Ֆոսֆոմիցինի պատահական վերահսկվող փորձարկում նորածնային սեպսիսում. ֆարմակոկինետիկա և անվտանգություն՝ կապված նատրիումի գերբեռնվածության հետ

Նպատակը Գնահատել ֆոսֆոմիցինի հետ կապված անբարենպաստ իրադարձությունները (ԱԷ) և ֆարմակոկինետիկան և նատրիումի մակարդակի փոփոխությունները կլինիկական սեպսիս ունեցող նորածինների մոտ:
2018 թվականի մարտից մինչև 2019 թվականի փետրվարը ≤28 օրական 120 նորածիններ ստացել են ստանդարտ խնամքի (SOC) հակաբիոտիկներ սեպսիսի համար՝ ամպիցիլին և գենտամիցին:
Միջամտություն Մենք մասնակիցների կեսին պատահականորեն նշանակեցինք լրացուցիչ ներերակային ֆոսֆոմիցին ստանալու, որին հաջորդում է բանավոր ֆոսֆոմիցին օրական 100 մգ/կգ երկու անգամ 7 օրվա ընթացքում (SOC-F) և 28 օր շարունակ:
0-23 օրական 61 և 59 նորածինների արդյունքները համապատասխանաբար նշանակվել են SOC-F և SOC: Չկան ապացույցներ, որ ֆոսֆոմիցինը ազդում է շիճուկի վրա:նատրիում1560 և 1565 նորածինների օրական դիտարկման ժամանակաշրջանների ընթացքում մենք դիտարկել ենք 50 AE 25 SOC-F մասնակիցների և 34 SOC մասնակիցների, համապատասխանաբար (2.2 ընդդեմ 3.2 իրադարձությունների/100 նորածնային օր. փոխարժեքի տարբերությունը -0.95 նորածին իրադարձություններ/10 ) օր (95% CI -2.1-ից մինչև 0.20)): Չորս SOC-F և երեք SOC մասնակիցներ մահացել են: 238 ֆարմակոկինետիկ նմուշներից մոդելավորումը ցույց է տվել, որ երեխաների մեծամասնությանը անհրաժեշտ է օրական երկու անգամ ներերակային 150 մգ/կգ դոզան՝ ֆարմակոդինամիկ նպատակներին հասնելու համար, և <7 օրական կամ <1500 գ քաշով նորածինների համար օրական դոզան կրճատվել է մինչև 100 մգ/կգ երկու անգամ:

Եզրակացություններ և արդիականություն Ֆոսֆոմիցինը ներուժ ունի որպես նորածինների սեպսիսի բուժման մատչելի տարբերակ դոզավորման պարզ սխեմայով: Դրա անվտանգությունը պետք է լրացուցիչ ուսումնասիրվի հոսպիտալացված նորածինների ավելի մեծ խմբերում, ներառյալ շատ վաղաժամ նորածինները կամ ծանր հիվանդները: Դիմադրության ճնշումը հնարավոր է միայն հասնել: առավել զգայուն օրգանիզմների դեմ, ուստի խորհուրդ է տրվում օգտագործել ֆոսֆոմիցինը մեկ այլ հակաբակտերիալ նյութի հետ համատեղ:
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Սա բաց հասանելիության հոդված է, որը տարածվում է Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) լիցենզիայի ներքո, որը թույլ է տալիս ուրիշներին պատճենել, վերաբաշխել, վերամիքսել, վերափոխել և կառուցել այս աշխատանքը ցանկացած նպատակով, պայմանով, որ այն պատշաճ կերպով մեջբերված է: Բնօրինակ աշխատանքը: տրված է, տրված է լիցենզիայի հղում և ցուցում, թե արդյոք փոփոխություններ են կատարվել: Տես՝ https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/:
Հակամանրէային դիմադրությունը վտանգ է ներկայացնում նորածինների գոյատևման համար, և բուժման նոր մատչելի տարբերակների հրատապ անհրաժեշտություն կա:
