Célkitűzés A foszfomicinnel kapcsolatos mellékhatások (AE) és farmakokinetikája, valamint a nátriumszint változásainak értékelése klinikai szepszisben szenvedő újszülötteknél.
2018 márciusa és 2019 februárja között 120 28 naposnál fiatalabb újszülött kapott standard gondozási (SOC) antibiotikumot szepszisre: ampicillint és gentamicint.
Beavatkozás A résztvevők felét véletlenszerűen beosztottuk további intravénás foszfomicin, majd orális foszfomicin 100 mg/ttkg dózisban, naponta kétszer 7 napon át (SOC-F) és 28 napon át történő követésére.
Eredmények: 61 és 59 0-23 napos csecsemőt rendeltek SOC-F-hez, illetve SOC-hoz. Nincs bizonyíték arra, hogy a foszfomicin hatással lenne a szérumra.nátriumvagy gasztrointesztinális mellékhatások.Az 1560 és 1565 csecsemőnapos megfigyelési periódus alatt 25 SOC-F résztvevőnél és 34 SOC résztvevőnél 50 nemkívánatos eseményt figyeltünk meg (2,2 vs 3,2 esemény/100 csecsemőnap; aránykülönbség -0,95 esemény/100 csecsemő ) nap (95% CI -2,1-0,20)).Négy SOC-F és három SOC résztvevő meghalt. 238 farmakokinetikai mintából a modellezés azt mutatta, hogy a legtöbb gyermeknek napi kétszer 150 mg/ttkg intravénás adagra volt szüksége a farmakodinámiás célok eléréséhez, és 7 naposnál fiatalabb vagy napi 1500 g-nál kisebb súlyú újszülötteknél Az adagot kétszer 100 mg/kg-ra csökkentették.
Következtetések és relevancia A foszfomicin megfizethető kezelési lehetőség újszülöttkori szepszis kezelésére egyszerű adagolási rend mellett. Biztonságát tovább kell tanulmányozni a kórházi újszülöttek nagyobb csoportjában, beleértve a nagyon koraszülötteket vagy a kritikus állapotú betegeket. Rezisztencia-szuppresszió csak akkor érhető el. a legérzékenyebb élőlények ellen, ezért a foszfomicint más antibakteriális szerrel kombinálva javasolt alkalmazni.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Ez egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) licenc alatt terjesztenek, amely lehetővé teszi mások számára, hogy bármilyen célból másolják, újraterjeszthessék, újrakeverjék, átalakítsák és elkészítsék ezt a művet, feltéve, hogy megfelelően hivatkoznak rá. Az eredeti mű szerepel, egy hivatkozás a licencre, és jelzi, hogy történt-e változtatás. Lásd: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Az antimikrobiális rezisztencia veszélyt jelent az újszülöttek túlélésére, és sürgősen szükség van megfizethető új kezelési lehetőségekre.
Az intravénás foszfomicin jelentős nátriumterhelést jelent, és az orális foszfomicin készítmények nagy mennyiségű fruktózt tartalmaznak, de az újszülöttekre vonatkozó biztonságossági adatok korlátozottak.
Gyermekgyógyászati és újszülöttkori adagolási ajánlások az intravénás foszfomicin esetében eltérőek, és nincsenek közzétett orális adagolási rendek.
Az intravénás és az orális foszfomicin napi kétszer 100 mg/kg-ban nem volt hatással a szérumra.nátriumvagy gyomor-bélrendszeri mellékhatások.
A legtöbb gyermeknek napi kétszer 150 mg/ttkg intravénás foszfomicinre lehet szüksége a hatékonysági célok eléréséhez, 7 naposnál fiatalabb vagy 1500 g-nál kisebb súlyú újszülötteknél pedig naponta kétszer 100 mg/ttkg intravénás foszfomicint.
A foszfomicin más antimikrobiális szerekkel kombinálható az újszülöttkori szepszis kezelésére karbapenemek alkalmazása nélkül a megnövekedett antimikrobiális rezisztencia hátterében.
