A Javascript jelenleg le van tiltva az Ön böngészőjében. A webhely egyes funkciói nem működnek, ha a JavaScript le van tiltva.
Regisztráljon konkrét adataival és az érdeklődésre számot tartó gyógyszerrel, és mi összevetjük az Ön által megadott információkat a kiterjedt adatbázisunkban található cikkekkel, és azonnal elküldjük Önnek e-mailben egy PDF másolatot.
Tafere Mulaw Belete Farmakológiai Tanszék, Orvosi és Egészségtudományi Kar, Gondar Egyetem, Gondar, Etiópia Levelezés: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943E-mail [email protected] Absztrakt: A malária jelentős globális egészségügyi probléma, amely minden évben jelentős mortalitást és morbiditást okoz. .A kezelési lehetőségek szűkösek, és nagy kihívást jelent a rezisztens parazita törzsek megjelenése, amelyek jelentős akadályt jelentenek a malária elleni küzdelemben. A lehetséges közegészségügyi vészhelyzetek megelőzése érdekében új maláriaellenes gyógyszerek egyszeri adagos terápiával, széles terápiás potenciál és új hatásmechanizmusok sürgősen szükség van.A malária elleni gyógyszerfejlesztés sokféle megközelítést követhet, kezdve a meglévő gyógyszerek módosításától az új célokat célzó új gyógyszerek tervezéséig.A parazitabiológia modern fejlődése és a különböző genomiális technológiák elérhetősége új célpontok széles skáláját kínálja új terápiák kifejlesztésére.Több ígéretes célpontAz elmúlt években feltárták a gyógyszeres intervenciós módszereket.Ezért ez az áttekintés az új maláriaellenes gyógyszerek felfedezésének és fejlesztésének legújabb tudományos és technológiai vívmányaira összpontosít. Az eddig vizsgált legérdekesebb malária elleni célfehérjék közé tartoznak a proteázok, protein-kinázok, plazmódiumcukor transzporter inhibitorok, akvaporin 3 gátlók, kolin transzport gátlók, dihidroorotát dehidrogenáz gátlók, pentadién bioszintézis gátlók, farneziltranszferáz gátlók és a lipid metabolizmusban és DNS replikációban részt vevő enzimek. Ez az áttekintés a malária elleni gyógyszerek fejlesztésének új molekuláris célpontjait és gátlóit foglalja össze. Kulcsszavak: gyógyszerrezisztencia , új célpontok, maláriaellenes szerek, hatásmód, malária parazita
A malária pusztító parazita fertőző betegség, különösen a szubszaharai Afrikában, Ázsia egyes részein és Dél-Amerikában. Számos erőfeszítés ellenére ma már az egyik vezető morbiditási és mortalitási ok, főleg a terhes nők és a gyermekek körében.A World Health szerint. A szervezet (WHO) 2018-as jelentése szerint 228 millió maláriás megbetegedést és 405 000 halálesetet regisztráltak világszerte. A világ lakosságának csaknem felét fenyegeti a malária veszélye, az esetek többsége (93%) és a halálozások (94%) Afrikában fordul elő. Évente 125 millió terhes nőt fenyeget a malária, és 272 000 5 év alatti gyermek hal meg maláriában.1 A malária a szegénység okozója és a gazdasági fejlődés egyik fő akadálya is, főleg Afrikában.2 Az öt azonosított faj Az emberben maláriát okozó plazmodiumok a P. vivax, a P. knowlesi, a P. ovale, a P. malaria és a P. falciparum. Ezek közül a Plasmodium falciparum a Plasmodium leghalálosabb és legelterjedtebb faja.3
Hatékony vakcina hiányában a malária elleni szerek terápiás alkalmazása továbbra is az egyetlen módja a maláriabetegség kezelésének és megelőzésének. Számos tanulmány kimutatta, hogy a legtöbb maláriaellenes gyógyszer hatékonyságát veszélyezteti a gyógyszerrezisztens Plasmodium spp.4.4 Gyógyszerrezisztencia szinte az összes rendelkezésre álló malária elleni gyógyszerrel kapcsolatban beszámoltak, ami megerősíti az új maláriaellenes szerek fejlesztését a meglévő validált célpontok ellen és a keresést A átvitel gametofita szakasza az eritrocitákon belüli aszexuális proliferációra is hathat, különösen rezisztens parazita fajokban.6 Számos enzim, ion csatornák, transzporterek, kölcsönhatásba lépő molekulák A vörösvértestek (RBC) inváziója, valamint a paraziták oxidatív stresszéért, lipidanyagcseréjéért és hemoglobin lebontásáért felelős molekulák kulcsfontosságúak a gyorsan mutáló malária elleni új malária elleni gyógyszerek kifejlesztésében. Ígéretes új célpontok a protozoák számára.7
Az új maláriaellenes szerek potenciálját számos követelmény alapján ítélik meg: új hatásmód, nincs keresztrezisztencia a jelenlegi maláriaellenes gyógyszerekkel szemben, egyszeri adagos kezelés, hatékonyság mind az aszexuális vérstádium, mind a átvitelért felelős gametociták ellen. a malária elleni gyógyszereknek hatékonynak kell lenniük a fertőzés megelőzésében (kemoprotektánsok) és a máj megtisztításában a P. vivax altatóktól (relapszus elleni szerek).