Ներերակային ֆոսֆոմիցինի հետ կա նատրիումի զգալի ծանրաբեռնվածություն, և բանավոր ֆոսֆոմիցինի պատրաստուկները պարունակում են մեծ քանակությամբ ֆրուկտոզա, սակայն նորածինների անվտանգության վերաբերյալ տվյալները սահմանափակ են:
Մանկական և նորածինների համար ֆոսֆոմիցինի ներերակային դոզանների առաջարկությունները տարբերվում են, և չկան հրապարակված բանավոր դեղաչափերի սխեմաներ:
Ներերակային և բանավոր 100 մգ/կգ օրական երկու անգամ ֆոսֆոմիցինը, համապատասխանաբար, որևէ ազդեցություն չի ունեցել շիճուկի վրանատրիումկամ ստամոքս-աղիքային տրակտի կողմնակի ազդեցությունները:
Երեխաներից շատերին կարող է պահանջվել ներերակային ֆոսֆոմիցին 150 մգ/կգ օրական երկու անգամ՝ արդյունավետության նպատակներին հասնելու համար, իսկ 7 օրական կամ <1500 գ քաշ ունեցող նորածինների համար՝ 100 մգ/կգ օրական երկու անգամ ներերակային ֆոսֆոմիցին:
Ֆոսֆոմիցինը կարող է զուգակցվել այլ հակամանրէային դեղամիջոցների հետ՝ նորածինների սեպսիսի բուժման համար՝ առանց կարբապենեմների օգտագործման՝ հակամանրէային բարձր դիմադրության պայմաններում:
Հակամանրէային դիմադրությունը (AMR) անհամաչափորեն ազդում է ցածր և միջին եկամուտ ունեցող երկրների (LMICs) բնակչության վրա։ բազմադեղորայքակայուն (MDR) պաթոգեններով, որոնք կազմում են նորածինների սեպսիսից մահերի մոտավորապես 30%-ը ամբողջ աշխարհում:2

ԱՀԿ-ն խորհուրդ է տալիս ամպիցիլինի,պենիցիլինկամ կլոքասիլին (եթե կա S. aureus վարակի կասկած) գումարած գենտամիցին (առաջին գծի) և երրորդ սերնդի ցեֆալոսպորիններ (երկրորդ գծի) նորածնային սեպսիսի էմպիրիկ բուժման համար: Կարբապենեմազը, 4 կլինիկական մեկուսացումները հաճախ անզգայուն են այս ռեժիմի նկատմամբ:5 Կարբապենեմների պահպանումը կարևոր է MDR-ի վերահսկման համար, 6 և ավանդական հակաբիոտիկների վերաներդրումն առաջարկվում է նոր մատչելի հակաբիոտիկների բացակայությունը վերացնելու համար:7
Ֆոսֆոմիցինը ֆոսֆոնաթթվի ոչ սեփականության ածանցյալ է, որը համարվում է «էական» ԱՀԿ-ի կողմից:8 Ֆոսֆոմիցինը մանրէասպան է9 և ակտիվություն է ցուցաբերում գրամ-դրական և գրամ-բացասական բակտերիաների, այդ թվում՝ մետիցիլինի նկատմամբ կայուն Staphylococcus aureus, vancomycin-ocrest-ի դեմ: արտադրողները և կարող են ներթափանցել կենսաթաղանթ:10 Ֆոսֆոմիցինը in vitro սիներգիա է ցուցաբերել ամինոգլիկոզիդների և կարբապենեմների հետ 11 12 և սովորաբար օգտագործվում է միզուղիների MDR վարակներով մեծահասակների մոտ:13
Ներկայումս մանկաբուժության մեջ կան հակասական առաջարկություններ ներերակային ֆոսֆոմիցինի չափաբաժինների վերաբերյալ, որոնք տատանվում են 100-ից 400 մգ/կգ/օր, առանց բանավոր ընդունված դեղաչափի սխեմայի: Նորածինների չորս ուսումնասիրությունները գնահատել են 2,4-7 ժամվա կիսամյակը ներերակային ներարկումից հետո: 25-50 մգ/կգ: 14 15 Սպիտակուցների հետ կապը նվազագույն էր, իսկ առավելագույն կոնցենտրացիաները համահունչ էին մեծահասակների տվյալներին: (AUC):MIC հարաբերակցությունը.18 19
