Nouvo pwogrè nan rechèch ak devlopman nouvo dwòg antimalarya

Kounye a Javascript dezaktive nan navigatè w la. Gen kèk karakteristik sitwèb sa a p ap travay lè javascript enfim.
Anrejistre ak detay espesifik ou yo ak medikaman espesifik ki enterese w epi n ap matche enfòmasyon ou bay ak atik ki nan baz done vaste nou an epi nou pral imèl ba ou yon kopi PDF san pèdi tan.
Tafere Mulaw Belete Depatman Farmakoloji, Fakilte Medsin ak Syans Sante, Gondar University, Gondar, Letiopi Korespondans: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Imèl [email protected] Résumé: Malarya se yon gwo pwoblèm sante mondyal ki lakòz gwo mòtalite ak morbidite chak ane Pousantaj .Opsyon tretman yo ra ak anpil defi pa aparisyon nan tansyon parazit rezistan, ki poze yon obstak enpòtan nan kontwòl malarya. Pou anpeche potansyèl ijans sante piblik, nouvo dwòg antimalarya ak terapi yon sèl dòz, gwo potansyèl terapetik, ak nouvo mekanis aksyon. yo bezwen ijan. Devlopman dwòg antimalarya ka swiv yon varyete apwòch, sòti nan modifikasyon nan dwòg ki deja egziste nan konsepsyon nouvo dwòg ki vize nouvo objektif. Pwogrè modèn nan byoloji parazit ak disponiblite diferan teknoloji jenomik bay yon pakèt nouvo objektif. pou devlopman nouvo terapetik.Plizyè sib pwomètEts pou entèvansyon dwòg yo te revele nan dènye ane yo. Se poutèt sa, revizyon sa a konsantre sou dènye pwogrè syantifik ak teknolojik nan dekouvèt ak devlopman nan nouvo dwòg antimalarya. inibitè transpòtè, inibitè akwaporin 3, inibitè transpò kolin, inibitè dihydroorotate dehydrogenase, inibitè biosentèz pentadien, inibitè farnesyltransferase ak anzim ki enplike nan metabolis lipid ak replikasyon ADN. , nouvo objektif, dwòg antimalarya, mòd aksyon, parazit malarya
Malarya se yon maladi enfektye parazit ki devaste, espesyalman nan Afrik sub-Saharan, pati nan Azi ak Amerik di Sid.Malgre plizyè efò, jodi a li se youn nan kòz prensipal morbidite ak mòtalite sitou nan fanm ansent ak timoun.Selon Sante Mondyal la. Òganizasyon (WHO) 2018 rapò, te gen 228 milyon ka malarya ak 405,000 lanmò globalman.Prèske mwatye nan popilasyon nan mond lan gen risk pou malarya, ak majorite ka yo (93%) ak lanmò (94%) ki fèt nan Lafrik. 125 milyon fanm ansent gen risk pou malarya chak ane, e 272,000 timoun ki poko gen 5 an mouri ak malarya.1 Malarya se tou yon kòz povrete ak yon gwo obstak nan devlopman ekonomik, sitou ann Afrik.2 Senk espès yo idantifye Plasmodium ki lakòz malarya nan imen yo se P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria ak P. falciparum. Nan sa yo, Plasmodium falciparum se espès ki pi letal ak ki pi komen nan Plasmodium.3
Nan absans yon vaksen efikas, itilizasyon ki ka geri ou nan dwòg antimalarya rete sèl fason pou jere ak anpeche maladi malarya. Plizyè etid yo te montre ke efikasite nan pifò dwòg antimalarya konpwomèt pa ijans nan dwòg ki reziste Plasmodium spp.4 Rezistans dwòg. te rapòte ak prèske tout dwòg antimalaryal ki disponib, ranfòse devlopman nan nouvo dwòg antimalarya kont sib valide ki deja egziste ak rechèch la Etap gametophytic nan transmisyon kapab tou aji sou pwopagasyon aseksyèl nan eritrosit, espesyalman nan espès parazit rezistan.6 Plizyè anzim, ion chanèl, transpòtè, molekil entèraksyon Envazyon globil wouj (RBC), ak molekil ki responsab estrès oksidatif parazit, metabolis lipid, ak degradasyon emoglobin yo se kle nan devlopman nouvo dwòg antimalarya kont malarya rapid mitasyon Nouvo objektif pwomèt pou protozoa.7
Potansyèl nouvo dwòg antimalarya jije pa plizyè kondisyon: yon nouvo mòd aksyon, pa gen kwa-rezistans nan dwòg antimalarya aktyèl, tretman sèl-dòz, efikasite kont tou de etap nan san aseksyèl ak gametosit yo responsab pou transmisyon.Anplis de sa, nouvo dwòg antimalarya ta dwe gen efikasite nan anpeche enfeksyon (chimyopwotektè) ak netwaye fwa a nan ipnotik P. vivax (ajan anti-rechute).