A hagyományos gyógyszerkutatás számos megközelítést követ az új malária elleni gyógyszer azonosítására a malária leküzdésére. Ezek a jelenlegi gyógyszeres kezelési rendek és készítmények optimalizálása, a meglévő maláriaellenes gyógyszerek módosítása, a természetes termékek szűrése, a rezisztenciát visszafordító szerek izolálása, a kombinált kemoterápiás megközelítések alkalmazása és a gyógyszerek fejlesztése. egyéb felhasználásra.8,9
Az új maláriaellenes szerek azonosítására használt hagyományos gyógyszerkutatási módszerek mellett a Plasmodium sejtbiológia és -genom ismerete hatékony eszköznek bizonyult a gyógyszerrezisztencia-mechanizmusok feltárására, és potenciálisan magas malária- és maláriaellenes hatással rendelkező gyógyszerek tervezésére is alkalmas.Nagy lehetőség az új gyógyszerek kifejlesztésében.A malária átviteli megszakítási potenciáljának egyszeri és mindenkorra elleni küzdelem.10 A Plasmodium falciparum genetikai szűrése 2680 gént azonosított, amelyek fontosak az aszexuális vérfázisú növekedéshez, ezáltal azonosították a kulcsfontosságú sejtfolyamatokat, amelyek kritikusak az új gyógyszerek kifejlesztéséhez.10,11 Új a gyógyszereknek: (i) kezelniük kell a gyógyszerrezisztenciát, (ii) gyorsan kell hatniuk, (iii) biztonságosnak kell lenniük, különösen gyermekek és terhes nők esetében, és (iv) egyetlen adagban meg kell gyógyítani a maláriát.12 A kihívás az, hogy olyan gyógyszert találjanak, amely kezeli a kezelést. Ezen áttekintés célja, hogy képet adjon a malária paraziták kezelésének új célpontjairól, amelyeket több vállalat is vizsgál, hogy az olvasók tájékozódhassanak a korábbi munkákról.
Jelenleg a legtöbb maláriaellenes gyógyszer a maláriafertőzés aszexuális stádiumát célozza meg, amely tünetekkel járó betegséget okoz. A preeritrocita (máj) stádium továbbra sem vonzó, mivel nem jelentkeznek klinikai tünetek. A maláriaellenes gyógyszerek jelentős fázisszelektivitást mutatnak (lásd az 1. ábrát). természetes termékek, félszintetikus és szintetikus vegyületek, amelyeket az 1940-es évek óta fejlesztettek ki.13 A meglévő maláriaellenes szerek három nagy kategóriába sorolhatók: kinolin-származékok, antifolátok és artemisinin-származékok.Még nem fedeztek fel vagy gyártottak egyetlen olyan gyógyszert sem, amely a malária paraziták összes faját kiirthatná. Ezért a maláriafertőzés elleni hatékonyság érdekében a gyógyszerek kombinációit gyakran egyidejűleg adják be. A kinolin a malária kezelésére legszélesebb körben használt maláriaellenes gyógyszer. A kinin, a cinchona fa kérgéből izolált alkaloid volt az első maláriaellenes gyógyszer, amelyet használtak. századi betegségek kezelésére.Az 1800-as évek közepétől az 1940-es évekig qui9 volt a malária szokásos kezelése.14 A toxicitás mellett a P. falciparum gyógyszerrezisztens törzseinek megjelenése korlátozta a kinin terápiás alkalmazását.A kinint azonban továbbra is súlyos malária kezelésére használják, leggyakrabban egy második gyógyszer a kezelési idő lerövidítésére és a mellékhatások minimalizálására.15,16
1. ábra A Plasmodium életciklusa emberben.A paraziták stádiumai és formái, amelyekben különböző típusú maláriaellenes szerek hatnak.
1925-ben német kutatók felfedezték az első szintetikus maláriaellenes gyógyszert, a pamaquint a metilénkék módosításával. A pamaquin hatékonysága és toxicitása korlátozott, ezért nem használható malária kezelésére. A pamaquin azonban ólomvegyületeket biztosít jobb malária elleni gyógyszerek kifejlesztéséhez. A mepacrin (quinakrin) egy másik gyógyszer. világháború alatt malária kezelésére használt metilénkék származéka.17
A klorokint a második világháború során fejlesztették ki a malária kezelésére. A klorokint a malária kezelésére választott gyógyszer hatékonysága, biztonságossága és alacsony költsége miatt. Irracionális használata azonban hamarosan a klorokin-rezisztens P. falciparum fajok megjelenéséhez vezetett. 18 A Primaquine-t terápiásan alkalmazzák a hipnózis által okozott visszaeső Plasmodium vivax kezelésére. A Primaquine erős gameticid a Plasmodium falciparum ellen. A primaquine hemolitikus anémiát okoz glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiányában szenvedő betegeknél. Ez a hemolízis elleni gyógyszer új exacerba-t igényel. -P.Napi tevékenység.19
Új kinolinszármazékokat állítottak elő, amelyek új gyógyszereket eredményeztek, mint például a piperakin és az amodiakin. A klorokinrezisztencia megjelenése után az amodiakin, a klorokin fenil-szubsztituált analógja, kiváló hatékonyságot mutatott a klorokin-rezisztens Plasmodium a Pyronnichurine20 Pyronnicharianch törzsekkel szemben. 1970-ben Kínában kifejlesztett maláriaellenes alapgyógyszer. Hatékony a P. falciparum, a P. vivax, a P. malaria és a P. ovale gyógyszerrezisztens törzsei ellen. A pironadrin jelenleg ACT formájában kapható artesunáttal, amely kiváló hatékonyságot mutatott az összes ellen. malária paraziták.21 A mefloquine-t az 1980-as évek közepén fejlesztették ki, és jelenleg minden faj által okozott malária kemoprevenciójára ajánlják, beleértve a klorokin-rezisztens törzseket is.Használata azonban összefüggésbe hozható néhány mellékhatással és gyógyszerrezisztenciával.22 Kinolin eredetű gyógyszerek. elsősorban a parazita vérstádiumára hatnak, de egyes maláriaellenes szerek a májban hatnak.ex hemmel a parazita tápláléküregében.Ezért a hem polimerizációja blokkolva van.Ennek eredményeként a hemoglobin lebontása során felszabaduló hem toxikus szintre halmozódik fel, és a parazitát mérgező hulladékkal elpusztítja.huszonhárom