Ընդհանուր 84 դեպքերի մասին նորածինների մասին, որոնք ստացել են 120-200 մգ/կգ/օր ներերակային ֆոսֆոմիցին, ցույց են տվել, որ այն լավ հանդուրժվել է:20-24 Թունավորությունը, ըստ երևույթին, ավելի ցածր է մեծահասակների և ավելի մեծ երեխաների մոտ: 330 մգ նատրիում մեկ գրամում. պոտենցիալ անվտանգության մտահոգություն նորածինների համար, որոնց նատրիումի ռեաբսորբցիան ​​հակադարձ համեմատական ​​է հղիության տարիքին (GA): Բացի այդ, բանավոր ֆոսֆոմիցինը պարունակում է ֆրուկտոզայի բարձր բեռ (~1600 մգ/կգ/օր), որը կարող է առաջացնել ստամոքս-աղիքային տրակտի: կողմնակի ազդեցությունները և ազդում հեղուկի հավասարակշռության վրա։27 28
Մենք նպատակ ունեինք գնահատել ֆարմակոկինետիկայի (PK) և նատրիումի մակարդակի փոփոխությունները կլինիկական սեպսիս նորածինների մոտ, ինչպես նաև անբարենպաստ իրադարձությունների (AEs) հետ կապված ներերակային ֆոսֆոմիցինից հետո:
Մենք անցկացրեցինք բաց պիտակի պատահականացված վերահսկվող փորձարկում, որը համեմատում էր ստանդարտ խնամքի (SOC) հակաբիոտիկները միայն SOC plus IV-ի հետ, որին հաջորդում էր բանավոր ֆոսֆոմիցինը՝ կլինիկական սեպսիսով նորածինների մոտ, Քենիֆի շրջանի հիվանդանոցում (KCH):
Բոլոր նորածինները, որոնք ընդունվել են KCH-ով, հետազոտվել են: Ներառման չափանիշներն են՝ տարիքը ≤28 օրական, մարմնի քաշը >1500 գ, հղիությունը >34 շաբաթական և ներերակային հակաբիոտիկների չափանիշները ԱՀԿ3 և Քենիա29 ուղեցույցներում: Եթե CPR պահանջվում է, 3-րդ աստիճանի հիպոքսիկ-իշեմիկ էնցեֆալոպաթիա, 30 նատրիում ≥150 մմոլ/լ, կրեատինին ≥150 մմոլ/լ, դեղնություն, որը պահանջում է փոխներարկում փոխներարկում, ալերգիա կամ հակացուցում ֆոսֆոմիցինի նկատմամբ, հակաբիոտիկների մեկ այլ դասի հիվանդության հատուկ ցուցում, նորածինը դուրս է գրվել մեկ այլ հիվանդանոցից կամ ոչ Քիլիֆի կոմսությունում (Նկար 1): ):
Փորձեք հոսքի գծապատկերը: Այս բնօրինակ պատկերը ստեղծվել է CWO-ի կողմից այս ձեռագրի համար: CPR, սրտանոթային վերակենդանացում;HIE, հիպոքսիկ-իշեմիկ էնցեֆալոպաթիա;IV, ներերակային;SOC, խնամքի ստանդարտ;SOC-F, խնամքի ստանդարտ գումարած ֆոսֆոմիցին:*Պատճառները ներառում են մոր (46) կամ ծանր հիվանդություն (6) կեսարյան հատումից հետո, դուրս գրվել հիվանդանոցից (3), դուրս գրվել առաջարկության դեմ (3), մոր կողմից լքվել (1) և մասնակցել մեկ այլ ուսումնասիրություն (1): † SOC-F-ի մեկ մասնակից մահացել է հետաքննությունն ավարտելուց հետո (Օր 106):
Մասնակիցները գրանցվել են SOC հակաբիոտիկների առաջին դեղաչափից հետո 4 ժամվա ընթացքում մինչև 2018 թվականի սեպտեմբերը, երբ արձանագրության փոփոխությունները երկարաձգեցին այն մինչև 24 ժամվա ընթացքում՝ ներառելով գիշերային ընդունելությունները:
Մասնակիցներին հանձնարարվել է (1:1) շարունակել միայնակ SOC հակաբիոտիկները կամ ստանալ SOC գումարած (մինչև) 7 օր ֆոսֆոմիցին (SOC-F)՝ օգտագործելով պատահականության ժամանակացույցը պատահական բլոկի չափով (Լրացուցիչ նկար S1 առցանց): Քողարկվում է հաջորդաբար: համարակալված անթափանց կնքված ծրարներ:
ԱՀԿ-ի և Քենիայի մանկաբուժական ուղեցույցների համաձայն՝ SOC-ները ներառում են ամպիցիլին կամ կլոքասցիլին (եթե կասկածվում է ստաֆիլոկոկային վարակ) գումարած գենտամիցինը որպես առաջին շարքի հակաբիոտիկներ, կամ երրորդ սերնդի ցեֆալոսպորինները (օրինակ՝ ցեֆտրիաքսոն)՝ որպես երկրորդ գծի հակաբիոտիկներ:3 29 Մասնակիցներ պատահականորեն բաժանված են SOC-ի: -F-ն նաև ստացել է ներերակային ֆոսֆոմիցին առնվազն 48 ժամվա ընթացքում՝ անցնելով բանավորի, երբ համարժեք կեր հանդուրժվում էր՝ ընդունելու համար բանավոր դեղամիջոցի համարժեք կլանումը։ մգ/մլ ֆոսֆոմիցին նատրիումի լուծույթ ներերակային ինֆուզիոն համար (Infectopharm, Գերմանիա) և Fosfocin 250 մգ/5 մլ ֆոսֆոմիցին կալցիումի կասեցում բանավոր ընդունման համար (Laboratorios ERN, Իսպանիա) օրական երկու անգամ՝ 100 մգ/կգ/դոզա ընդունվող:
Մասնակիցներին հետևել են 28 օր: Բոլոր մասնակիցներին խնամել են միևնույն խիստ կախվածություն ունեցող բաժանմունքում՝ AE-ի մոնիտորինգը կարգավորելու համար: Արյան ամբողջական հաշվարկը և կենսաքիմիան (ներառյալ նատրիումը) կատարվել են ընդունելության օրը, 2-րդ և 7-րդ օրերին, և կրկնվել են, եթե կլինիկական ցուցված է: կոդավորված են՝ համաձայն MedDRA V.22.0-ի: Խստությունը դասակարգվել է ըստ DAIDS V.2.1. ԱԷ-ներին հետևել են մինչև կլինիկական լուծումը կամ բուժման պահին գնահատվել որպես քրոնիկ և կայուն: Սպասվող» ԱԷ-ները նախապես սահմանվել են որպես սովորական ակնկալվողներ: այս պոպուլյացիայի մեջ, ներառյալ հնարավոր վատթարացումը ծննդյան ժամանակ (արձանագրություն Լրացուցիչ ֆայլ 1 առցանց):
Առաջին IV և առաջին բանավոր ֆոսֆոմիցինից հետո, SOC-F-ին նշանակված հիվանդները պատահականորեն բաժանվեցին մեկ վաղ (5, 30 կամ 60 րոպե) և մեկ ուշ (2, 4 կամ 8 ժամ) PK նմուշի: Հավաքվել է ոչ համակարգված հինգերորդ նմուշ: մասնակիցների համար, ովքեր դեռ հոսպիտալացված էին 7-րդ օրը: Օպորտունիստական ​​ողնուղեղային հեղուկի (CSF) նմուշները հավաքվել են կլինիկական ցուցված գոտկատեղի պունկցիայից (LP): Նմուշի մշակումը և ֆոսֆոմիցինի չափումները նկարագրված են Լրացուցիչ ֆայլ 2-ում առցանց:

Մենք վերանայել ենք ընդունելության տվյալները 2015-ից 2016 թվականներին և հաշվարկել ենք, որ 1785 նորածին քաշով >1500 գ քաշով նատրիումի միջին պարունակությունը եղել է 139 մմոլ/լ (SD 7.6, միջակայքը 106-198): Բացառությամբ 132 նորածնի՝ շիճուկ նատրիումով >150 մմոլ/լ: բացառման չափանիշները), մնացած 1653 նորածիններն ունեին նատրիումի միջին պարունակությունը 137 մմոլ/լ (SD 5.2): Այնուհետև հաշվարկվել է 45 ընտրանքի չափը յուրաքանչյուր խմբի համար՝ ապահովելու համար, որ պլազմային նատրիումի 5 մմոլ/լ տարբերությունը 2-րդ օրը կարող է լինել: որոշվում է ավելի քան 85% հզորությամբ՝ հիմնված նատրիումի տեղական նախնական բաշխման տվյալների վրա:
PK-ի համար 45-ի նմուշի չափը տրամադրեց >85% հզորություն՝ գնահատելու PK պարամետրերը մաքրման, բաշխման ծավալի և կենսամատչելիության համար, ընդ որում 95% CI-ները գնահատվել են ≥20% ճշգրտությամբ սիմուլյացիաների միջոցով։ օգտագործվել է նորածինների տարիքը և չափը չափավորելով՝ ավելացնելով առաջին կարգի կլանումը և ենթադրյալ կենսամատչելիությունը:31 Բացակայող նմուշները թույլ տալու համար մենք նպատակ ենք ունեցել հավաքագրել 60 նորածին յուրաքանչյուր խմբի համար:
Ելակետային պարամետրերի տարբերությունները փորձարկվել են χ2 թեստի, Student's t-թեստի կամ Wilcoxon-ի վարկանիշային գումարի թեստի միջոցով: Նատրիումի, կալիումի, կրեատինինի և ալանին ամինոտրանսֆերազի 2-րդ և 7-րդ օրերի տարբերությունները փորձարկվել են՝ օգտագործելով բազային արժեքների համար ճշգրտված կովարիանսի վերլուծությունը: AE-ների, լուրջ անբարենպաստ իրադարձությունների (SAEs) և դեղերի անբարենպաստ ռեակցիաների համար մենք օգտագործել ենք STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Տեխաս, ԱՄՆ):
PK պարամետրերի մոդելի վրա հիմնված գնահատումները կատարվել են NONMEM V.7.4.32-ում՝ օգտագործելով փոխազդեցությունների հետ առաջին կարգի պայմանական գնահատումները, PK մոդելի մշակման և սիմուլյացիաների ամբողջական մանրամասները ներկայացված են այլուր:32
Տեղում մշտադիտարկումն իրականացվել է DNDi/GARDP-ի կողմից, որի վերահսկողությունն իրականացվել է տվյալների անվտանգության և մոնիտորինգի անկախ հանձնաժողովի կողմից:
2018 թվականի մարտի 19-ից մինչև 2019 թվականի փետրվարի 6-ն ընկած ժամանակահատվածում գրանցվել է 120 նորածին (61 SOC-F, 59 SOC) (Նկար 1), որոնցից 42-ը (35%) գրանցվել են մինչև արձանագրության վերանայումը:Խումբ. Միջին (IQR) տարիքը, քաշը և GA համապատասխանաբար եղել են 1 օր (IQR 0-3), 2750 գ (2370-3215) և 39 շաբաթ (38-40): Հիմնական բնութագրերը և լաբորատոր պարամետրերը ներկայացված են Աղյուսակ 1-ում և առցանց Լրացուցիչ աղյուսակ S1.
Բակտերեմիա է հայտնաբերվել երկու նորածինների մոտ (Լրացուցիչ Աղյուսակ S2 առցանց): 55 նորածիններից 2-ը, ովքեր ստացել են LP-ն, ունեցել են լաբորատոր հաստատված մենինգիտ (Streptococcus agalactiae բակտերեմիա՝ CSF լեյկոցիտներով ≥20 բջիջ/µL (SOC-F); դրական Streptococcus fluid cebrospigen pneum թեստ: և CSF լեյկոցիտներ ≥ 20 բջիջ/µL (SOC)):
Մեկ SOC-F նորածին սխալ է ստացել միայն SOC հակամանրէային դեղամիջոցներ և բացառվել է PK վերլուծությունից: Երկու SOC-F և մեկ նորածնային SOC հրաժարվել են համաձայնությունից՝ ներառյալ նախնական դուրսբերման տվյալները: Բոլոր SOC-ի մասնակիցները, բացառությամբ երկուսի (cloxacillin plus gentamicin (n=1) ) և ցեֆտրիաքսոնը (n=1)) ընդունելության ժամանակ ստացել են ամպիցիլին գումարած գենտամիցին: Առցանց Լրացուցիչ Աղյուսակ S3 ցույց է տալիս հակաբիոտիկների համակցությունները, որոնք կիրառվել են այն մասնակիցների մոտ, ովքեր ընդունելության ժամանակ կամ բուժման փոփոխությունից հետո ստացել են հակաբիոտիկներ, բացի ամպիցիլինի գումարած գենտամիցինից: Տասը SOC-F մասնակիցներ փոխակերպվել են: Կլինիկական վատթարացման կամ մենինգիտի պատճառով երկրորդ գծի թերապիայի, որոնցից հինգը եղել են չորրորդ PK նմուշից առաջ (Լրացուցիչ աղյուսակ S3 առցանց): Ընդհանուր առմամբ, 60 մասնակից ստացել է ֆոսֆոմիցինի առնվազն մեկ ներերակային չափաբաժին, իսկ 58-ը ստացել է առնվազն մեկ բանավոր դոզան:
Վեց (չորս SOC-F, երկու SOC) մասնակից մահացել է հիվանդանոցում (Նկար 1): SOC-ի մեկ մասնակից մահացել է դուրս գրվելուց 3 օր հետո (օր 22): Մեկ SOC-F մասնակից բաց է թողել հետագա հետազոտությունը և ավելի ուշ պարզվել է, որ նա մահացել է հենց օրը: 106 (ուսումնասիրությունից դուրս);տվյալները ներառվել են մինչև 28-րդ օրվա ընթացքում: Երեք SOC-F նորածիններ կորել են հետևելու համար: SOC-F-ի և SOC-ի համար դիտարկված ընդհանուր նորածինները/օրերը եղել են համապատասխանաբար 1560 և 1565, որոնցից 422-ը և 314-ը հոսպիտալացվել են:
2-րդ օրը SOC-F մասնակիցների միջին (SD) պլազմային նատրիումի արժեքը եղել է 137 մմոլ/լ (4.6)՝ SOC մասնակիցների համար 136 մմոլ/լ (3.7);միջին տարբերությունը +0,7 մմոլ/լ (95% CI) -1,0-ից +2,4): 7-րդ օրը նատրիումի միջին (SD) արժեքները եղել են 136 մմոլ/լ (4,2) և 139 մմոլ/լ (3,3);միջին տարբերությունը -2,9 մմոլ/լ (95% CI -7,5-ից +1,8) (Աղյուսակ 2):
2-րդ օրը SOC-F-ում կալիումի միջին (SD) կոնցենտրացիաները մի փոքր ավելի ցածր էին, քան SOC-F նորածինների մոտ՝ 3.5 մմոլ/լ (0.7) ընդդեմ 3.9 մմոլ/լ (0.7), տարբերությունը -0.4 մմոլ/լ (95% CI): -0.7-ից -0.1): Չկան ապացույցներ, որ այլ լաբորատոր պարամետրերը տարբերվում էին երկու խմբերի միջև (Աղյուսակ 2):
Մենք դիտարկել ենք 35 AE 25 SOC-F մասնակիցների և 50 AEs 34 SOC մասնակիցների մեջ;2.2 իրադարձություն/100 մանկական օր և 3.2 իրադարձություն/100 մանկական օր, համապատասխանաբար՝ IRR 0.7 (95% CI 0.4-ից 1.1), IRD -0.9 իրադարձություն/100 մանկական օր (95% CI -2.1-ից +0.2, p=0.11):
Տասներկու SAE-ներ են տեղի ունեցել 11 SOC-F մասնակիցների և 14 SAEs 12 SOC մասնակիցների մեջ (SOC 0.8 իրադարձություն/100 մանկական օր ընդդեմ 1.0 իրադարձություն/100 մանկական օր; IRR 0.8 (95% CI 0.4-ից մինչև 1.8), IRD -0.2 նորածինների իրադարձություններ/10 օր (95% CI -0.9-ից +0.5, p=0.59): Հիպոգլիկեմիան ամենատարածված ԱԷ-ն էր (5 SOC-F և 6 SOC); 4-ից 3-ը յուրաքանչյուր խմբի 3 SOC-F և 4 SOC մասնակից ունեին միջին կամ ծանր ծանրության: թրոմբոցիտոպենիա և իրենց լավ էին զգում առանց թրոմբոցիտների փոխներարկման 28-րդ օրը: 13 SOC-F և 13 SOC մասնակիցներ ունեին AE դասակարգված որպես «սպասված» (Լրացուցիչ աղյուսակ S5 առցանց): 3 SOC մասնակիցներ հետ ընդունվեցին (թոքաբորբ (n=2) և տենդային հիվանդություն անհայտ ծագման (n=1)) Բոլորը դուրս են գրվել տուն: Մեկ SOC-F մասնակից ուներ պերինային թեթև ցան, իսկ մեկ այլ SOC-F մասնակից ուներ չափավոր լուծ դուրս գրվելուց 13 օր հետո; երկուսն էլ անհետացել են առանց հետևանքների: Մահացության բացառումից հետո՝ հիսուն AE-ները լուծվել են և 27-ը լուծվել են առանց փոփոխության կամ լուծված հետևանքների (առցանց Լրացուցիչ Աղյուսակ S6): Ոչ մի ԱԷ կապված չի եղել ուսումնասիրվող դեղամիջոցի հետ.