Az antimikrobiális rezisztencia (AMR) aránytalanul érinti az alacsony és közepes jövedelmű országok (LMIC) lakosságát. Az újszülöttek halálozásának csökkenése alacsonyabb volt, mint az idősebb gyermekeknél, az újszülöttkori halálozások legalább negyede fertőzésnek tulajdonítható.1 Az AMR súlyosbítja ezt a terhet, multidrug-rezisztens (MDR) kórokozókkal, amelyek világszerte az újszülöttkori szepszis halálozások körülbelül 30%-át teszik ki.2
A WHO az ampicillint ajánlja,penicillinvagy cloxacillin (ha fennáll a S. aureus fertőzés gyanúja) plusz gentamicin (első vonal) és harmadik generációs cefalosporinok (második vonal) az újszülöttkori szepszis empirikus kezelésére.3 A kiterjesztett spektrumú béta-laktamáz (ESBL) és karbapenemáz, 4 klinikai izolátum gyakran érzéketlen erre a kezelési rendre.5 A karbapenemek visszatartása fontos az MDR szabályozásához, 6 és a hagyományos antibiotikumok visszaállítása javasolt az új, megfizethető antibiotikumok hiányának kezelése érdekében.7
A foszfomicin egy nem szabadalmaztatott foszfonsav-származék, amelyet a WHO „esszenciálisnak” ítél.8 A foszfomicin baktericid hatású9, és Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen is hatást fejt ki, beleértve a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureust, vancomycin-rezisztens Enterococcust A foszfomicin in vitro szinergiát mutatott az aminoglikozidokkal és karbapenemekkel 11 12, és általánosan alkalmazzák MDR húgyúti fertőzésekben szenvedő felnőtteknél.13
Jelenleg egymásnak ellentmondó ajánlások vannak az intravénás foszfomicin gyermekgyógyászati adagolására vonatkozóan, 100-400 mg/ttkg/nap, közzétett orális adagolási rend nélkül. Négy újszülöttekkel végzett vizsgálat 2,4-7 órás eliminációs felezési időt becsült a 25-50 mg/kg.14 15 A fehérjékhez való kötődés minimális volt, a maximális koncentrációk pedig megfeleltek a felnőttek adatainak.16 17 A baktericid hatások vagy a minimális gátlókoncentráció (MIC) 16 feletti idővel vagy a görbe alatti területtel kapcsolatosak. (AUC):MIC arány.18 19
Összesen 84 olyan újszülött esetbejelentése, akik intravénás foszfomicint kaptak napi 120-200 mg/ttkg/nap dózisban, azt mutatták, hogy a gyógyszer jól tolerálható.20-24 A toxicitás felnőtteknél és idősebb gyermekeknél alacsonyabb.25 A parenterális foszfomicin azonban 14,4 mmol/ 330 mg nátrium grammonként – potenciális biztonsági kockázatot jelenthet azoknál az újszülötteknél, akiknek nátrium-visszaszívódása fordítottan arányos a terhességi idővel (GA).26 Ezenkívül az orális foszfomicin magas fruktózterhelést tartalmaz (~1600 mg/kg/nap), ami gyomor-bélrendszeri problémákat okozhat. mellékhatások és befolyásolják a folyadékháztartást.27 28
Célunk volt a farmakokinetika (PK) és a nátriumszint változásainak felmérése klinikailag szepszises újszülötteknél, valamint az intravénás foszfomicin orális beadását követő mellékhatások (AE) értékelése.
Nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztünk, amelyben összehasonlítottuk a standard of care (SOC) antibiotikumokat önmagában SOC plusz IV, majd orális foszfomicinnel klinikai szepszisben szenvedő újszülötteknél a Kilifi Megyei Kórházban (KCH), Kenya.
Minden KCH-ba felvett újszülöttet kiszűrtek. A bekerülési kritériumok a következők voltak: életkor ≤ 28 nap, testtömeg >1500 g, terhesség > 34 hét, valamint a WHO3 és Kenya29 irányelvekben szereplő intravénás antibiotikumokra vonatkozó kritériumok. Ha CPR szükséges, 3. fokozatú hipoxiás-ischaemiás encephalopathia, 30 nátrium ≥150 mmol/L, kreatinin ≥150 µmol/L, cseretranszfúziót igénylő sárgaság, foszfomicin allergia vagy ellenjavallat, más antibiotikum-osztályú betegség specifikus indikációja, az újszülöttet kizárták egy másik kórházból, vagy nem Kilifi megyében (1. ábra). ).
Próbálja ki a folyamatábrát.Ezt az eredeti ábrát a CWO készítette ehhez a kézirathoz.CPR, kardiopulmonális újraélesztés;HIE, hipoxiás-ischaemiás encephalopathia;IV, intravénás;SOC, standard ellátás;SOC-F, standard ellátás plusz foszfomicin.*Az okok közé tartozik az anya (46) vagy a császármetszés utáni súlyos betegség (6), a kórházból való hazabocsátás (3), az ajánlás ellenére történő hazabocsátás (3), az anya elhagyása (1) és a egy másik vizsgálat (1).†Az egyik SOC-F résztvevő a követés befejezése után (106. nap) meghalt.
A résztvevőket az SOC antibiotikumok első adagját követő 4 órán belül vették fel 2018 szeptemberéig, amikor a protokoll-módosítások ezt 24 órán belülre kiterjesztették az éjszakai felvételekre is.
A résztvevőket kijelölték (1:1), hogy folytassák az egyedül SOC antibiotikumokat, vagy kapjanak SOC plusz (legfeljebb) 7 nap foszfomicint (SOC-F) véletlenszerű blokkmérettel rendelkező randomizációs ütemterv szerint (S1 kiegészítő ábra online). számozott átlátszatlan zárt borítékok.
A WHO és a kenyai gyermekgyógyászati irányelvek szerint az SOC-k közé tartozik az ampicillin vagy a cloxacillin (ha staphylococcus fertőzés gyanúja merül fel), plusz a gentamicin első vonalbeli antibiotikumként, vagy a harmadik generációs cefalosporinok (pl. ceftriaxon) második vonalbeli antibiotikumként.3 29 SOC-ba randomizált résztvevők -F intravénás foszfomicint is kapott legalább 48 órán keresztül, és átváltott orálisra, amikor a megfelelő takarmány tolerálható volt, hogy feltételezhető legyen az orális gyógyszer megfelelő felszívódása. A foszfomicint (intravénás vagy orális) 7 napig vagy a kiürülésig adták, attól függően, hogy melyik következett be előbb.Fomicyt 40 mg/ml foszfomicin-nátrium oldat intravénás infúzióhoz (Infectopharm, Németország) és Fosfocin 250 mg/5 ml foszfomicin kalcium szuszpenzió szájon át (Laboratorios ERN, Spanyolország) naponta kétszer 100 mg/ttkg/dózis beadással.
A résztvevőket 28 napon keresztül követték nyomon.Minden résztvevőt ugyanabban a nagymértékben függő egységben láttak el az AE monitorozásának szabályozása érdekében.A belépéskor a 2. és 7. napon teljes vérképet és biokémiát végeztek (beleértve a nátriumot is), és megismételték, ha klinikailag indokolt. a MedDRA V.22.0 szerint vannak kódolva. A súlyosság a DAIDS V.2.1 szerint lett besorolva. A nemkívánatos eseményeket a klinikai feloldódásig követték, vagy a kezelés időpontjában krónikusnak és stabilnak ítélték. ebben a populációban, beleértve az esetleges születéskori állapotromlást (protokoll az 1. kiegészítő fájlban online).
Az első IV és az első orális fosfomicin után az SOC-F-hez rendelt betegeket egy korai (5, 30 vagy 60 perces) és egy késői (2, 4 vagy 8 órás) PK-mintára randomizálták. Egy nem szisztematikus ötödik mintát gyűjtöttünk. azoknak a résztvevőknek, akik a 7. napon még kórházban voltak. Az opportunista cerebrospinális folyadék (CSF) mintákat klinikailag javallott lumbálpunkcióból (LP) vettük. A mintafeldolgozást és a foszfomicin méréseket a 2. kiegészítő fájl ismerteti online.
Áttekintettük a 2015 és 2016 közötti felvételi adatokat, és kiszámítottuk, hogy 1785 1500 g-nál nagyobb súlyú újszülött átlagos nátriumtartalma 139 mmol/L (SD 7,6, 106-198 tartomány). Nem számítva 132 újszülöttet, akiknek a szérum nátriumszintje >150 mmol/l (a miénk kizárási kritériumok), a fennmaradó 1653 újszülött átlagos nátriumtartalma 137 mmol/L (SD 5,2). Ezután csoportonként 45 mintanagyságot számítottunk ki annak biztosítására, hogy a 2. napon a plazma nátriumtartalmában az 5 mmol/l-es különbséget le lehessen mérni. >85%-os teljesítménnyel határozták meg a helyi előzetes nátrium-eloszlási adatok alapján.
A PK esetében a 45 fős minta >85%-os teljesítményt adott a PK-paraméterek becsléséhez a kiürülésre, az eloszlási térfogatra és a biológiai hozzáférhetőségre vonatkozóan, a 95%-os CI-t pedig 20-nál nagyobb pontosságú szimulációk segítségével becsülték meg.E célból egy felnőtt diszpozíciós modellt. Az életkor és a méret újszülöttekre skálázásával, az elsőrendű felszívódás és a feltételezett biológiai hozzáférhetőség hozzáadásával.31 A hiányzó minták figyelembevétele érdekében csoportonként 60 újszülött felvételét céloztuk meg.
A kiindulási paraméterek közötti különbségeket a χ2 teszt, a Student-féle t-teszt vagy a Wilcoxon-féle rangösszeg teszt segítségével teszteltük. A 2. és a 7. napi nátrium-, kálium-, kreatinin- és alanin-aminotranszferáz különbségeit a kiindulási értékekhez igazított kovariancia-analízissel vizsgáltuk. A nemkívánatos események, súlyos mellékhatások (SAE) és gyógyszermellékhatások esetén a STATA V.15.1-et (StataCorp, College Station, Texas, USA) használtuk.
A PK-paraméterek modellalapú becslését a NONMEM V.7.4.32-ben végezték el, elsőrendű feltételes becslésekkel interakciókkal, a PK-modell fejlesztésének és szimulációinak teljes részlete máshol található.32
A helyszíni ellenőrzést a DNDi/GARDP végezte, a felügyeletet egy független adatbiztonsági és monitoring bizottság biztosította.
2018. március 19. és 2019. február 6. között 120 újszülöttet (61 SOC-F, 59 SOC) vettek fel (1. ábra), közülük 42-t (35%) a protokoll felülvizsgálata előtt.Csoport. A medián életkor, testsúly és GA 1 nap (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) és 39 hét (38-40) volt. A kiindulási jellemzőket és a laboratóriumi paramétereket az 1. táblázat mutatja be. online S1 kiegészítő táblázat.
Két újszülöttnél mutattak ki bakteriémiát (S2 kiegészítő táblázat online). Az LP-t kapott 55 újszülött közül 2-nél volt laboratóriumilag megerősített agyhártyagyulladás (Streptococcus agalactiae bakterémia CSF-leukocitákkal ≥20 sejt/µL (SOC-F); pozitív Streptococcus pneumoniae anticeregenos pneumonia teszt és CSF leukociták ≥ 20 sejt/µL (SOC)).
Egy SOC-F újszülött helytelenül kapott csak SOC antimikrobiális szereket, és kizárták a farmakokinetikai elemzésből. Két SOC-F és egy SOC Neonatalis visszavonta a beleegyezését – beleértve a visszavonás előtti adatokat is. Kettő kivételével valamennyi SOC résztvevő (cloxacillin és gentamicin (n=1) ) és a ceftriaxon (n=1)) ampicillint és gentamicint kapott a felvételkor. Az online kiegészítő S3 táblázat azokat az antibiotikum-kombinációkat mutatja be, akik az ampicillintől és a gentamicintől eltérő antibiotikumot kaptak a felvételkor vagy a kezelés megváltoztatása után. Tíz SOC-F résztvevőt alakítottak át a klinikai rosszabbodás vagy agyhártyagyulladás miatti második vonalbeli terápiára, akik közül öten a negyedik PK minta előtt voltak (S3 kiegészítő táblázat online). Összességében 60 résztvevő kapott legalább egy intravénás foszfomicin adagot, 58 pedig legalább egy orális adagot.
Hat (négy SOC-F, két SOC) résztvevő a kórházban halt meg (1. ábra). Egy SOC-résztvevő 3 nappal a hazabocsátás után (22. nap) halt meg. Egy SOC-F résztvevő elmulasztotta a nyomon követést, és később kiderült, hogy aznap meghalt 106. (a vizsgálat nyomon követésén kívül);Az adatok a 28. napig szerepeltek. Három SOC-F csecsemő veszett el a nyomon követés miatt. Az SOC-F és SOC megfigyelések összes csecsemője/napja 1560, illetve 1565 volt, ebből 422 és 314 volt kórházban.
A 2. napon az átlagos (SD) plazma nátrium-érték az SOC-F résztvevőknél 137 mmol/L (4,6) volt, szemben az SOC résztvevők 136 mmol/L-rel (3,7);átlagos eltérés +0,7 mmol/L (95% CI) -1,0 és +2,4 között. A 7. napon az átlagos (SD) nátriumértékek 136 mmol/L (4,2) és 139 mmol/L (3,3) voltak;átlagos eltérés -2,9 mmol/L (95% CI -7,5 és +1,8 között) (2. táblázat).
A 2. napon az átlagos (SD) káliumkoncentráció SOC-F-ben valamivel alacsonyabb volt, mint SOC-F csecsemőkben: 3,5 mmol/L (0,7) vs 3,9 mmol/L (0,7), különbség -0,4 mmol/L (95% CI) -0,7 és -0,1 között. Nem volt bizonyíték arra, hogy más laboratóriumi paraméterek különböztek volna a két csoport között (2. táblázat).
35 AE-t figyeltünk meg 25 SOC-F résztvevőnél és 50 AE-t 34 SOC résztvevőnél;2,2 esemény/100 csecsemőnap és 3,2 esemény/100 csecsemőnap: IRR 0,7 (95% CI 0,4-1,1), IRD -0,9 esemény/100 csecsemőnap (95% CI -2,1 - +0,2, p=0,11).
Tizenkét SAE fordult elő 11 SOC-F résztvevőnél és 14 SAE 12 SOC résztvevőnél (SOC 0,8 esemény/100 csecsemőnap vs 1,0 esemény/100 csecsemőnap; IRR 0,8 (95% CI 0,4-1,8), IRD -0,2 esemény/100 csecsemőnap nap (95% CI -0,9-től +0,5-ig, p=0,59) A hipoglikémia volt a leggyakoribb mellékhatás (5 SOC-F és 6 SOC), 3 SOC-F és 4 SOC résztvevő közül 3-nak volt közepes vagy súlyos 13 SOC-F és 13 SOC résztvevőnél volt „várható” besorolású AE (S5 kiegészítő táblázat online). ismeretlen eredetű (n=1)) Mindenkit élve hazaengedtek Egy SOC-F résztvevőnek enyhe perineális kiütése volt, egy másik SOC-F résztvevőnek közepes hasmenése volt 13 nappal a hazabocsátás után; mindkettő szövődmény nélkül megszűnt. A mortalitás kizárása után ötven A nemkívánatos események megoldódtak, 27 pedig változás nélkül, vagy a következmények megszűntek (online S6 kiegészítő táblázat)..
Legalább egy intravénás PK-mintát vettünk 60 résztvevőtől. Ötvenöt résztvevő biztosította a teljes négy mintát, 5 résztvevő pedig részmintát. Hat résztvevőtől vettek mintát a 7. napon. Összesen 238 plazmamintát (119 IV és 119 orális foszfomicin) és 15 CSF-mintát elemeztünk. Egyetlen mintában sem volt a mennyiségi határ alatti foszfomicinszint.32
A populációs PK-modell fejlesztését és a szimuláció eredményeit máshol részletesen ismertetjük.32 Röviden, egy további CSF-rekesszel ellátott, kétrekeszes PK-elhelyezési modell jól illeszkedett az adatokhoz, a clearance és a térfogat egyensúlyi állapotban a tipikus résztvevők számára (testtömeg () WT) 2805 g, szülés utáni életkor (PNA) 1 nap, posztmenstruációs életkor (PMA) 40 hét) 0,14 l/óra (0,05 l/óra/kg), illetve 1,07 l (0,38 l/kg) volt. allometrikus növekedés és a PMA várható érése a vesefunkció alapján31, a PNA megnövekedett clearance-sel jár az első posztnatális héten. Az orális biohasznosulás modellalapú becslése 0,48 (95%-os CI 0,35-0,78), a cerebrospinális folyadék/plazma arány pedig 0,32 volt. (95% CI 0,27-0,41).
Az online kiegészítő S2 ábra a szimulált steady-state plazmakoncentráció-idő profilokat szemlélteti. A 2. és 3. ábra a Cél elérésének AUC valószínűségét (PTA) mutatja be a vizsgálati populációra (testtömeg >1500 g): a bakteriosztázis MIC küszöbértékei, 1 log. ölés és rezisztencia gátlása, a kisebb újszülöttek MIC küszöbértékeinek alkalmazásával.Tekintettel a clearance gyors növekedésére az élet első hetében, a szimulációkat a PNA tovább rétegezte (S7 kiegészítő táblázat online).
Intravénás fosfomicinnel elért valószínűségi célok. Újszülött szubpopulációk. 1. csoport: súlytömeg >1,5 kg +PNA ≤7 nap (n=4391), 2. csoport: súly >1,5 kg +PNA >7 nap (n=2798), 3. csoport: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 nap (n=1534), 4. csoport: WT ≤1,5 kg + PNA >7 nap (n=1277). Az 1. és 2. csoport azokhoz a betegekhez hasonló, akik megfeleltek a felvételi kritériumainknak. 3. és 2. csoport A 4. ábra extrapolációkat mutat a populációnkban nem vizsgált koraszülöttekre. Ezt az eredeti ábrát ZK készítette ehhez a kézirathoz.BID, naponta kétszer;IV, intravénás injekció;MIC, minimális gátló koncentráció;PNA, születés utáni életkor;WT, súly.
Orális foszfomicin dózisokkal elért valószínűségi cél. Újszülött szubpopulációk. 1. csoport: súly >1,5 kg +PNA ≤7 nap (n=4391), 2. csoport: súly >1,5 kg +PNA >7 nap (n=2798), 3. csoport: Tömeg ≤1,5 kg +PNA ≤7 nap (n=1534), 4. csoport: súlytömeg ≤1,5 kg + PNA >7 nap (n=1277). Az 1. és 2. csoport azokhoz a betegekhez hasonló, akik megfeleltek a felvételi kritériumainknak. 3. csoport és 4 a koraszülöttek extrapolációját jelentik olyan külső adatok felhasználásával, amelyeket a mi populációnkban nem vizsgáltak. Ezt az eredeti ábrát ZK készítette ehhez a kézirathoz.BID, naponta kétszer;MIC, minimális gátló koncentráció;PNA, születés utáni életkor;PO, szóbeli;WT, súly.
Azoknál a szervezeteknél, amelyek MIC > 0,5 mg/l, rezisztencia-szuppressziót nem értek el következetesen egyik ál-adagolási renddel sem (2. és 3. ábra). Naponta kétszer 100 mg/kg iv. esetén a bakteriosztázist 32 mg/l MIC-vel értek el. 100% PTA mind a négy álrétegben (2. ábra). Az 1 log pusztulást illetően az 1. és 3. csoportban, ahol a PNA ≤7 nap, a PTA 0,84 és 0,96 volt 100 mg/kg iv. kétszeri adagolás mellett, a MIC pedig 32 volt. mg/l, de a csoportban alacsonyabb PTA volt, 0,19 és 0,60 2 és 4 PNA > 7 napon keresztül. Napi kétszer 150 és 200 mg/kg intravénás adagolás mellett az 1 log pusztító PTA 0,64 és 0,90 volt a 2. csoportban. 0,91 és 0,98 a 4. csoportnál.
A 2. és 4. csoport PTA-értékei naponta kétszer 100 mg/ttkg orálisan 0,85 és 0,96 (3. ábra), az 1-4 csoport PTA értékei pedig 0,15, 0,004, 0,41 és 0,05 32 mg/l, ill.Ölj meg egy naplót MIC alatt.
Bizonyítékot nyújtottunk a foszfomicin napi kétszeri 100 mg/ttkg/dózis melletti alkalmazására olyan csecsemőknél, akiknél nem észleltek plazma nátriumzavart (intravénás) vagy ozmotikus hasmenést (orális) az SOC-hoz képest. Elsődleges biztonsági célunk a plazma nátriumszintjének különbségének kimutatása két kezelési csoport a 2. napon, kellően erős volt. Noha a mintánk túl kicsi volt ahhoz, hogy meghatározzuk a csoportok közötti különbségeket más biztonsági eseményekben, minden újszülöttet szorosan figyelemmel kísértek, és a jelentett események bizonyítékot szolgáltatnak a foszfomicin lehetséges felhasználásának alátámasztására. érzékeny populáció szepszisre alternatív empirikus terápiával. Fontos lesz azonban ezeknek az eredményeknek a megerősítése nagyobb és súlyosabb kohorszokban.
Célunk volt 28 naposnál fiatalabb újszülöttek toborzása, és nem vettünk részt szelektíven a korai kezdetű szepszis gyanújával. Az újszülöttek 86%-a azonban élete első hetében került kórházba, ami megerősíti a hasonló LMIC-kben jelentett korai újszülöttek megbetegedését.33 -36 Korai és késői szepszist okozó kórokozók (beleértve az ESBL E. coli-t és a Klebsiella pneumoniae-t is megfigyelték) az empirikus antimikrobiális szerekkel szemben37-39 a szülészeten szerezhetők be. Ilyen körülmények között széles spektrumú antimikrobiális lefedettség, beleértve a foszfomicint is. mivel az első vonalbeli terápia javíthatja az eredményeket és elkerülheti a karbapenem alkalmazását.
Sok antimikrobiális szerhez hasonlóan a 40 PNA a foszfomicin-clearance-t leíró kulcsfontosságú kovariáns. Ez a hatás a GA-tól és a testtömegtől eltérően a glomeruláris szűrés gyors érését jelzi a születés után. Helyileg az invazív Enterobacteriaceae 90%-ának foszfomicin MIC értéke ≤32 µg. /mL15, és a baktericid hatás > 100 mg/kg/dózist igényelhet intravénásan 7 napnál idősebb újszülötteknél (2. ábra). A 32 µg/ml-es célértékhez, ha a PNA > 7 nap, napi kétszer 150 mg/kg javasolt intravénás terápia. Stabilizálás után, ha orális foszfomicinre kell váltani, az adagot meg lehet választani az újszülöttkori WT, PMA, PNA és a valószínű kórokozó MIC alapján, de figyelembe kell venni az itt közölt biohasznosulást. Tanulmányokra van szükség a PK modellünk által javasolt magasabb dózis biztonságossága és hatékonysága.
Feladás időpontja: 2022. március 16