Az antifolátok olyan maláriaellenes szerek, amelyek gátolják a folsav szintézisét, amely nélkülözhetetlen a nukleotidok és aminosavak szintéziséhez. Az antifolátok blokkolják a Plasmodium fajok nukleáris osztódását a skizont fázisban eritrocitákban és hepatocitákban. A szulfadoxin szerkezete hasonló a para-amino-benzoesavhoz. (PABA), a folsav egyik összetevője. Gátolják a dihidrofolát szintézist azáltal, hogy gátolják a dihidrofolát szintázt, a nukleinsav bioszintézis egyik kulcsenzimét. huszonnégy
A pirimetamin és a proguanil skizont maláriaellenes szerek, amelyek a Plasmodium fajok aszexuális formájára hatnak. Ezek a gyógyszerek gátolják a dihidrofolát-reduktáz (DHFR) enzimet, amely gátolja a dihidrofolát tetrahidrofoláttá történő redukcióját, amely elengedhetetlen az aminosavak és nukleinsavak bioszintéziséhez. A proguanil egy ciklikus guanidinné metabolizálódó prodrug. A proguanil volt az első folsavellenes gyógyszer, amelyet a malária kezelésében alkalmaztak. Ennek oka, hogy elpusztítja a vörösvértesteket, mielőtt a parazita megtámadná őket a véráramba jutásuk során. A proguanil emellett biztonságos gyógyszer.A pirimetamint főként más gyors hatású gyógyszerekkel együtt alkalmazzák.Használata azonban a gyógyszerrezisztencia miatt csökkent.24,25
Az atovaquone az első jóváhagyott maláriaellenes gyógyszer, amely a Plasmodium parazita mitokondriumait célozza meg. Az atovaquone gátolja az elektrontranszportot azáltal, hogy ubikinon analógként blokkolja a citokróm bc1 komplex citokróm b részét. Proguanillal kombinálva az atovaquon biztonságos és hatékony terhes nők számára. és gyermekek.Az atovaquone hatásos a gazdaszervezet és a szúnyog parazita szexuális stádiuma ellen.Így gátolja a malária átvitelét a szúnyogokról az emberre.Rögzített kombináció proguanillal, amelyet Malarone márkanéven fejlesztettek ki.24,26
Az artemisinint 1972-ben az Artemisia annua-ból vonták ki. Az artemisinin és származékai, köztük az artemether, a dihidroartemisinin, az artemether és az artesunát, széles spektrumúak. Az artemisinin gátolja a vörösvérsejteken belüli összes parazita stádiumot, különösen azok fejlődésének korai szakaszában. Gátolja az átvitelt is. a gametocyták embertől a szúnyogokig.27 Az artemisinin és származékai hatékonyak a klorokin- és meflokin-rezisztens törzsek ellen. Biztonságos, hatékony és gyors hatású vérschizontok minden Plasmodium faj ellen. Az artemisinin azonban nem tisztította meg a máj latenciáját. parazita.Ezek a gyógyszerek rövid felezési idővel és rossz biohasznosulással rendelkeznek, ami gyógyszerrezisztenciához vezet, így monoterápiaként hatástalanná válik.Ezért az artemisinin-származékok más maláriaellenes gyógyszerekkel kombinációban javasoltak.28
Az artemisinin maláriaellenes hatása annak köszönhető, hogy szabad gyökök keletkeznek, amelyek a parazita táplálékhólyagokban lévő artemisinin endoperoxid hidak hasadásából erednek, ezáltal gátolva a parazita kalcium-ATPázt és a proteaszómát.29,30 Az artemether monoterápiaként alkalmazható.Gyors orális felszívódás.Biológiai hozzáférhetőség táplálék jelenlétében történő beadáskor megduplázódik. A szisztémás keringésbe kerülve az artemeter a bélben és a májban dihidroartemisininné hidrolizálódik.
Az artesunat egy félszintetikus származék gyors maláriaellenes hatása, jelentős gyógyszerrezisztencia hiánya és nagyobb vízoldhatósága miatt. Első vonalbeli gyógyszerként ajánlott súlyos malária esetén.31
A tetraciklinek és a makrolidok lassú hatású maláriaellenes szerek, amelyeket a kinin kiegészítéseként használnak falciparum maláriában. A doxiciklint kemoprofilaxisra is használják olyan területeken, ahol nagy a rezisztencia.32 A maláriaellenes gyógyszerrezisztencia leküzdésére jelenleg alkalmazott stratégia a gyógyszerkombinációk terápiás alkalmazása. A WHO a szövődménymentes falciparum malária első vonalbeli kezeléseként az artemisinin alapú kombinációs terápiát (ACT) ajánlja. Ennek az az oka, hogy a gyógyszerek kombinációja csökkenti a gyógyszerrezisztenciát és a mellékhatásokat.33
Az ACT egy erős artemizinin komponenst tartalmaz, amely gyorsan eltávolítja a parazitákat, és egy hosszú hatású gyógyszert, amely kiküszöböli a maradék parazitákat és csökkenti az artemisinin rezisztenciát. A WHO által javasolt ACT-k az arteszunát/amodiakin, artemether/benzfluorenol, artezunát/meflokin, artezizinát/pirrolidemin, piperakin, arteszunát/szulfadoxin/pirimetamin, artemether/piperakin és artemisinin/piperakin/primakin. A klorokin és a primakin továbbra is az első vonalbeli gyógyszer a Plasmodium vivax kiirtására. A kinin + tetraciklin/doxiciklin azonban magas kurzuális hatású. hatásai, és ellenjavallt gyermekek és terhes nők számára34.
A meflokin, atovakvon/proguanil vagy a doxiciklin a kemoprevenciós sémákban javasolt a nem endémiás területekről endémiás területekre utazók számára.35 A magas kockázatú csoportok időszakos megelőző kezelését javasoljuk, beleértve a szulfadoxint/pirimetamint a terhesség alatt és az amodiakin/szulfamin-szezon-pirimetil-kemopreadoxint. .36 A halofantrin kardiotoxicitása miatt nem alkalmas terápiás használatra.A dapsont, a mepalint, az amodiaquint és a szulfonamidokat mellékhatásaik miatt kivonták a terápiás felhasználásból.36,37 Néhány jól ismert maláriaellenes gyógyszert és mellékhatásaikat a táblázat tartalmazza. 1.
A jelenleg rendelkezésre álló maláriaellenes gyógyszerek a Plasmodium fajok és gazdáik közötti főbb metabolikus útvonalakban mutatkozó különbségeken alapulnak. A parazita fő anyagcsereútjai, beleértve a hem méregtelenítését, a zsírsavszintézist, a nukleinsavszintézist, a zsírsavszintézist és az oxidatív stresszt, az újdonságok közé tartoznak. a gyógyszertervezés helyszínei.38,39 Bár a legtöbb maláriaellenes gyógyszert már több éve használják, a gyógyszerrezisztencia miatt jelenleg korlátozott a felhasználásuk.A szakirodalom szerint nem találtak olyan maláriaellenes szereket, amelyek gátolnák az ismert gyógyszercélpontokat.7,40 In ezzel szemben a legtöbb maláriaellenes gyógyszert állatkísérletek során fedezték fel in vivo vagy in vitro modellvizsgálatokban. Ezért a legtöbb maláriaellenes gyógyszer hatásmechanizmusa továbbra is bizonytalan. Ezenkívül a legtöbb maláriaellenes gyógyszerrel szembeni rezisztencia mechanizmusa nem tisztázott.39
A malária elleni küzdelemhez olyan összehangolt stratégiákra van szükség, mint a vektorok elleni védekezés, a hatékony és biztonságos maláriaellenes szerek és a hatékony vakcinák. Figyelembe véve a malária magas mortalitását és morbiditását, a vészhelyzeteket és a gyógyszerrezisztencia terjedését, a meglévő maláriaellenes gyógyszerek hatástalansága a nem vörösvértestek és szexuális stádiumok ellen. , új maláriaellenes szerek azonosítása a malária alapvető metabolikus útjainak megértésével.A malária elleni gyógyszerek kulcsfontosságúak.paraziták.E cél elérése érdekében a gyógyszerkutatásnak új, validált célpontokat kell megcéloznia új ólomvegyületek izolálására.39,41
Több oka is van annak, hogy új metabolikus célpontokat kell azonosítani.Először is, az atovaquon és az artemisinin eredetű gyógyszerek kivételével a legtöbb maláriaellenes gyógyszer kémiailag nem változatos, ami keresztrezisztenciához vezethet.Másodszor, a gyógyszerek sokfélesége miatt A feltételezett kemoterápiás célpontok közül sokat még validálásra vár. Ha validálják, akkor olyan vegyületeket eredményezhet, amelyek hatékonyak és biztonságosak. Az új gyógyszercélpontok azonosítását és az új célpontokra ható új vegyületek tervezését manapság világszerte széles körben alkalmazzák. a meglévő gyógyszerekkel szembeni rezisztencia megjelenéséből adódó problémák.40,41 Ezért a Plasmodium új célfehérje-specifikus inhibitorainak tanulmányozását használták a gyógyszercélpontok azonosítására. A P. falciparum genomjának lelepleződése óta számos új gyógyszer célpontja lett. beavatkozások jelentek meg.Ezek a potenciális maláriaellenes szerek a kulcsfontosságú metabolitok bioszintézisét, a membrántranszport- és jelátviteli rendszereket, valamint a hemoglobin lebontási folyamatokat célozzák.40,42
A plazmodium proteáz egy mindenütt jelenlévő katalitikus és szabályozó enzim, amely kulcsszerepet játszik a protozoon paraziták és az általuk okozott betegségek túlélésében. A peptidkötések hidrolízisét katalizálja.43 A proteázok szerepe a malária betegség patogenezisében többek között a sejt/szövet penetráció, az immunrendszer. kitérő, gyulladás aktiválása, eritrocita invázió, hemoglobin és más fehérjék lebontása, autofágia és parazitafejlődés.44
A malária-proteázok (glutamin-aszparaginsav, cisztein, fém, szerin és treonin) ígéretes terápiás célpontok, mivel a malária proteáz gén megzavarása gátolja a hemoglobin lebomlását és a parazita eritrocita állapotát.fejlesztés.45
Az eritrociták lebomlásához és a merozoiták későbbi inváziójához malária proteázokra van szükség. Egy szintetikus peptid (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) gátolja a Plasmodium falciparum skizont cisztein-proteázát, a Pf 68-at. Gátolja az eritrocita-inváziót és a paraziták fejlődését. azt sugallja, hogy a proteázok kulcsszerepet játszanak a paraziták vörösvértestek elleni inváziójában. Ezért a proteázok ígéretes célpontjai a malária elleni gyógyszerek fejlesztésének.46
A Plasmodium falciparum élelmiszervakuólumokban számos aszparaginsav-proteázt (plazmaproteáz I, II, III, IV) és cisztein-proteázt (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) izoláltak. A hemoglobin lebontására használják, amint az ábra mutatja. a 2. ábrán.
A tenyésztett P. falciparum paraziták leupeptin és E-64 proteázgátlókkal való inkubálása lebontatlan globin felhalmozódását eredményezte. A leupeptin gátolja a ciszteint és egyes szerinproteázokat, de az E-64 specifikusan gátolja a cisztein proteázokat.47,48 Inkubáció után Az aszpartát-proteáz inhibitor pepsztatin nevű paraziták esetében a globin nem halmozódott fel. Számos tanulmány kimutatta, hogy a cisztatin-inhibitorok nemcsak a globin lebomlását gátolják, hanem gátolják a hemoglobin lebomlásának korai lépéseit is, például a hemoglobin denaturációját, a hem felszabadulását a globinból és a hem termelést .49 Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kezdeti szakaszban cisztein-proteázokra van szükség.A hemoglobin Plasmodium falciparum általi lebontásának lépései.Mind az E-64, mind a pepsztatin szinergikusan blokkolja a P. falciparum fejlődését. A globin hidrolízisét azonban csak az E-64 gátolta. 48,49 Számos cisztein-proteáz inhibitor, mint például a fluor-metil-keton és a vinil-szulfon, gátolja a P. falciparum növekedését és a hemoglobin lebomlásátA malária állatmodelljében a fluor-metil-keton gátolja a P. vinckei proteáz aktivitását, és meggyógyítja az egér-malária fertőzések 80%-át. Ezért a proteázgátlók ígéretes jelöltek a malária elleni szerek számára. A későbbi munka során biológiailag aktív falcipain inhibitorokat azonosítottak, köztük a kalkont és a fenotiazint, amelyek blokkolják a paraziták anyagcseréjét és fejlődését.50
A szerin proteázok részt vesznek a skizont rupturában és az eritrociták reinváziójában a Plasmodium falciparum életciklusa során. Számos szerin proteáz inhibitor blokkolhatja, és ez a legjobb választás, mivel nem áll rendelkezésre humán enzim homológ. A Streptomyces sp. fajból izolált LK3 proteáz inhibitor.lebontja a malária szerinproteázt.51 A maszlinsav egy természetes pentaciklusos triterpenoid, amely gátolja a paraziták érését a gyűrűs stádiumtól a skizont állapotig, ezáltal megállítja a merozoiták felszabadulását és inváziójukat.A falcipain hatékony 2-pirimidin-nitril-gátlása -2 és falcipain-3.52 sztatinok, valamint a plazma proteázok gátlása allophenostatin-alapú inhibitorokkal megakadályozzák a hemoglobin lebomlását és elpusztítják a parazitákat. Számos cisztein-proteáz blokkoló áll rendelkezésre, köztük az epoxomicin, a lactacystin, az MG132, a WEHI-842, a WEHI-kymostatin és a WEHI-916tin. .
A foszfoinozitid lipidkinázok (PIK-ek) mindenütt jelenlévő enzimek, amelyek a lipideket foszforilezik a proliferáció, a túlélés, a forgalom és az intracelluláris jelátvitel szabályozása érdekében. A legszélesebb körben tanulmányozott PIK osztályok 53 parazita esetében a foszfoinozitid-3-kináz (PI3K) és a PI3K-4-Ktollosphatilinase-photol-kináz. Ezen enzimek gátlását potenciális célpontként azonosították a malária megelőzésére, kezelésére és megszüntetésére alkalmas, kívánt hatásprofillal rendelkező maláriaellenes gyógyszerek kifejlesztésében.54 Az UCT943, az imidazopirazin (KAF156) és az aminopiridinek a maláriaellenes vegyületek új osztályát alkotják, amelyek a PI-t célozzák. (4)K és gátolja több Plasmodium faj intracelluláris fejlődését a gazdafertőzés minden szakaszában. Ezért a célzás (PI3K) és PI(4)K új utakat nyithat meg a célzott gyógyszerkutatáson alapuló új maláriaellenes szerek azonosítására. A KAF156 jelenleg fázisú klinikai vizsgálatokban.55,56 Az MMV048 jó in vivo profilaktikus hatással rendelkezik a P. cynomolgi ellen, és potenciális as egy átvitelt gátló gyógyszer.Az MMV048 jelenleg IIa fázisú klinikai vizsgálatok folynak Etiópiában.11
A fertőzött vörösvérsejtek gyors növekedéséhez a Plasmodium fajoknak elegendő mennyiségű szubsztrátra van szükségük ahhoz, hogy elősegítsék erőteljes anyagcseréjüket. Így a paraziták speciális transzporterek indukálásával készítik elő a gazdasejt vörösvértesteit, amelyek jelentősen különböznek a gazdasejt transzporterektől a metabolitok felvételében és eltávolításában. Ezért a transzporterek, mint pl. a hordozó fehérjék és csatornák potenciális célpontok, mivel fontos szerepük van a metabolitok, elektrolitok és tápanyagok szállításában.57 Ezek a Plasmodium felületi anioncsatorna (PSAC) és a parazita vakuoláris membrán (PVM), amelyek folyamatos diffúziós útvonalat biztosítanak a tápanyagok számára. az intracelluláris parazitába.58
A PSAC a legígéretesebb célpont, mivel különböző típusú tápanyagokban (hipoxantin, cisztein, glutamin, glutamát, izoleucin, metionin, prolin, tirozin, pantoténsav és kolin) található, hogy kulcsszerepet kapjon az intracelluláris parazitákban. A PSAC-oknak nincs egyértelmű homológiája ismert gazdacsatorna génekhez.58,59 A phloridizin, a dantrolen, a furoszemid és a niflunomid erős aniontranszport-blokkolók.Az olyan gyógyszerek, mint a gliburid, a meglitinid és a tolbutamid, gátolják a kolin beáramlását a parazitákkal fertőzött vörösvérsejtekbe.60,61
A Plasmodium falciparum vérformája szinte teljes mértékben a glikolízisre támaszkodik az energiatermeléshez, energiatárolás nélkül;a glükóz állandó felvételére támaszkodik.A parazita a piruvátot laktáttá alakítja, és ATP-t termel, amely a vörösvértesteken belüli replikációhoz szükséges.62 A glükóz először a gazdasejt glükóztranszporterének, a GLUT1-nek a kombinációjával kerül a parazita vörösvértestekbe. az eritrocita membrán és a paraziták által kiváltott „új permeációs útvonal”.63 A glükózt a Plasmodium falciparum hexóz transzporter (PFHT) szállítja a parazitákba. A PFHT-nak van néhány tipikus cukortranszporter tulajdonsága. A GLUT1 szelektív a D-glükózra, míg a PFHT képes szállítani. D-glükóz és D-fruktóz. Így a GLUT1 és PFHT szubsztrátokkal való kölcsönhatásaiban mutatkozó különbségek arra utalnak, hogy a PFHT szelektív gátlása ígéretes új célpont az új malária elleni gyógyszerek kifejlesztésében.64 Hosszú láncú O-3-hexóz származék (vegyület) 3361) gátolja a PFHT általi glükóz- és fruktózfelvételt, de nem gátolja a fő emlős glükóz- és fruktóztranszporterek (GLUT1 és 5) hexóztranszportját. 3. vegyületA 361 gátolta a PFHT P. vivax általi glükózfelvételét is. Korábbi vizsgálatokban a 3361 vegyület elpusztította a P. falciparum tenyészetet, és csökkentette a P. berghei szaporodását egérmodellekben.65
A plazmodium vércsoport-besorolása nagymértékben függ az anaerob glikolízistől a növekedés és fejlődés szempontjából.60 A parazitákkal fertőzött vörösvértestek 100-szor gyorsabban szívják fel a glükózt, mint a nem fertőzött vörösvérsejtek. A parazita a glükózt glikolízis útján laktáttá metabolizálja, amely a parazitától laktáton keresztül távozik: egy H+ szimporter mechanizmus a külső környezetbe.66 A laktátexport és a glükózfelvétel kritikus fontosságúak az energiaszükséglet, az intracelluláris pH és a paraziták ozmotikus stabilitásának fenntartásához.A laktát:H+ szimporter rendszer gátlása ígéretes új célpont az új gyógyszerek kifejlesztésében. Számos vegyület, például az MMV007839 és az MMV000972, elpusztítja az aszexuális vérstádiumú P. falciparum parazitákat a laktát:H+ transzporter gátlásával.67
Más sejttípusokhoz hasonlóan a vörösvértestek is alacsony belső Na+ szintet tartanak fenn.A paraziták azonban növelik az eritrocita membrán permeabilitását és megkönnyítik a Na+ bejutását, ami a vörösvértestek citoplazmatikus Na+ koncentrációjának az extracelluláris közeg szintjére történő növekedéséhez vezet.Így a paraziták magas Na+-közegben találják magukat, és ki kell üríteniük a Na+-ionokat a plazmamembránjukból, hogy alacsony citoplazma-Na+-szintet tartsanak fenn annak érdekében, hogy életben maradjanak az intracelluláris helyeken való jelenlétük ellenére. Ebben az esetben a parazita Na+-beáramlását a P-típusú ATPáz szabályozza. transzporter (PfATP4), amely a parazita elsődleges Na+-efflux pumpa-mechanizmusaként működik, ahogy a 3.68. ábrán is látható, gátolva ezt a transzportert. Ez a parazitán belüli Na+ mennyiségének növekedéséhez vezet, ami végül a parazita halálához vezet. malária parazita. Számos vegyület, köztük a szipagamin a 2. fázisban, a (+)-SJ733 az 1. fázisban és a KAE609 a 2. fázisban, olyan hatásmechanizmussal rendelkezik, amely a PfATP4.67,69-et célozza meg.
3. ábra. A paraziták által kiváltott PfATP4 és V-típusú H+-ATPáz javasolt mechanizmusa fertőzött vörösvértest-halálban cipargamin gátlást követően.
A Plasmodium fajok a P-típusú ATPáz transzporter segítségével szabályozzák Na+-szintjüket. Hasonló úton H+-t is importál. A növekvő H+-koncentráció szabályozására és a 7,3-as intracelluláris pH-érték fenntartására a malária parazita egy kiegészítő V-típusú ATP-áz transzportert használ. expel H+.Új gyógyszer kifejlesztése ígéretes cél.Az MMV253 gátolja a V-típusú H+ ATPázt, mint hatásmechanizmusát mutációszelekcióval és teljes genom szekvenálással.70,71
Az Aquaporin-3 (AQP3) egy aquaglicerin csatorna fehérje, amely elősegíti a víz és a glicerin mozgását az emlőssejtekben. Az AQP3 a humán hepatocitákban indukálódik parazitafertőzésre válaszul, és fontos szerepet játszik a parazita replikációjában. Az AQP3 hozzáférést biztosít a glicerinhez a P-be. berghei, és elősegíti a parazita replikációját az aszexuális eritrocita stádiumban.72 Az AQP3 genetikai kimerülése jelentősen csökkentette a parazitaterhelést a P. berghei májstádiumában. Továbbá az AQP3 inhibitor auphennel történő kezelés csökkentette a P. berghei parazitémiás terhelést a májsejtekben és a P. falciparum parazitémia vörösvértestekben, ami arra utal, hogy a gazdafehérjék kritikus szerepet játszanak a parazita különböző életszakaszaiban .73 A legérdekesebb, hogy az AQP3 megzavarása genetikai egerekben nem halálos, ami arra utal, hogy a gazdafehérje potenciális új terápiás célponttal rendelkezik. megérteni a Plasmodium fertőzés által érintett gazdamáj folyamatait, és rávilágít ezekben a prokban rejlő lehetőségekrecesses, mint a jövőbeni maláriaellenes gyógyszerek.71,72
A foszfolipidek kulcsszerepet játszanak a Plasmodium falciparum intraeritrocitán belüli életciklusában, mind a membránok szerkezeti alkotóelemeiként, mind a különböző enzimek aktivitását szabályozó szabályozó molekulákként.Ezek a molekulák nélkülözhetetlenek a vörösvérsejteken belüli paraziták szaporodásához.Az eritrocita invázió után a foszfolipidek szintje emelkedik, amelyből a foszfatidil-kolin a fő lipid sejtmembrán-komponenseikben. A paraziták de novo foszfatidilkolint szintetizálnak kolint használva prekurzorként. Ez a de novo útvonal kritikus a paraziták növekedéséhez és túléléséhez. Gátolja a kolin transzportját a parazitákba, és gátolja a bioteidil-foszfát ami a parazita halálát eredményezi.74 Az Albitiazolium, a II. fázisú vizsgálatokba bekerült gyógyszer elsősorban a kolin parazitába történő szállításának gátlásával fejti ki hatását.Az albitiazolium akár 1000-szeresére halmozódik fel a Plasmodiumban, és visszaesés nélkül gátolja a paraziták növekedését. Hatékony a durva körülmények között. Nevezetesen, egyetlen injekció megkeményedett magas parasitemia szintek.75,76
A foszfatidil-kolin de novo bioszintézisének sebességkorlátozó lépése a foszfokolin-citidil-transzferáz.77 A G25 dikvaterner ammóniumvegyület és a T3 dikationos vegyület gátolja a foszfatidil-kolin szintézisét a parazitákban.A G25 1000-szer kevésbé toxikus sejtvonal az emlősök számára. vegyületek a malária elleni gyógyszer felfedezésében és fejlesztésében.78,79
A Plasmodium fajok emberi gazdaszervezetekben való terjedésének kulcsfontosságú lépése a parazita DNS kiterjedt és gyors osztódása, ami az esszenciális metabolitok, például a pirimidinek elérhetőségétől függ. A Plasmodiumban a pirimidin nukleotidok kritikus szerepet játszanak a DNS, a foszfolipidek és a foszfolipidek szintézisében. glikoproteinek. A nukleotid szintézis két fő útvonalat követ: a mentési útvonalat és a de novo útvonalat. A dihidroorotát dehidrogenáz (DHODH) egy fontos enzim, amely katalizálja a dihidroorotát orotáttá történő oxidációját, a sebességkorlátozó lépést a de novo pirimidin, a DHODH szintézisében. potenciálisan ígéretes célpontot jelent a maláriaellenes gyógyszerfejlesztés számára.80 Az emberi sejtek a már kialakult pirimidinek megmentésével vagy de novo szintézissel szerzik be a pirimidineket. Ha a de novo bioszintézisút gátolva van, a sejt a mentési útvonalra támaszkodik, és a sejt nem pusztul el. Azonban a de novo pirimidin bioszintézis gátlása parazitákban ezeknek a sejteknek a pusztulásához vezet, mivela malária parazita nem rendelkezik pirimidin mentőúttal, ami a parazitát sebezhetővé teszi a DHODH gátlásával szemben.81 A DSM190 és a DSM265 a parazita DHODH enzim szelektív inhibitorai, amely jelenleg a 2. fázisú klinikai vizsgálatokban van. A P218 egy DHODH inhibitor, amely minden pirimetamin- rezisztens törzsek jelenleg az 1. fázisban vannak.KAF156 (Ganaplacid) jelenleg egy fázis 2b klinikai vizsgálatban van fenilfluorenollal.82
Az izoprenoidok szükségesek a fehérjék poszttranszlációs lipidmódosításához és a Plasmodium falciparum aszexuális replikációjához. Az izoprenoidokat az öt szénatomos prekurzor izopentil-difoszfátból (IPP) vagy annak izomerjéből, a dimetil-allil-difoszfátból (DMAPP) szintetizálják két független út egyikén. 2C-metil-D-eritrit-4-foszfát (MEP) útvonal. A legtöbb mikroorganizmusban ez a két útvonal kölcsönösen kizárja egymást. A baktériumok és a Plasmodium falciparum teljes mértékben függenek a MEP-útvonaltól, míg az ember nem. A MEP útvonalat potenciális új terápiás célpontokként tárják fel. A Plasmodium falciparum 1-dezoxi-xilulóz-5-foszfát reduktoizomeráz (pfDxr) katalizálja a sebességkorlátozó lépést a MEP útvonalban, így ez a parazita enzim ígéretes célpont az új malária elleni gyógyszerek kifejlesztésében. .83,84 A PfDXR-gátlók gátolják a Plasmodium falciparum-ot. A Plasmodium falciparum nő, és nem toxikus az emberi sejtekre. A PfDXR potenciális új célpontmalária elleni gyógyszerfejlesztés.83 A fosmidomycin, az MMV019313 és az MMV008138 gátolják a DOXP reduktoizomerázt, a DOXP útvonal kulcsfontosságú enzimét, amely emberben hiányzik. Mivel a Plasmodium fehérje prenilációjának gátlása megzavarja az aszexuális potenciális paraziták növekedését8, ez egy lehetséges antimalariás célpont8.
A prenilált fehérjék döntő szerepet játszanak számos sejtfolyamatban, ideértve a vezikula-forgalmat, a jelátvitelt, a DNS-replikáció szabályozását és a sejtosztódást. Ez a poszttranszlációs módosítás megkönnyíti az intracelluláris fehérjék membránokhoz való kötődését, és elősegíti a fehérje-fehérje kölcsönhatásokat. A farnezil-transzferáz katalizálja a a farnezil-csoport, egy 15 szénatomos izoprenoid lipidegység átvitele farnezil-pirofoszfátról a CaaX-motívumot tartalmazó fehérjék C-terminálisára. A farnezil-transzferáz ígéretes új célpont a malária elleni gyógyszerek kifejlesztésében, mert gátlása elpusztítja a parazitát.86
Korábban a farnezil-transzferáz inhibitor, a BMS-388,891 tetrahidrokinolin parazitákkal szembeni rezisztenciájának kialakulása mutációkat mutatott a peptid szubsztrátkötő doménjének fehérjéjében. Egy másik, BMS-339,941-et tartalmazó tetrahidrokinolin kiválasztásánál mutációt találtak a farnezil-transzferázt kötő pocketho rophosphas pyropophas peptidben. .Egy másik vizsgálatban mutációkat találtak a P. falciparum MMV019066-rezisztens törzsének farneziltranszferáz béta alegységében. A modellezési vizsgálatok kimutatták, hogy a mutáció eltorzítja a kis molekula kulcsfontosságú kölcsönhatási helyét a farnezilációs aktív hellyel, ami gyógyszerrezisztenciát eredményez. .87
Az új gyógyszerek kifejlesztésének egyik ígéretes célja a P. falciparum riboszóma, valamint a fehérjeszintézisért felelős transzlációs gépezet más részei blokkolása. A Plasmodium fajoknak három genomja van: sejtmag, mitokondrium és akroplasztok (a maradék kloroplasztokból). Minden genom működéséhez transzlációs gépezetre van szükség. A fehérjeszintézis-gátlók jelentős klinikai sikereket értek el hatékony antibiotikumként. A doxiciklin, a klindamicin és az azitromicin maláriaellenes terápiás hatást fejtenek ki, mivel gátolják a riboszómákat a parazita mitokondriumokban és az aplasztoplasztokban, ezáltal működésképtelenné teszik ezeket az organellumokat.88 Érdekes módon A P. falciparum riboszóma evolúciós középutat foglal el a prokarióták és eukarióták között, jelentősen megkülönböztetve az emberi riboszómától, és így fontos, ígéretes új célpont. riboszómák a rendetlenség menténRNS-t generál, és nélkülözhetetlen az eukarióták fehérjeszintéziséhez. A PfEF2-t a malária elleni gyógyszerfejlesztés új célpontjaként izolálták.87,89
A fehérjeszintézis gátlása Vegyük a szordarin felfedezését, amely egy olyan természetes termék, amely szelektíven blokkolja a gombák fehérjeszintézisét az élesztő eukarióta elongációs 2-es faktor gátlásával. Hasonlóképpen, az M5717 (korábban DDD107498), a 80S riboszóma szelektív inhibitora, jelenleg a PEF2 fázisban lép kölcsönhatásba. 1 tanulmány, amely igazolja, hogy a PfEF2 hatékony célpont a malária elleni szerek számára.88,90
A súlyos malária fő jellemzői a parazitákkal fertőzött eritrociták leválasztása, a gyulladás és a mikrovaszkulatúra elzáródása. A Plasmodium falciparum heparán-szulfátot használ, amikor az endotéliumhoz és más vérsejtekhez kötődik, ami akadályozza a véráramlást. Gátolja ezeket az abnormális sejteket és kórokozókat. -gyógyszerkölcsönhatások helyreállítják az elzáródott véráramlást és befolyásolják a paraziták növekedését.91
Számos tanulmány kimutatta, hogy a szevuparin, egy heparinból készült tapadásgátló poliszacharid, antitrombin-eltávolító hatással rendelkezik. A szevuparin gátolja a merozoitok vörösvértestekbe való behatolását, a fertőzött eritrociták kötődését a nem fertőzött és fertőzött eritrocitákhoz, valamint a vaszkuláris endothelsejtekhez való kötődését. a Plasmodium falciparum eritrocita membránfehérje 1, Duffy-kötődéshez hasonló domén 1α (DBL1α) N-terminális extracelluláris heparán-szulfát-kötő szerkezetéhez, és úgy gondolják, hogy fontos tényező a fertőzött eritrociták elkülönítésében.92,93 Néhány 2. táblázat összefoglalja. klinikai vizsgálatok különböző szakaszaiban.
Feladás időpontja: 2022. március 24