Առնվազն մեկ ներերակային PK նմուշ հավաքվել է 60 մասնակիցներից: Հիսունհինգ մասնակից տրամադրել են ամբողջական չորս նմուշների հավաքածուներ, իսկ 5 մասնակիցներ տրամադրել են մասնակի նմուշներ: Վեց մասնակիցներ հավաքել են նմուշներ 7-րդ օրը: Ընդհանուր առմամբ 238 պլազմայի նմուշներ (119 IV և 119 բանավոր ֆոսֆոմիցինի համար) և 15 CSF նմուշներ վերլուծվել են: Ոչ մի նմուշ չի ունեցել ֆոսֆոմիցինի մակարդակ քանակական սահմանից ցածր:32
Բնակչության PK մոդելի մշակման և սիմուլյացիայի արդյունքները մանրամասն նկարագրված են մեկ այլ տեղ: WT) 2805 գ, հետծննդյան տարիք (PNA) 1 օր, հետդաշտանային տարիք (PMA) 40 շաբաթ) համապատասխանաբար եղել է 0,14 լ/ժամ (0,05 լ/ժամ/կգ) և 1,07 լ (0,38 լ/կգ): Բացի ֆիքսվածից: ալոմետրիկ աճը և PMA-ի ակնկալվող հասունացումը՝ հիմնված երիկամների ֆունկցիայի վրա31, PNA-ն կապված է հետծննդյան առաջին շաբաթվա ընթացքում մաքրման բարձրացման հետ: Բերանի բիոանվտանգության մոդելի վրա հիմնված գնահատումը եղել է 0,48 (95% CI 0,35-ից 0,78), իսկ ողնուղեղային հեղուկ/պլազմա հարաբերակցությունը եղել է 0,32: (95% CI 0.27-ից 0.41):
Առցանց լրացուցիչ Նկար S2-ը ցույց է տալիս պլազմայի կայուն վիճակի կոնցենտրացիա-ժամանակի մոդելավորված պրոֆիլները: Նկար 2-ը և 3-ը ներկայացնում են AUC-ի թիրախի հասնելու հավանականությունը (PTA) հետազոտվող բնակչության համար (մարմնի քաշը >1500 գ). MIC շեմերը բակտերիոստազի համար, 1-լոգ սպանել և դիմադրողականության արգելակում՝ օգտագործելով փոքր նորածինների MIC շեմերը:Հաշվի առնելով կյանքի առաջին շաբաթվա ընթացքում մաքրման արագ աճը, սիմուլյացիաները հետագայում շերտավորվեցին PNA-ի կողմից (Լրացուցիչ աղյուսակ S7 առցանց):
Ներերակային ֆոսֆոմիցինով ձեռք բերված հավանականության նպատակները: Նորածինների ենթապոպուլյացիաներ: Խումբ 1. WT >1.5 կգ +PNA ≤7 օր (n=4391), Խումբ 2. WT >1.5 կգ +PNA >7 օր (n=2798), Խումբ 3. WT ≤1,5 կգ +PNA ≤7 օր (n=1534), Խումբ 4. WT ≤1,5 ​​կգ + PNA >7 օր (n=1277): 1-ին և 2-րդ խմբերը ներկայացնում էին հիվանդներին, որոնք համապատասխանում էին մեր ընդգրկման չափանիշներին: Խմբեր 3 և 4-ը ներկայացնում է մեր բնակչության շրջանում չուսումնասիրված վաղաժամ նորածինների էքստրապոլացիաները: Այս բնօրինակ ցուցանիշը ստեղծվել է ZK-ի կողմից այս ձեռագրի համար: BID, օրական երկու անգամ;IV, ներերակային ներարկում;MIC, նվազագույն արգելակող կոնցենտրացիան;PNA, հետծննդյան տարիք;WT, քաշ:
Հավանական թիրախը ձեռք է բերվել բանավոր ֆոսֆոմիցինի չափաբաժիններով: Նորածինների ենթապոպուլյացիաներ: Խումբ 1. WT >1.5 կգ +PNA ≤7 օր (n=4391), Խումբ 2. WT >1.5 կգ +PNA >7 օր (n=2798), Խումբ 3: WT ≤1,5 ​​կգ +PNA ≤7 օր (n=1534), Խումբ 4. WT ≤1,5 ​​կգ + PNA >7 օր (n=1277): 1-ին և 2-րդ խմբերը ներկայացնում էին հիվանդներին, ովքեր համապատասխանում էին մեր ընդգրկման չափանիշներին: Խումբ 3 և 4-ը ներկայացնում է վաղաժամ նորածինների էքստրապոլացիա՝ օգտագործելով արտաքին տվյալները, որոնք չեն ուսումնասիրվել մեր պոպուլյացիայի մեջ: Այս բնօրինակ թիվը ստեղծվել է ZK-ի կողմից այս ձեռագրի համար: BID, օրական երկու անգամ;MIC, նվազագույն արգելակող կոնցենտրացիան;PNA, հետծննդյան տարիք;PO, բանավոր;WT, քաշ:
MIC > 0,5 մգ/լ ունեցող օրգանիզմների համար դիմադրողականության ճնշումը հետևողականորեն չի իրականացվել կեղծ դոզավորման ռեժիմներից որևէ մեկի դեպքում (Նկար 2 և 3): 100 մգ/կգ ներերակային օրական երկու անգամ, բակտերիոստազը ձեռք է բերվել 32 մգ/լ MIC-ով: 100% PTA-ից բոլոր չորս կեղծ շերտերում (Նկար 2): Ինչ վերաբերում է 1-log սպանությանը, ապա 1-ին և 3-րդ խմբերի համար PNA ≤7 օրով, PTA-ն եղել է 0,84 և 0,96 100 մգ/կգ ներերակային օրական երկու անգամ, իսկ MIC-ը եղել է 32: մգ/լ, բայց խումբն ուներ ավելի ցածր PTA, 0.19 և 0.60 համապատասխանաբար 2 և 4 PNA > 7 օրվա ընթացքում: Օրական 2 անգամ ներերակային 150 և 200 մգ/կգ դեպքում, 1-log սպանության PTA-ն 0.64 և 0.90 էր 2-րդ խմբի համար: և 4-րդ խմբի համար՝ 0,91 և 0,98 համապատասխանաբար:
2-րդ և 4-րդ խմբերի համար PTA-ի արժեքները 100 մգ/կգ բանավոր օրական երկու անգամ եղել են համապատասխանաբար 0.85 և 0.96 (Նկար 3), իսկ 1-4 խմբերի համար PTA արժեքները եղել են 0.15, 0.004, 0.41 և 0.05: 32 մգ/լ համապատասխանաբար:Սպանել 1-log-ը MIC-ի տակ:
Մենք տրամադրեցինք ֆոսֆոմիցինի ապացույց 100 մգ/կգ/կգ օրական երկու անգամ նորածինների մոտ, առանց պլազմայի նատրիումի խանգարման (ներերակային) կամ օսմոտիկ լուծի (բանավոր) ապացույցների՝ համեմատած SOC-ի հետ: 2-րդ օրվա բուժման երկու խմբերը բավականաչափ էներգիա ստացան: Թեև մեր ընտրանքի չափը չափազանց փոքր էր անվտանգության այլ իրադարձությունների միջև խմբերի միջև տարբերությունները որոշելու համար, բոլոր նորածիններն ուշադիր մշտադիտարկվել են, և հաղորդված իրադարձությունները օգնում են ապացույցներ տրամադրել ֆոսֆոմիցինի հնարավոր կիրառման համար սեպսիսի այլընտրանքային էմպիրիկ թերապիայի ենթակա պոպուլյացիան: Այնուամենայնիվ, այս արդյունքների հաստատումը ավելի մեծ և ծանր խմբերում կարևոր կլինի:
Մենք նպատակ ունեինք հավաքագրել ≤28 օրական նորածիններ և ընտրողաբար չներառեցինք վաղ սկիզբի կասկածելի սեպսիս: Այնուամենայնիվ, նորածինների 86%-ը հոսպիտալացվել է կյանքի առաջին շաբաթվա ընթացքում՝ հաստատելով նմանատիպ LMIC-ներում գրանցված վաղ նորածնային հիվանդացության բարձր բեռը:33 -36 Պաթոգեններ, որոնք առաջացնում են վաղ և ուշ սկիզբ սեպսիս (ներառյալ ESBL E. coli և Klebsiella pneumoniae, որոնք նկատվել են) էմպիրիկ հակամանրէային դեղամիջոցներին,37-39 կարող են ձեռք բերել մանկաբարձության մեջ: Նման պայմաններում լայն սպեկտրի հակամանրէային ծածկույթ, ներառյալ ֆոսֆոմիցին: քանի որ առաջին գծի թերապիան կարող է բարելավել արդյունքները և խուսափել կարբապենեմի օգտագործումից:
Ինչպես շատ հակամանրէային դեղամիջոցների դեպքում, 40 PNA-ն ֆոսֆոմիցինի մաքրումը նկարագրող հիմնական կովարիատն է: Այս էֆեկտը, որը տարբերվում է GA-ից և մարմնի քաշից, ներկայացնում է գլոմերուլային ֆիլտրացիայի արագ հասունացումը ծնվելուց հետո: Տեղականորեն, ինվազիվ Էնտերոբակտերիաների 90%-ն ունի ֆոսֆոմիցինի 32 ≤ MIC: /mL15, և բակտերիասպան գործողությունը կարող է պահանջել >100 մգ/կգ/դոզա ներերակային 7 օր նորածինների մոտ (Նկար 2): 32 մկգ/մլ թիրախի դեպքում, եթե PNA > 7 օր, խորհուրդ է տրվում 150 մգ/կգ օրական երկու անգամ: Ներերակային թերապիա: Կայունացնելուց հետո, եթե պահանջվում է անցում բանավոր ֆոսֆոմիցինին, դոզան կարող է ընտրվել նորածինների WT-ի, PMA-ի, PNA-ի և հավանական պաթոգեն MIC-ի հիման վրա, սակայն այստեղ հաղորդված կենսահասանելիությունը պետք է հաշվի առնվի: Հետագա գնահատման համար անհրաժեշտ են ուսումնասիրություններ: մեր PK մոդելի կողմից առաջարկվող այս ավելի բարձր չափաբաժնի անվտանգությունն ու արդյունավետությունը: