (mg) pioglitazon dnevno počevši od drugog dana njihove menstruacije. Drugi je primio placebo.150 mgklomifen citratprimijenjena je od 3. do 7. dana menstrualnog ciklusa. Vaginalni ultrazvuk je rađen na svim ženama, a u slučajevima zrelih folikula, intrauterina oplodnja je provedena nakon injekcije humanog korionskog gonadotropina. Uspoređivana je stimulacija jajnika i stopa trudnoće u svakoj skupini.
Nije bilo razlika između skupina u pogledu demografskih karakteristika i tipova neplodnosti. Indeks tjelesne mase bio je viši u skupini koja je primala pioglitazon (28,3 ± 3,8 vs 26,2 ± 3,5, P vrijednost = 0,047). Veličina folikula nije se značajno razlikovala između skupina (2,2 ± 1,4 vs 1,3 ± 1,1, P vrijednost = 0,742). Stope trudnoće [4 (12,9%) naspram 4 (13,3%), P vrijednost = 1] nisu se razlikovale između skupina.

Women_workplace
Unatoč većem broju folikula u skupini koja je primala pioglitazon, naša studija nije pokazala razliku u stimulaciji jajnika i stopama trudnoće.
Neplodnost pogađa oko 10-15% parova.30% ženske neplodnosti je posljedica neuspjeha ovulacije [1]. Sindrom policističnih jajnika (PCOS) je najočitiji i najčešći poremećaj povezan s kroničnim ovulatornim poremećajima [2]. Kada se koristi europski Prema dijagnostičkim kriterijima Društva za ljudsku reprodukciju i embriologiju i Američkog društva za reproduktivnu medicinu (ESHRE/ASRM), prevalencija PCOS-a iznosi približno 15-20% [3].
Abnormalne razine lipoproteina tipične su za pacijente s PCOS-om, s povišenim ukupnim kolesterolom (Chol), trigliceridima (TG), lipoproteinom niske gustoće (LDL), lipoproteinom visoke gustoće (HDL) i apoptotičnim AI [4], 5,6. Najznačajnija zabilježena promjena u lipidima bila je smanjenje HDL-a. Hiperinzulinemija i inzulinska rezistencija (IR) česti su kod PCOS-a. Mustafa et al. Utvrđeno je da oko 46% Egipćanki s PCOS-om ima IR [4, 7]. Inzulin ometa steroidogeneza u jajniku neovisna o sekreciji gonadotropina I PCOS [1]. Inzulinski receptori i inzulinski faktor rasta-1 (IGF-I) prisutni su u stromalnim stanicama jajnika [5]. Smanjena autofosforilacija, specifični poremećaj povezan s inzulinskim receptorom- posredovano signaliziranje, detektira se u 50% žena s PCOS-om [3].
Abnormalni metabolizam glukoze značajno poboljšava gubitak težine;gubitak težine može smanjiti hiperandrogenizam i vratiti ovulacijsku funkciju [7]. Pretile žene s inzulinskom rezistencijom, ograničenjem kalorija i gubitkom težine smanjuju ozbiljnost inzulinske rezistencije. S druge strane, smanjenje koncentracije inzulina smanjuje proizvodnju androgena [8].

clomiphene-citrate-to-induce-ovulation
Danas,klomifen citratje preporučeni tretman za indukciju ovulacije kod žena s PCOS-om. Inzulinska rezistencija je značajno povezana sa sindromom policističnih jajnika, pa se lijekovi koji povećavaju osjetljivost inzulinskih receptora, kao što su metformin i beta-tiazolidindioni, razmatraju u liječenju ovih bolesnica. Liječenje inzulinom rezistencija može potaknuti ovulaciju, osobito u pretilih žena s višim stupnjem inzulinske rezistencije [9].
Inzulinska rezistencija podrazumijeva smanjen odgovor glukoze na inzulin, praćen hiperinzulinemijom, što dovodi do povišenih triglicerida, smanjenog HDL-kolesterola, netolerancije na glukozu i kardiovaskularnog rizika [10]. Pioglitazon, koji se koristi za liječenje dijabetesa tipa 2, izravno utječe na perifernu inzulinsku osjetljivost. U nekim nedavnim studijama pokazalo se da pioglitazon smanjuje intra-ovarijalni stromalni protok krvi. Može pomoći poboljšati stimulaciju jajnika i ishode in vitro oplodnje (IVF) kod pacijenata s PCOS. Coffler je pokazao da pioglitazon može značajno inducirati ovulaciju u hiperinzulinemičnih pacijenata [11] .
Do danas, nijedna studija nije ispitivala učinak pioglitazona na plodnost naših pacijenata. Stoga smo pretpostavili da bi pioglitazon kao dezinficijens inzulina mogao poboljšati ovulaciju i stope trudnoće u pacijentica s PCOS-om. Cilj ove studije bio je korištenje pioglitazona za uspješne trudnoće, uključujući kemijske i kliničke trudnoće, te broj velikih folikula u neplodnih žena s PCOS-om.
Medicinsko sveučilište Mashhad nadziralo je ovu randomiziranu studiju kliničkog ispitivanja od 2014. do 2017. i koristilo je metodu uzorkovanja bez vjerojatnosti da regrutira 61 pacijenta s PCOS-om koji su upućeni u Centar za neplodnost Milad na liječenje neplodnosti. Etički odbor Medicinskog sveučilišta Mashhad odobrio je morator “15. ožujka 2014.” i dobiven je pismeni informirani pristanak od svih sudionika.
Kriteriji uključivanja bile su neplodne žene u dobi od 18-38 godina s normalnom histerosalpingografijom i spermogramom. Dijagnoza sindroma policističnih jajnika temelji se na AES kriterijima (Androgen Excess Society 2006.) na temelju gornjih kriterija: (1) hirzutizam ili hiperandrogeni simptomi.(2 ) Disfunkcija jajnika je oligomenoreja, ili se ultrazvukom dijagnosticira policistični jajnik kao cervikalni čipkasti izgled;(3) Promicanje sekundarnih uzroka kao što su tumori jajnika i nadbubrežne žlijezde te adenomi hipofize. Sindrom policističnih jajnika se dijagnosticira ako je menstrualni ciklus oligomenoreja, ili ako je broj perifernih folikula u jajniku 2-9 mm veći od 9 na Ferriman-Gallwayeva skala.
Bolesnici s anamnezom kronične kardiovaskularne bolesti, kronične bubrežne bolesti, dijabetesa, bolesti štitnjače i bolesti pluća su isključeni.

infertilitywomanhero
Nakon odabira prihvatljivih pacijenata, podijeljeni su u dvije skupine jednostavnim slučajnim uzorkovanjem korištenjem računalnog softvera. Metoda omotnice korištena je za nasumično dodjeljivanje pacijenata u studijske grupe. Na taj način, slučajni broj će biti stavljen u zatvorenu omotnicu. Sadržaj omotnica se ne vidi izvana. Grupa A sadržavala je 30 tableta pioglitazona, 30 mg i 15 tableta klomifena, dok je skupina B stavljena s 30 tableta placeba i 15 tableta klomifena. Pacijenti su bili slijepi na dodijeljenu terapiju.
Sve bolesnice su podvrgnute transvaginalnom ultrazvuku drugog dana menstruacije i uključene su u istraživanje ako nije bilo cista jajnika većih od 20 mm.
Broj srednjih i velikih folikula i debljina endometrija procijenjeni su desetog ili jedanaestog dana menstruacije. Procijenjene su kemijske i kliničke stope trudnoće.
Prva skupina primala je 30 mg pioglitazona dnevno;druga skupina je primala placebo počevši od drugog dana menstruacije. Između 3. i 7. dana menstrualnog ciklusa, obje skupine dobile su 150 mgklomifen citrat.Transvaginalni ultrazvuk 10. ili 11. dana. Razmotrite ljudski korionski gonadotropin (HCG) nakon čega slijedi intrauterina inseminacija (IUI) u žena s debljinom endometrija većom od 7 mm i folikulima većim od 16 mm.
U slučaju kašnjenja menstruacije od 5 dana, uzeti su uzorci krvi za procjenu razine βHCG. Nuspojave povezane s pioglitazonom i broj folikula veći od 16 mm i debljina endometrija procijenjeni su tijekom studije. Konačno, stimulacija jajnika i stopa trudnoće su procijenjeni u usporedbi među skupinama.
Veličina uzorka izračunata je pomoću softvera PASS 11 i uspoređen je srednji broj folikula u svakoj skupini. Prema zadanim postavkama, pogreške tipa 1 su 5%, a pogreške tipa 2 su 20%. Procijenili smo 22 pacijenta po skupini, ali zbog potencijala. iscrpljenosti, razmatrano je 30 sudionika po skupini.
Podaci su uneseni u SPSS verziju 16. U početku su karakteristike svake skupine opisane deskriptivnim statističkim metodama, uključujući srednje vrijednosti i standardne devijacije za kontinuirane varijable i numeričke plus frekvencije za kategoričke varijable. Zatim, da bismo usporedili kvantitativne varijable u dvije studijske grupe, neovisni t-testovi ili Mann-Whitney-U testovi korišteni su nakon procjene normalnosti pomoću Kolmogorov-Smirnov testa. Kvalitativne varijable uspoređene su pomoću hi-kvadrat testa. U svim statistikama, P-vrijednosti manje od 0,05 smatrane su značajnim razinama .
Što se tiče kriterija uključivanja, 93 žene su sudjelovale u istraživanju, 19 je imalo kriterije isključenja, a 13 ih je odustalo. Trideset pacijenata je klasificirano u placebo skupinu, a 31 u intervencijsku skupinu. Algoritam CONSORT prikazan je na slici 1. Demografske karakteristike žena su prikazano u tablici 1. Nije bilo razlika između skupina u pogledu demografskih karakteristika i vrste neplodnosti. Prosječna dob intervencijske skupine bila je 28,20±5,46, a kontrolne skupine 27,07±4,18, a razlika nije bila statistički značajna .Međutim, indeks tjelesne mase (BMI) bio je viši u skupini koja je primala pioglitazon.
Tablica 2 sažeto prikazuje pacijentove ultrazvučne nalaze, kao što su broj srednje velikih folikula, broj velikih folikula, maksimalna veličina folikula i debljina endometrija. Kao što je prikazano u Tablici 2, veličina folikula bila je u skupini osim srednje veličine folikula.
Podaci o ishodima liječenja indukcije ovulacije, kao što su volumen ovulacije, kemijska i klinička stopa trudnoće po ciklusu, prikazani su u tablici 3. Stope stimulacije jajnika i trudnoće nisu se razlikovale među skupinama.
Rezultati ovog istraživanja pokazali su da postoji značajna razlika u broju stimulacija ovulacije među pacijenticama liječenim pioglitazonom. Ultrasonografija, obavljena 10. dana menstruacije, pokazala je značajno povećanje srednjeg broja folikula u intervencijskoj skupini. Naši nalazi potvrđuju nalaze studije iz 2012. o ulozi pioglitazona u indukciji ovulacije u hiperinzulinemičnih bolesnica s PCOS-om [12].Morley i sur. Povećana ovulacija također je prijavljena u pacijenata s PCOS-om koji su uzimali pioglitazon [13].
Nije bilo razlika u stopama ovulacije i trudnoće između dvije studijske skupine. To može biti posljedica trajanja pioglitazona koji se koristio prije početka klomifena. Ota je pokazao da su rezultati iz 2008. pokazali da je 7 od 9 pacijentica koje su uzimale pioglitazon 12-30 tjedana prije klomifen je zatrudnjela [14].Kimova studija iz 2010. pokazala je značajno smanjenje broja folikula nakon davanja pioglitazona. Nadalje, u njegovoj studiji, skupina koja je primala pioglitazon imala je veću kliničku stopu trudnoće, ali ta razlika nije bila statistički značajna. Ovaj nalaz je u suprotnosti s našim rezultatima, ali se može objasniti kriterijima odabira pacijenata, uključujući pacijente rezistentne na klomifen [15].
Ota je pokazao da bi pioglitazon mogao poboljšati stope trudnoće kod pacijenata s PCOS rezistentnim na klomifen i deksametazon [14]. Čini se da slučajeve PCOS-a s hiperandrogenemijom treba pažljivije birati. Pacijenti u programu Ota imaju različite razine hormona, što može utjecati na ishod liječenje pioglitazonom. U našem istraživanju razine hormona nisu se značajno razlikovale prije i nakon intervencije.
U našem istraživanju nije bilo značajnih razlika u broju velikih folikula i debljini endometrija između intervencijske i kontrolne skupine. Međutim, došlo je do značajnog povećanja broja srednjih folikula u intervencijskoj skupini.
U ovoj studiji, intervencijska skupina imala je viši BMI, što znači da je veća vjerojatnost da će ova skupina razviti hiperinzulinemiju i utjecati na ishod, iako ta razlika nije bila statistički značajna između dvije skupine.
Niti jedan od naših pacijenata nije doživio nuspojave. Tijekom razdoblja ispitivanja nije bilo statistički značajnih promjena u testovima funkcije jetre.
Glavno ograničenje naše studije bilo je to što je studija osmišljena kao projekt kontrole slučajeva, što je rezultiralo razlikama u BMI-u između dvije skupine. Stoga ova razlika može utjecati na rezultate. Međutim, nema sličnih studija ove dvije- režim liječenja proveden je u bolesnika u našoj regiji. Međutim, zbog učinka pioglitazona na inzulinsku rezistenciju, čini se da se stope uspjeha povećavaju ako pacijenti primaju pioglitazon dulje vrijeme prije početka klomifenske dijete. Stoga se preporučuje više istraživanja kako bi se odrediti najbolje vrijeme za primjenu pioglitazona.
Unatoč većem broju folikula u skupini koja je primala pioglitazon, naša studija nije pokazala razliku u stimulaciji jajnika i stopama trudnoće između dvije skupine.
Zapravo, u prošlosti smo učinkovito liječili specifične probleme kao što su neplodnost, krvarenje zbog disfunkcije maternice i hirzutizam. Sada imamo priliku (i zapravo odgovornost) pružiti intervencije za sprječavanje ili ispravljanje nekih metaboličkih komplikacija neplodnosti (koje može značajno utjecati na cjelokupno zdravlje, kao i na kvalitetu i količinu života).


Vrijeme objave: 30.03.2022