Dekouvèt dwòg tradisyonèl yo swiv yon kantite apwòch pou idantifye yon nouvo dwòg antimalarya pou konbat malarya. Sa yo se optimize rejim ak fòmilasyon dwòg aktyèl yo, modifye dwòg antimalarya ki egziste deja, tès depistaj pwodwi natirèl, izole rezistans ki ranvèse ajan, itilize apwòch chimyoterapi konbinezon, ak devlope dwòg. pou lòt itilizasyon.8,9
Anplis de metòd tradisyonèl dekouvèt dwòg yo itilize pou idantifye nouvo dwòg antimalarya, konesans nan byoloji selil Plasmodium ak genomic yo te montre yo dwe yon zouti pwisan pou dekouvri mekanis rezistans dwòg, e li gen potansyèl pou konsepsyon dwòg ki gen gwo aktivite antimalarya ak antimalarya.Gwo potansyèl pou nouvo dwòg. Konbat potansyèl entèripsyon transmisyon malarya yon fwa pou tout.10 Depistaj jenetik Plasmodium falciparum idantifye 2680 jèn ki enpòtan pou kwasans san faz aseksyèl, kidonk idantifye pwosesis selilè kle ki enpòtan pou devlope nouvo dwòg.10,11 Nouvo. medikaman yo ta dwe: (i) adrese rezistans dwòg, (ii) aji rapidman, (iii) an sekirite, espesyalman nan timoun ak fanm ansent, epi (iv) geri malarya nan yon sèl dòz.12 Defi a se jwenn yon dwòg ki adrese. tout karakteristik sa yo.Objektif revizyon sa a se bay yon lide sou nouvo sib pou tretman parazit malarya, ki ap etidye pa plizyè konpayi, pou lektè yo ka enfòme sou travay anvan yo.
Kounye a, pifò medikaman antimalarya yo vize etap aseksyèl enfeksyon malarya ki lakòz maladi sentòm. Etap pre-eritrositik (fwa) a rete pa atire paske pa gen okenn sentòm klinik ki pwodui. Medikaman antimalarya montre yon faz konsiderab selektif (gade Figi 1).Tretman malarya ki baze sou pwodwi natirèl, semi-sentetik ak konpoze sentetik devlope depi ane 1940 yo.13 Medikaman antimalarya ki egziste deja yo tonbe nan twa gwo kategori: dérivés kinolin, antifolat ak dérivés artemisinin.Okenn dwòg poko te dekouvri oswa fabrike ki ka detwi tout espès parazit malarya. Se poutèt sa, yo dwe efikas kont enfeksyon malarya, konbinezon dwòg yo souvan administre an menm tan.Quinoline se dwòg ki pi lajman itilize antimalarya pou tretman malarya.Quinine, yon alkaloid izole nan jape pye bwa cinchona a, se te premye dwòg antimalarya yo itilize. pou trete maladi nan 17yèm syèk la.Soti nan mitan ane 1800 yo rive nan ane 1940 yo, kinèf te tretman estanda pou malarya.14 Anplis toksisite, aparisyon tansyon ki reziste dwòg nan P. falciparum te limite itilizasyon ki ka geri nan Chinin.Sepandan, Chinin toujou itilize pou trete malarya grav, pi souvan nan konbinezon ak yon dezyèm dwòg pou diminye tan tretman an epi minimize efè segondè yo.15,16
Figi 1 Sik lavi Plasmodium nan imen. Etap ak fòm parazit kote diferan kalite dwòg antimalarya aji.
An 1925, chèchè Alman yo te dekouvri premye dwòg sentetik antimalarya, pamaquin, lè yo modifye methylene ble. derive ble metilèn yo itilize pou trete malarya pandan Dezyèm Gè Mondyal la.17
Chloroquine te devlope pandan Dezyèm Gè Mondyal la pou trete malarya.Chloroquine se dwòg chwa pou tretman malarya akòz efikasite li, sekirite ak pri ki ba.Men, itilizasyon irasyonèl li byento te mennen nan Aparisyon espès P. falciparum ki reziste klowokin. 18 Primaquine yo itilize terapetik pou trete repitasyon Plasmodium vivax ki te koze pa hypnosis.Primaquine se pisan gametisid kont Plasmodium falciparum.Primaquine lakòz anemi emolitik nan pasyan ki gen defisi glikoz-6-fosfat dehydrogenase (G6PD). -P.Aktivite Jounal.19
Nouvo dérivés kinolin yo te sentèz, sa ki lakòz nouvo dwòg tankou piperaquine ak amodiaquine.Apre aparisyon nan rezistans klowokin, amodiaquine, yon analòg fenil-ranplase nan klorokin, te montre ekselan efikasite kont tansyon klowokin ki reziste nan Plasmodium falciparonch. baz dwòg antimalarya devlope nan peyi Lachin nan 1970.Li efikas kont tansyon ki reziste dwòg nan P. falciparum, P. vivax, P. malarya ak P. ovale.Pyronadrine se kounye a disponib kòm ACT ak artesunate, ki te montre ekselan efikasite kont tout moun. parazit malarya.21 Mefloquine te devlope nan mitan ane 1980 yo epi kounye a rekòmande pou chimyoprevansyon nan malarya ki te koze pa tout espès, ki gen ladan tansyon klowokin ki reziste.Sepandan, itilizasyon li asosye ak kèk efè segondè ak rezistans dwòg. aji prensipalman sou etap san parazit la, men kèk dwòg antimalarya aji sou etap nan fwa.Dwòg sa yo anpeche pa fòme yon konpli.ansyen ak heme nan vacuoles manje parazit la.Se poutèt sa, heme polymérisation bloke.Kòm yon rezilta, heme lage pandan pann nan emoglobin akimile nan nivo toksik, touye parazit la ak fatra toksik.venntwa.
Antifolat yo se dwòg antimalarya ki anpeche sentèz asid folik, ki esansyèl pou sentèz nukleotid ak asid amine. (PABA), yon eleman nan asid folik.Yo anpeche sentèz diidrofolat lè yo anpeche sentèz diidrofolat, yon anzim kle nan biosentèz asid nikleyik.vennkat.
Pyrimethamine ak proguanil se dwòg antimalarya schizont ki aji sou fòm aseksyèl nan espès Plasmodium. Medikaman sa yo anpeche anzim dihydrofolate reduktaz (DHFR), ki anpeche rediksyon dihydrofolate nan tetrahydrofolate, ki esansyèl pou byosentèz asid amine ak asid nikleyik. Proguanil se yon prodrog metabolize nan guanidine siklik. Proguanil te premye dwòg antifolat yo itilize nan tretman malarya. Rezon ki fè la se ke li detwi globil wouj yo anvan parazit la anvayi yo pandan antre yo nan san an. Epitou, proguanil se yon san danje. dwòg.Pyrimethamine se sitou itilize ak lòt dwòg rapid-aji.Sepandan, itilizasyon li yo te diminye akòz rezistans dwòg.24,25
Atovaquone se premye dwòg antimalarya apwouve ki vize mitokondri parazit Plasmodium la. Atovaquone inibit transpò elèktron lè li aji kòm yon analòg ubiquinone pou bloke pòsyon cytochrome b nan konplèks cytochrome bc1. Lè yo konbine avèk proguanil, atovaquone an sekirite epi efikas pou fanm ansent. ak timoun yo.Atovaquone efikas kont etap seksyèl parazit lame a ak moustik.Kidonk, li anpeche transmisyon malarya soti nan moustik bay moun.Yon konbinezon fiks ak proguanil devlope anba non komès Malarone.24,26.
Artemisinin te ekstrè soti nan Artemisia annua nan 1972. Artemisinin ak dérivés li yo ki gen ladan artemether, dihydroartemisinin, artemether ak artesunate gen gwo aktivite spectre. Artemisinin inibit tout etap parazit nan globil wouj, espesyalman nan premye etap yo nan devlopman yo.Li tou inibit transmisyon an. nan gametosit soti nan imen rive nan moustik.27 Artemisinin ak dérivés li yo efikas kont tansyon ki reziste klowokin ak mefloquin.Yo eskizon san danje, efikas ak rapid aji kont tout espès Plasmodium.Sepandan, artemisinin pa t klè latansi epatik parazit.Dwòg sa yo gen mwatye lavi kout ak byodisponibilite pòv, ki mennen nan rezistans dwòg, rann yo inefikas kòm monoterapi.Se poutèt sa, dérivés artemisinin yo rekòmande nan konbinezon ak lòt dwòg antimalarya.28
Efè antimalarya artemisinin ka akòz jenerasyon radikal gratis ki soti nan klivaj pon andoperoksid artemisinin nan vesik manje parazit, kidonk anpeche parazit kalsyòm ATPase ak proteasome.29,30 Artemether yo itilize kòm monoterapi.Fast absòpsyon oral.Biodisponibilite. double lè yo administre nan prezans manje.Yon fwa nan sikilasyon sistemik la, artemether idrolize nan dihydroartemisinin nan zantray la ak fwa.
Artesunate se yon derive semi-sentetik akòz efè rapid antimalarya li yo, mank de rezistans dwòg enpòtan ak pi gwo solubility dlo. Rekòmande kòm yon dwòg premye liy pou malarya grav.31
Tetracyclines ak makrolid yo se dwòg antimalarya ki aji dousman yo itilize kòm terapi adjunctive nan Chinine nan malarya falciparum. Doxycycline yo itilize tou pou chimyopwofilaksi nan zòn ki gen gwo rezistans.32 Estrateji aktyèl la itilize pou konbat rezistans dwòg antimalarya se itilizasyon ki ka geri nan konbinezon dwòg. yo te itilize estrateji nan tan lontan an nan itilize konbinezon fiks. WHO rekòmande terapi konbinezon ki baze sou artemisinin (ACT) kòm premye tretman pou malarya falciparum san konplike. Rezon ki fè la se ke konbinezon an nan dwòg diminye rezistans dwòg ak efè segondè.33
ACT gen yon konpozan artemisinin ki pisan ki byen vit netwaye parazit yo, ak yon dwòg ki dire lontan ki elimine parazit rezidyèl yo epi redwi rezistans artemisinin. piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine ak artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine plis primaquine rete premye-liy dwòg pou éradication de Plasmodium vivax.Quinine + tetracycline/doxycycline gen yon gwo pousantaj gerizon, men li gen yon gwo gerizon. efè epi li kontr nan timoun ak fanm ansent34.
Yo rekòmande mefloquine, atovaquone/proguanil, oswa doxycycline nan rejim chimyoprevansyon pou vwayajè ki soti nan zòn ki pa andemik rive nan zòn andemik.35 Yo defann tretman prevantif tanzantan nan gwoup ki gen gwo risk, tankou sulfadoxine/pirimetamin pandan gwosès ak amodyaquine/sulfadoxine-pyrimethamine sezonye. .36 Halofantrine pa apwopriye pou itilizasyon terapetik akòz kardyotoksisite li yo. Dapson, mepalyline, amodiaquine, ak sulfonamides yo te retire nan itilizasyon terapetik akòz efè segondè yo.36,37 Gen kèk dwòg antimalaryal byen li te ye ak efè segondè yo ki nan lis nan Tablo. 1.
Medikaman antimalarya ki disponib kounye a yo baze sou diferans ki genyen nan pi gwo chemen metabolik ant espès Plasmodium ak lame yo.Pwojè wout metabolik parazit la, ki gen ladan dezentoksikasyon heme, sentèz asid gra, sentèz asid nikleyik, sentèz asid gra, ak estrès oksidatif, se kèk nan roman an. sit pou konsepsyon dwòg.38,39 Malgre ke pifò dwòg antimalarya yo te itilize pou plizyè ane, itilizasyon yo se kounye a limite akòz rezistans dwòg.Dapre literati a, pa gen okenn dwòg antimalaryal yo te jwenn ki anpeche sib dwòg li te ye.7,40 Nan Kontrèman, pifò dwòg antimalarya yo dekouvri nan etid modèl bèt in vivo oswa in vitro.Se poutèt sa, mòd aksyon pifò dwòg antimalarya rete ensèten.Anplis de sa, mekanis rezistans nan pifò dwòg antimalarya yo pa klè.39
Kontwòl malarya mande pou estrateji kowòdone tankou kontwòl vektè, dwòg antimalarya efikas ak san danje, ak vaksen efikas. Lè ou konsidere gwo mòtalite ak morbidite nan malarya, ijans ak gaye rezistans dwòg, inefikasite nan dwòg antimalarya ki egziste deja kont ki pa eritrosit ak etap seksyèl. , idantifikasyon nouvo dwòg antimalarya lè w konprann chemen metabolik debaz yo nan malarya.Medikaman malarya yo enpòtan anpil.parazit.Pou reyalize objektif sa a, rechèch sou dwòg ta dwe vize nouvo objektif valide pou izole nouvo konpoze plon.39,41
Gen plizyè rezon pou nesesite pou idantifye nouvo objektif metabolik.Premyèman, ak eksepsyon de atovaquone ak dwòg ki sòti nan artemisinin, pifò dwòg antimalarya yo pa chimik divès kalite, ki ka mennen nan kwa-rezistans.Dezyèmman, akòz varyete nan lajè nan sib chimyoterapi, anpil poko valide.Si yo valide, li ka bay kèk konpoze ki efikas epi ki an sekirite.Idantifikasyon nouvo sib dwòg ak konsepsyon nouvo konpoze ki aji sou nouvo sib yo lajman itilize atravè lemond jodi a pou adrese pwoblèm ki rive nan aparisyon nan rezistans nan dwòg ki deja egziste.40,41 Se poutèt sa, etid la nan nouvo sib pwoteyin-espesifik inhibiteurs nan Plasmodium yo te itilize pou idantifikasyon sib dwòg.Depi inogirasyon an nan genomic nan P. falciparum, plizyè nouvo sib pou dwòg. entèvansyon te parèt.Dwòg potansyèl antimalarya sa yo vize biosentèz metabolit kle yo, transpò manbràn ak sistèm siyal, ak pwosesis degradasyon emoglobin.40,42.
Plasmodium proteaz se yon anzim katalitik ak regilasyon omniprésente ki jwe yon wòl kle nan siviv parazit pwotozoyen ak maladi yo lakòz. evazyon, aktivasyon enflamasyon, envazyon eritrosit, dekonpozisyon emoglobin ak lòt pwoteyin, otofaji, ak devlopman parazit.44
Pwoteaz malarya (glutamik asid aspartik, sistein, metal, serin ak treonin) yo pwomèt objektif terapetik paske dezòd jèn proteaz malarya anpeche degradasyon emoglobin ak etap eritrosit parazit la.devlopman.45
Pann nan eritrosit ak envazyon ki vin apre nan merozoit mande pou proteaz malarya.Yon peptide sentetik (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) anpeche Plasmodium falciparum schizont cysteine ​​​​protease Pf 68.Li anpeche devlopman eritrosit ak parazit nan. sijere ke proteaz jwe yon wòl kle nan envazyon parazit la nan globil wouj. Se poutèt sa, proteaz yo se yon sib pwomèt pou devlopman dwòg antimalarya.46
Nan vakuol manje Plasmodium falciparum, plizyè aspartic proteases (plasma proteases I, II, III, IV) ak cysteine ​​​​proteases (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) yo te izole, yo itilize pou degrade emoglobin, jan yo montre. nan Figi 2.
Enkubasyon nan kiltive P. falciparum parazit ak inibitè yo proteaz leupeptin ak E-64 te lakòz akimilasyon nan globin ki pa degrade. nan parazit ak aspartate proteaz inibitè pepstatin, globin pa t 'akimile. Plizyè etid yo te montre ke inibitè sistatin pa sèlman anpeche degradasyon globin, men tou, anpeche etap yo byen bonè nan pann emoglobin, tankou denaturasyon emoglobin, lage heme soti nan globin, ak pwodiksyon heme. .49 Rezilta sa yo sijere ke cysteine ​​​​proteases yo nesesè pou etap inisyal la.Etap nan degradasyon an nan emoglobin pa Plasmodium falciparum.Tou de E-64 ak pepstatin sinèrji bloke devlopman P. falciparum.Sepandan, sèlman E-64 bloke idroliz globin. 48,49 Plizyè inibitè proteaz sistein, tankou fluoromethyl ketone ak vinyl sulfone, anpeche kwasans P. falciparum ak emoglobin degra.dation.Nan yon modèl bèt nan malarya, fluoromethyl ketone inibit aktivite proteaz P. vinckei ak geri 80% nan enfeksyon malarya murin.Se poutèt sa, inhibiteurs proteaz yo pwomèt kandida pou dwòg antimalarya. ki bloke metabolis parazit ak devlopman.50
Serine proteaz yo patisipe nan rupture schizont ak reinvasion eritrosit pandan sik lavi Plasmodium falciparum.Li ka bloke pa plizyè inibitè serin proteaz epi li se chwa ki pi bon paske pa gen okenn homolog anzim imen ki disponib.Inibitè proteaz LK3 izole nan Streptomyces sp.degrade malarya serine proteaz.51 Maslinic asid se yon triterpenoid pentacyclic natirèl ki anpeche spirasyon parazit soti nan etap nan bag nan etap nan schizont, kidonk mete fen nan liberasyon an nan merozoit ak envazyon yo. -2 ak falcipain-3.52 statin ak anpèchman nan proteaz plasma pa inibitè ki baze sou allophenostatin anpeche degradasyon emoglobin ak touye parazit. Gen plizyè bloke sistein proteaz ki disponib, tankou Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916, ak .
Phosphoinositide lipid kinases (PIKs) se anzim omniprésente ki fosforilate lipid pou kontwole pwopagasyon, siviv, trafik, ak siyal entraselilè. Klas PIK ki pi etidye nan 53 parazit yo se fosfoinositide 3-kinaz (PI3K) ak fosfatidilinoz (PI4K-kinaz). Yo te idantifye anpèchman anzim sa yo kòm yon sib potansyèl pou devlopman dwòg antimalarya ak pwofil aktivite dezirab pou prevansyon, tretman ak eliminasyon malarya.54 UCT943, imidazopirazin (KAF156) ak aminopiridin yo se yon nouvo klas konpoze antimalarya ki vize PI. (4)K epi anpeche devlopman intraselilè plizyè espès Plasmodium nan chak etap enfeksyon lame a. Se poutèt sa, vize (PI3K) ak PI(4)K ka louvri nouvo avni ki baze sou dekouvèt dwòg vize pou idantifye nouvo dwòg antimalarya.KAF156 se kounye a. an Faz II esè klinik.55,56 MMV048 se yon konpoze ki gen bon aktivite pwofilaktik nan vivo kont P. cynomolgi ak potansyèl yonse yon dwòg bloke transmisyon.MMV048 aktyèlman ap sibi Faz IIa esè klinik nan peyi Letiopi.11
Pou kwasans rapid nan globil wouj ki enfekte, espès Plasmodium mande pou kantite substrats ase pou fasilite metabolis wòdpòte yo. Kidonk, parazit prepare eritrosit lame yo lè yo pwovoke transpòtè espesyalize ki diferan anpil de transpòtè selil lame yo nan absorption ak retire metabolit yo. Se poutèt sa, transpòtè yo renmen pwoteyin transpòtè ak chanèl yo se sib potansyèl paske nan wòl enpòtan yo nan transpò a nan metabolit, elektwolit ak eleman nitritif. nan parazit entraselilè a.58
PSAC se sib ki pi pwomèt paske li jwenn li nan diferan kalite eleman nitritif (ipoksantin, sistein, glutamin, glutamat, izoleucin, methionine, prolin, tirozin, asid pantotènik ak kolin) pou jwenn wòl kle nan parazit intraselilè. PSAC pa gen okenn omoloji klè. 58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemid, ak niflunomide se yon blokis ki pisan transpòtè anyon. Dwòg tankou gliburid, meglitinid, ak tolbutamid anpeche aflu kolin nan globil wouj ki enfekte ak parazit yo.60,61
Fòm san Plasmodium falciparum depann prèske antyèman sou glikoliz pou pwodiksyon enèji, ki pa gen okenn depo enèji;li depann sou absorption konstan nan glikoz. Parazit la konvèti piruvat nan laktat pou pwodui ATP, ki nesesè pou replikasyon andedan globil wouj yo.62 Premye transpòte glikoz nan eritrosit parazit pa yon konbinezon transpòtè glikoz selil lame a, GLUT1, nan manbràn eritrosit la ak yon 'nouvo chemen permeation' pwovoke parazit.63 Plasmodium falciparum hexose transporter (PFHT) transpòte glikoz nan parazit yo. PFHT gen kèk karakteristik transporteur sik tipik. D-glikoz ak D-fruktoz. Kidonk, diferans ki genyen nan entèraksyon GLUT1 ak PFHT ak substrats sijere ke anpèchman selektif nan PFHT se yon nouvo sib pwomèt pou devlopman nouvo dwòg antimalarya. 3361) anpeche absòpsyon glikoz ak fruktoz pa PFHT, men li pa anpeche transpò ègzoz pa pi gwo transpòtè glikoz ak fruktoz mamifè yo (GLUT1 ak 5).Konpoze 3.361 tou anpeche absorption glikoz pa P. vivax nan PFHT.Nan etid anvan yo, konpoze 3361 touye P. falciparum nan kilti ak redwi repwodiksyon P. berghei nan modèl sourit.65
Plasmodium san gwoupman depann lajman de glikoliz anaerobik pou kwasans ak devlopman.60 Globil wouj ki enfekte ak parazit yo absòbe glikoz 100 fwa pi vit pase globil wouj ki pa enfekte yo. yon mekanis symporter H+ nan anviwònman ekstèn lan.66 Ekspòtasyon laktat ak absorption glikoz yo enpòtan anpil pou kenbe kondisyon enèji, pH intraselilè, ak estabilite osmotik parazit.Laktat: H + symporter sistèm anpèchman se yon nouvo sib pwomèt pou devlopman nouvo dwòg. Plizyè konpoze, tankou MMV007839 ak MMV000972, touye parazit aseksyèl san-etap P. falciparum lè yo anpeche laktat: H + transporter.67
Menm jan ak lòt kalite selil yo, globil wouj yo kenbe nivo Na+ entèn ki ba yo.Sepandan, parazit ogmante pèmeyabilite manbràn eritrosit la epi fasilite antre Na+, ki mennen ale nan yon ogmantasyon nan konsantrasyon Na+ nan sitoplasmik eritrosit nan nivo mwayen ekstraselilè a. Kidonk, parazit yo. jwenn tèt yo nan medya segondè Na + epi yo dwe ekspilse iyon Na + soti nan manbràn plasma yo pou kenbe nivo sitoplasmik Na + ki ba yo nan lòd yo siviv malgre prezans yo nan sit entraselilè. transporter (PfATP4), ki aji kòm mekanis prensipal ponp Na+-eflux parazit la, jan yo montre nan Figi 3.68, anpeche transpòtè sa a Li pral mennen nan yon ogmantasyon nan kantite Na+ andedan parazit la, ki pral evantyèlman mennen nan lanmò nan. parazit malarya. Plizyè konpoze, ki gen ladan sipagamin nan faz 2, (+)-SJ733 nan faz 1, ak KAE609 nan faz 2, gen yon mekanis nan aksyon ki vize PfATP4.67,69.
Figi 3. Pwopoze mekanis PfATP4 pwovoke parazit ak V-tip H +-ATPase nan lanmò eritrosit ki enfekte apre anpèchman cipargamin.
Espès Plasmodium yo kontwole nivo Na+ yo lè l sèvi avèk transpòtè ATPaz P-tip la. Li enpòte tou H+ atravè yon chemen menm jan an. Pou kontwole konsantrasyon H+ ki ogmante epi kenbe yon pH intraselilè 7.3, parazit malarya a sèvi ak yon transpòtè ATPaz V-tip konplemantè. ekspilse H+.Devlope yon nouvo dwòg se yon objektif pwomèt.MMV253 inibit V-tip H+ ATPaz kòm mekanis aksyon li yo pa seleksyon mitasyon ak sekans antye-genom.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) se yon pwoteyin chanèl aquaglycerol ki fasilite mouvman dlo ak gliserin nan selil mamifè yo. .berghei ak fasilite replikasyon parazit la nan etap eritrosit aseksyèl la.72 Rediksyon jenetik nan AQP3 siyifikativman siprime fado parazit nan etap nan fwa nan P. berghei.Anplis de sa, tretman ak inibitè AQP3 a auphen redwi P. berghei fado parazitemi nan epatosit ak P. falciparum parazitemi nan eritrosit, ki sijere ke pwoteyin lame jwe wòl enpòtan nan diferan etap lavi nan parazit la. konpreyansyon sou pwosesis fwa lame ki afekte nan enfeksyon Plasmodium ak mete aksan sou potansyèl la nan pro sa yoceses kòm fiti dwòg antimalaryal.71,72
Fosfolipid jwe yon wòl kle nan sik lavi andedan-eritrosit Plasmodium falciparum, tou de kòm eleman estriktirèl nan manbràn ak kòm molekil regilasyon ki kontwole aktivite yo nan anzim divès kalite.Molekil sa yo esansyèl pou repwodiksyon parazit andedan globil wouj. Nivo fosfolipid ogmante, nan ki fosfatidilkolin se pi gwo lipid nan konpozan manbràn selilè yo. Parazit yo fè sentèz fosfatidilkolin de novo lè l sèvi avèk kolin kòm yon précurseur. Chemen de novo sa a enpòtan anpil pou kwasans parazit ak siviv. sa ki lakòz lanmò parazit.74 Albitiazolium, yon dwòg ki te antre nan esè Faz II, travay prensipalman pa anpeche transpò a nan kolin nan parazit la. conditions.Notably, yon sèl piki geri anwo nan syèl la pnivo arasitemi.75,76
Phosphocholine cytidyltransferase se etap ki limite pousantaj nan biosentèz de novo nan fosfatidilkolin.77 Konpoze amonyòm dikwatènè G25 ak konpoze dicationic T3 an anpeche sentèz fosfatidilkolin nan parazit. konpoze nan dekouvèt ak devlopman dwòg antimalarya.78,79
Yon etap kle nan pwopagasyon espès Plasmodium nan lame imen yo se divizyon vaste ak rapid nan ADN parazit, ki depann de disponiblite metabolit esansyèl tankou pirimidin. glycoproteins.Nucleotide sentèz swiv de wout prensipal: chemen an sovtaj ak chemen an de novo.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) se yon anzim enpòtan ki katalize oksidasyon nan dihydroorotate nan orotate, etap ki limite vitès nan sentèz de novo pirimidin.Se poutèt sa, DHODH. reprezante yon sib potansyèlman pwomèt pou devlopman dwòg antimalarya.80 Selil imen yo jwenn pirimidin yo lè yo sove pirimidin ki deja fòme oswa pa sentèz de novo.Si yo anpeche chemen biosentetik de novo a, selil la ap konte sou chemen sovtaj la epi selil la p ap mouri. Sepandan, anpèchman biosentèz de novo pirimidin nan parazit lakòz lanmò selil sa yo paskeparazit malarya manke yon chemen sovtaj pirimidin, ki fè parazit la vilnerab a anpèchman pa DHODH.81 DSM190 ak DSM265 se inhibiteur selektif nan parazit DHODH anzim, ki se kounye a nan Faz 2 esè klinik. tansyon rezistan kounye a nan Faz 1.KAF156 (Ganaplacide) se kounye a nan yon Faz 2b esè klinik ak phenylfluorenol.82
Isoprenoids yo obligatwa pou modifikasyon lipid apre-tradiksyon nan pwoteyin ak replikasyon aseksyèl nan Plasmodium falciparum. Isoprenoids yo sentèz soti nan senk-kabòn precurseur isopentyl difosfat (IPP) oswa izomè li yo, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), pa youn nan de chemen endepandan.Mevalonate. chemen ak 2C-methyl-D-eritritol 4-fosfat (MEP). Nan pifò mikwo-òganis, de chemen sa yo se mityèlman eksklizif. Bakteri ak Plasmodium falciparum yo konplètman depann sou chemen an MEP, tandiske moun pa yo.Se poutèt sa, anzim nan la. Yo eksplore chemen MEP kòm nouvo sib potansyèl ki ka geri. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) katalize etap ki limite pousantaj nan chemen MEP a, ki fè anzim parazit sa a yon sib pwomèt pou devlopman nouvo dwòg antimalarya. .83,84 PfDXR inhibiteurs anpeche Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum ap grandi epi li pa toksik pou selil imen.PfDXR se yon nouvo sib potansyèl nandevlopman dwòg antimalarya.83 Fosmidomycin, MMV019313 ak MMV008138 anpeche DOXP reductoisomerase, yon anzim kle nan chemen an DOXP ki absan nan imen.Paske anpèchman nan pranilasyon pwoteyin nan Plasmodium deranje kwasans lan nan parazit aseksyèl, sa a se yon potansyèl sib antimalarial.
Pwoteyin pranil jwe yon wòl enpòtan nan yon varyete pwosesis selilè ki gen ladan trafik vesik, transdiksyon siyal, règleman replikasyon ADN, ak divizyon selilè. Modifikasyon apre tradiksyon sa a fasilite lyezon pwoteyin intraselilè ak manbràn epi li fasilite entèraksyon pwoteyin-pwoteyin. Farnesyltransferase katalize a. transfè nan gwoup la farnesyl, yon inite lipid izoprenoid 15-kabòn, ki soti nan pirofosfat farnesyl nan C-terminus nan pwoteyin ki gen motif CaaX la. Farnesyltransferase se yon nouvo sib pwomèt pou devlopman nan dwòg antimalarya paske anpèchman li touye parazit la.
Précédemment, evolisyon nan rezistans nan parazit pa inibitè farnesyltransferase BMS-388,891 tetrahydroquinoline te montre mitasyon nan pwoteyin nan domèn peptide-substra-obligatwa.Nan seleksyon an nan yon lòt tetrahydroquinoline ak BMS-339,941, yo te jwenn yon mitasyon nan farnesyl binding pyrophosphate pyrophosphate. .Nan yon lòt etid, yo te jwenn mitasyon nan subunit farnesyltransferase beta nan yon souch ki reziste MMV019066 nan P. falciparum.Modeling etid yo te montre ke mitasyon an defòme sit entèraksyon kle nan ti molekil la ak sit la farnesylation aktif, sa ki lakòz rezistans dwòg. .87
Youn nan objektif yo pwomèt pou devlope nouvo dwòg se bloke ribozom nan P. falciparum, osi byen ke lòt pati nan machin nan tradiksyon ki responsab sentèz pwoteyin.Espès Plasmodium gen twa jenom: nwayo, mitokondri, ak akroplast (ki soti nan klowoplas rezidyèl). Tout jenom mande pou machin tradiksyon fonksyone. Inibitè sentèz pwoteyin yo gen anpil siksè nan klinik kòm antibyotik efikas. P. falciparum ribosome okipe yon tè mitan evolisyonè ant prokaryot ak ekaryot, distenge li ansibleman ak ribozom imen an e konsa bay yon nouvo sib enpòtan pwomèt. nan ribosomes ansanm dezòdenger RNA epi li esansyèl pou sentèz pwoteyin nan ekaryot. PfEF2 te izole kòm yon nouvo sib pou devlopman dwòg antimalarya.87,89
Anpèchman nan sentèz pwoteyin Pran dekouvèt sordarin, yon pwodwi natirèl ki oaza bloke sentèz pwoteyin chanpiyon pa anpeche ledven ekaryotik elongasyon faktè 2. Menm jan an tou, M5717 (ansyen DDD107498), yon inibitè selektif nan 80S ribozom ki entèraksyon PfEF2 se kounye a nan faz. 1 etid, valide potansyèl PfEF2 kòm yon sib efikas pou dwòg antimalarya.88,90
Karakteristik prensipal yo nan malarya grav yo se sechestrasyon nan eritrosit ki enfekte ak parazit, enflamasyon, ak blokaj nan mikrovasculature.Plasmodium falciparum sèvi ak silfat heparan kòm li tache ak andotelyo a ak lòt selil san, sa ki lakòz blokaj nan sikilasyon san.Anpeche selil sa yo nòmal ak patojèn. -dwòg entèraksyon retabli sikilasyon san bloke epi afekte kwasans parazit.91
Plizyè etid yo te montre ke sevuparin, yon polisakarid anti-adhesion ki fèt ak eparin, gen efè antithrombin elimine. nan estrikti N-tèminal ekstraselilè eparan silfat-obligatwa nan Plasmodium falciparum eritrosit manbràn pwoteyin 1, Duffy-binding-like domain 1α (DBL1α), epi yo panse ke yo dwe yon faktè enpòtan nan sekresyon eritrosit ki enfekte.92,93 Gen kèk Tablo 2 rezime esè klinik nan plizyè etap.