Նոր առաջընթաց մալարիայի դեմ նոր դեղամիջոցների հետազոտության և մշակման գործում

Javascript-ը ներկայումս անջատված է ձեր դիտարկիչում: Այս կայքի որոշ գործառույթներ չեն աշխատի, երբ javascript-ն անջատված է:
Գրանցվեք ձեր կոնկրետ մանրամասներով և հատուկ հետաքրքրություն ներկայացնող դեղամիջոցով, և մենք կհամապատասխանենք ձեր տրամադրած տեղեկատվությանը մեր լայնածավալ տվյալների բազայի հոդվածներին և անմիջապես ձեզ կուղարկենք PDF պատճենը:
Tafere Mulaw Belete Դեղագիտության բաժին, Բժշկության և առողջապահական գիտությունների ֆակուլտետ, Գոնդար համալսարան, Գոնդար, Եթովպիա Նամակագրություն. Tafere Mulaw Belete Հեռ. +251 918045943Email [email protected] Աբստրակտ. Մալարիան գլոբալ առողջական լուրջ խնդիր է, որն ամեն տարի զգալի մահացության և մահացության պատճառ է դառնում: Բուժման տարբերակները սակավ են և մեծապես վիճարկվում են մակաբույծների դիմացկուն շտամների առաջացման պատճառով, որոնք զգալի խոչընդոտ են հանդիսանում մալարիայի դեմ պայքարի համար: Հանրային առողջության հնարավոր արտակարգ իրավիճակները կանխելու համար նոր հակամալարիայի դեղամիջոցներ՝ մեկ դեղաչափով թերապիայով, լայն թերապևտիկ ներուժով և գործողության նոր մեխանիզմներով: անհապաղ անհրաժեշտ են: Հակամալարիայի դեղերի մշակումը կարող է հետևել տարբեր մոտեցումների՝ սկսած գոյություն ունեցող դեղերի ձևափոխումից մինչև նոր թիրախներ ուղղված նոր դեղամիջոցների ձևավորում: Մակաբույծների կենսաբանության ժամանակակից առաջընթացը և տարբեր գենոմային տեխնոլոգիաների առկայությունը ապահովում են նոր թիրախների լայն շրջանակ: նոր թերապևտիկ միջոցների զարգացման համար: Մի քանի խոստումնալից թիրախՎերջին տարիներին բացահայտվել են դեղորայքային միջամտության այլ միջոցներ: Հետևաբար, այս վերանայումը կենտրոնանում է նոր հակամալարիայի դեղամիջոցների հայտնաբերման և զարգացման վերջին գիտական ​​և տեխնոլոգիական առաջընթացների վրա: Մինչ այժմ ուսումնասիրված ամենահետաքրքիր հակամալարիայի թիրախային սպիտակուցները ներառում են պրոթեզերոններ, պրոտեին կինազներ, պլազմոդիումի շաքար: փոխադրող ինհիբիտորներ, ակվապորին 3 ինհիբիտորներ, քոլինի տրանսպորտային ինհիբիտորներ, դիհիդրոորոտատ դեհիդրոգենազի ինհիբիտորներ, պենտադիենի կենսասինթեզի ինհիբիտոր, ֆարնեսիլտրանսֆերազի արգելակիչ և լիպիդային նյութափոխանակության և ԴՆԹ-ի վերարտադրման մեջ ներգրավված ֆերմենտներ: , նոր թիրախներ, հակամալարիայի դեղամիջոցներ, գործողության եղանակ, մալարիայի մակաբույծ
Մալարիան ավերիչ մակաբույծ վարակիչ հիվանդություն է հատկապես Աֆրիկայում, Ասիայի և Հարավային Ամերիկայի մասերում: Չնայած մի քանի ջանքերին, այսօր այն հիվանդացության և մահացության հիմնական պատճառներից մեկն է հիմնականում հղի կանանց և երեխաների համար: Համաձայն Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության տվյալների: Կազմակերպության (ԱՀԿ) 2018 թվականի զեկույցի համաձայն, աշխարհում գրանցվել է մալարիայի 228 միլիոն դեպք և 405,000 մահ: Աշխարհի բնակչության գրեթե կեսը գտնվում է մալարիայի վտանգի տակ, ընդ որում դեպքերի մեծ մասը (93%) և մահերը (94%) տեղի են ունենում Աֆրիկայում: Ամեն տարի 125 միլիոն հղի կին գտնվում է մալարիայի վտանգի տակ, և մինչև 5 տարեկան 272,000 երեխա մահանում է մալարիայից:1 Մալարիան նաև աղքատության պատճառ է և տնտեսական զարգացման հիմնական խոչընդոտը, հիմնականում Աֆրիկայում:2 հայտնաբերված հինգ տեսակները: Մարդկանց մոտ մալարիա առաջացնող պլազմոդիումներն են՝ P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria և P. falciparum: Դրանցից Plasmodium falciparum-ը Plasmodium-ի ամենամահաբեր և տարածված տեսակն է:
Արդյունավետ պատվաստանյութի բացակայության դեպքում հակամալարիայի դեմ դեղամիջոցների թերապևտիկ օգտագործումը մնում է մալարիայի հիվանդությունը կառավարելու և կանխելու միակ միջոցը: Մի քանի ուսումնասիրություններ ցույց են տվել, որ հակամալարիայի դեմ դեղամիջոցների մեծամասնության արդյունավետությունը վտանգված է դեղակայուն Plasmodium spp-ում արտակարգ իրավիճակների պատճառով: Հաղորդվել է գրեթե բոլոր հասանելի հակամալարիայի դեղամիջոցների հետ, որոնք ուժեղացնում են նոր հակամալարիայի դեղամիջոցների մշակումը գոյություն ունեցող վավերացված թիրախների դեմ և որոնում է փոխանցման գամետոֆիտային փուլը կարող է նաև ազդել էրիթրոցիտներում անսեռ տարածման վրա, հատկապես դիմացկուն մակաբույծ տեսակների մեջ:6 Մի քանի ֆերմենտներ, իոն ուղիները, փոխադրողները, փոխազդող մոլեկուլները Կարմիր արյան բջիջների ներխուժումը և մակաբույծների օքսիդատիվ սթրեսի, լիպիդային նյութափոխանակության և հեմոգլոբինի քայքայման համար պատասխանատու մոլեկուլները առանցքային են մալարիայի դեմ արագ մուտացիայի ենթարկվող նոր հակամալարիայի դեղամիջոցների ստեղծման համար:
Նոր հակամալարիայի դեղերի ներուժը գնահատվում է մի քանի պահանջներով՝ գործողության նոր եղանակ, ներկայիս հակամալարիայի դեղամիջոցների նկատմամբ խաչաձև դիմադրություն, մեկ դեղաչափով բուժում, արդյունավետություն ինչպես արյան անսեռ փուլի, այնպես էլ փոխանցման համար պատասխանատու գամետոցիտների դեմ: Բացի այդ, նոր հակամալարիայի դեղամիջոցները պետք է արդյունավետ լինեն վարակի կանխարգելման համար (քիմիապաշտպանիչներ) և լյարդը մաքրելու P. vivax հիպնոտիկներից (հակադարձելի միջոցներ):
Ավանդական թմրամիջոցների հայտնաբերումը հետևում է մալարիայի դեմ պայքարող նոր հակամալարիայի դեղամիջոցի հայտնաբերման մի շարք մոտեցումներին: Սրանք են դեղերի ներկայիս ռեժիմների և ձևակերպումների օպտիմալացում, գոյություն ունեցող հակամալարիայի դեղամիջոցների փոփոխություն, բնական արտադրանքի զննում, դիմադրողականությունը հակադարձող գործակալների մեկուսացում, համակցված քիմիաթերապիայի մոտեցումների օգտագործում և դեղերի մշակում: այլ օգտագործման համար.8,9
Ի լրումն դեղամիջոցների հայտնաբերման ավանդական մեթոդների, որոնք օգտագործվում են նոր հակամալարիայի դեղերը նույնականացնելու համար, Plasmodium բջջային կենսաբանության և գենոմի իմացությունը ցույց է տրվել, որ հզոր գործիք է դեղերի դիմադրության մեխանիզմները բացահայտելու համար և ունի բարձր հակամալարիայի և հակամալարիայի ակտիվությամբ դեղամիջոցներ մշակելու ներուժ:Մեծ ներուժ նոր դեղամիջոցների համար: Միանգամից պայքար մալարիայի փոխանցման ընդհատման պոտենցիալի դեմ:10 Plasmodium falciparum-ի գենետիկ սքրինինգը հայտնաբերել է 2680 գեն, որոնք կարևոր են արյան փուլի անսեռ աճի համար՝ դրանով իսկ բացահայտելով հիմնական բջջային գործընթացները, որոնք կարևոր են նոր դեղամիջոցներ մշակելու համար:10,11 Նոր դեղերը պետք է. Այս բոլոր բնութագրերը: Այս վերանայման նպատակն է պատկերացում տալ մալարիայի մակաբույծների բուժման նոր թիրախների մասին, որոնք ուսումնասիրվում են մի քանի ընկերությունների կողմից, որպեսզի ընթերցողները կարողանան տեղեկացված լինել նախորդ աշխատանքների մասին:
Ներկայումս հակամալարիայի դեմ դեղամիջոցների մեծամասնությունը ուղղված է մալարիայի վարակի անսեռ փուլին, որն առաջացնում է սիմպտոմատիկ հիվանդություն: Նախաէրիթրոցիտային (լյարդ) փուլը մնում է անհրապույր, քանի որ ոչ մի կլինիկական ախտանիշ չի առաջանում: Հակամալարիայի դեղերը ցուցաբերում են զգալի փուլային ընտրողականություն (տես Գծապատկեր 1): Մալարիայի բուժումը հիմնված է Բնական արտադրանքները, կիսասինթետիկ և սինթետիկ միացությունները մշակվել են 1940-ականներից ի վեր:13 Առկա հակամալարիայի դեղամիջոցները բաժանվում են երեք լայն կատեգորիաների՝ քինոլինի ածանցյալներ, հակաֆոլատներ և արտեմիսինինի ածանցյալներ: Դեռևս չի հայտնաբերվել կամ արտադրվել որևէ դեղամիջոց, որը կարող է վերացնել մալարիայի մակաբույծների բոլոր տեսակները: Հետևաբար, մալարիայի վարակի դեմ արդյունավետ լինելու համար դեղերի համակցությունները հաճախ օգտագործվում են միաժամանակ: Քինոլինը մալարիայի բուժման համար ամենաշատ օգտագործվող հակամալարիայի դեղամիջոցն է: Կինինինը, ալկալոիդը, որը մեկուսացված է ցինխոնայի ծառի կեղևից, առաջին հակամալարիային դեղամիջոցն էր, որն օգտագործվեց: 17-րդ դարում հիվանդությունները բուժելու համար: 1800-ականների կեսերից մինչև 1940-ականները, ք.ինը մալարիայի ստանդարտ բուժումն էր:14 Բացի թունավորությունից, P. falciparum-ի դեղակայուն շտամների առաջացումը սահմանափակել է քինինի թերապևտիկ օգտագործումը: Այնուամենայնիվ, քինինը դեռևս օգտագործվում է ծանր մալարիայի բուժման համար, առավել հաճախ՝ զուգակցված երկրորդ դեղամիջոցը բուժման ժամանակը կրճատելու և կողմնակի ազդեցությունները նվազագույնի հասցնելու համար:15,16
Նկար 1 Պլազմոդիումի կյանքի ցիկլը մարդկանց մեջ: Մակաբույծների փուլերը և ձևերը, որոնցում գործում են հակամալարիայի դեմ տարբեր տեսակի դեղամիջոցներ:
1925թ.-ին գերմանացի հետազոտողները հայտնաբերեցին առաջին սինթետիկ հակամալարիայի դեղամիջոցը՝ պամակինը, փոփոխելով մեթիլեն կապույտը: Պամակինն ունի սահմանափակ արդյունավետություն և թունավորություն և չի կարող օգտագործվել մալարիայի բուժման համար: Բայց պամակինը կապարի միացություններ է տալիս ավելի լավ հակամալարիայի դեմ դեղամիջոցներ մշակելու համար: Մեպակրինը (քվինակրին) ևս մեկ այլ միջոց է: Մեթիլեն կապույտի ածանցյալ, որն օգտագործվում էր Երկրորդ համաշխարհային պատերազմի ժամանակ մալարիայի բուժման համար:17
Քլորոքինը մշակվել է Երկրորդ համաշխարհային պատերազմի ժամանակ՝ մալարիայի բուժման համար: Քլորոքինը մալարիայի բուժման համար ընտրված դեղամիջոցն է՝ շնորհիվ իր արդյունավետության, անվտանգության և ցածր գնի: Բայց դրա ոչ ռացիոնալ օգտագործումը շուտով հանգեցրեց քլորոքին դիմացկուն P. falciparum տեսակների առաջացմանը: 18 Primaquine-ը թերապևտիկորեն օգտագործվում է հիպնոսի հետևանքով առաջացած կրկնվող Plasmodium vivax-ի բուժման համար: Primaquine-ը հզոր գամետիցիդ է Plasmodium falciparum-ի դեմ: Primaquine-ն առաջացնում է հեմոլիտիկ անեմիա գլյուկոզա-6-ֆոսֆատ դեհիդրոգենազով (G6PD) նոր դեղամիջոցի անբավարարությամբ հիվանդների մոտ: -Պ.Ցերեկային գործունեություն.19
Սինթեզվել են քինոլինի նոր ածանցյալներ, որոնց արդյունքում ստեղծվել են նոր դեղամիջոցներ, ինչպիսիք են պիպերաքինը և ամոդիաքինը: Քլորոքինին դիմադրողականության ի հայտ գալուց հետո ամոդիակինը` քլորոքինի ֆենիլով փոխարինված անալոգը, ցույց է տվել հիանալի արդյունավետություն քլորոքինին դիմացկուն պլազրոնիդիումի 20 շտամների դեմ: Հիմնական հակամալարիայի դեղամիջոցը մշակվել է Չինաստանում 1970 թվականին: Այն արդյունավետ է P. falciparum, P. vivax, P. malaria և P. ovale դեղակայուն շտամների դեմ: Pyronadrine-ն այժմ հասանելի է որպես ACT artesunate-ով, որը գերազանց արդյունավետություն է ցուցաբերել բոլորի դեմ: մալարիայի մակաբույծներ:21 Mefloquine-ը մշակվել է 1980-ականների կեսերին և ներկայումս առաջարկվում է մալարիայի քիմի կանխարգելման համար, որն առաջանում է բոլոր տեսակների, ներառյալ քլորոքինակայուն շտամների կողմից: Այնուամենայնիվ, դրա օգտագործումը կապված է որոշ կողմնակի ազդեցությունների և դեղամիջոցների դիմադրության հետ:22 Քինոլինից ստացված դեղամիջոցներ հիմնականում գործում են մակաբույծի արյան փուլի վրա, սակայն որոշ հակամալարիայի դեղամիջոցներ գործում են լյարդի բեմում: Այս դեղամիջոցները արգելակում են՝ ձևավորելով կոմպլեքս:նախկինում մակաբույծի սննդային վակուոլներում հեմի հետ: Հետևաբար, հեմի պոլիմերացումը արգելափակված է: Արդյունքում, հեմոգլոբինի քայքայման ժամանակ արտազատվող հեմը կուտակվում է թունավոր մակարդակների՝ սպանելով մակաբույծը թունավոր թափոններով: քսաներեք
Հակաֆոլատները հակամալարիայի դեմ դեղամիջոցներ են, որոնք արգելակում են ֆոլաթթվի սինթեզը, որն անհրաժեշտ է նուկլեոտիդների և ամինաթթուների սինթեզի համար: Հակաֆոլատները արգելափակում են պլազմոդիումի տեսակների միջուկային բաժանումը էրիթրոցիտներում և հեպատոցիտներում շիզոնտային փուլում: Սուլֆադոքսինը նման է պարամինոբենզոյան թթվի կառուցվածքին: (PABA), ֆոլաթթվի բաղադրիչ: Նրանք արգելակում են դիհիդրոֆոլատի սինթեզը՝ արգելակելով դիհիդրոֆոլատ սինթազը, որը նուկլեինաթթվի կենսասինթեզի հիմնական ֆերմենտն է: քսանչորս
Պիրիմետամինը և պրոգուանիլը շիզոնտային հակամալարիայի դեղամիջոցներ են, որոնք գործում են պլազմոդիումի տեսակների անսեռ ձևի վրա: Այս դեղամիջոցները արգելակում են դիհիդրոֆոլատ ռեդուկտազ (DHFR) ֆերմենտը, որն արգելակում է դիհիդրոֆոլատի վերածումը տետրահիդրոֆոլատի, որը կարևոր է նուկլեինաթթուների կենսասինթեզի համար: Պրոգուանիլը ցիկլային գուանիդինի վերածվող պրոդեղ է: Պրոգուանիլը առաջին հակաֆոլատային դեղամիջոցն էր, որն օգտագործվում էր մալարիայի բուժման համար: Պատճառն այն է, որ այն ոչնչացնում է արյան կարմիր բջիջները մինչև մակաբույծների ներխուժումը նրանց արյան մեջ: Նաև պրոգուանիլը անվտանգ դեղամիջոց է: Դեղ:Պիրիմետամինը հիմնականում օգտագործվում է արագ գործող այլ դեղամիջոցների հետ:Սակայն դրա օգտագործումը նվազել է դեղերի դիմադրության պատճառով:24,25
Atovaquone-ն առաջին հաստատված հակամալարիայի դեղամիջոցն է, որն ուղղված է Plasmodium մակաբույծի միտոքոնդրիային: Atovaquone-ն արգելակում է էլեկտրոնների տեղափոխումը` հանդես գալով որպես ubiquinone անալոգ՝ արգելափակելով ցիտոքրոմ bc1 համալիրի ցիտոքրոմ b հատվածը: Երբ զուգակցվում է պրոգուանիլի հետ, ատովակոնը հղիների համար անվտանգ և արդյունավետ է: և երեխաներ: Atovaquone-ն արդյունավետ է հյուրընկալողի և մոծակի մակաբույծի սեռական փուլի դեմ: Այսպիսով, այն արգելակում է մալարիայի փոխանցումը մոծակից մարդկանց: Ֆիքսված համակցություն պրոգուանիլի հետ մշակվել է Malarone ապրանքային անվանումով:24,26
Արտեմիսինինը արդյունահանվել է Artemisia annua-ից 1972 թվականին: Արտեմիսինինը և նրա ածանցյալները, ներառյալ արտեմեթերը, դիհիդրոարտեմիսինը, արտեմեթերը և արտեզունատը, ունեն լայն սպեկտրի ակտիվություն: Արտեմիսինինը արգելակում է արյան կարմիր բջիջների բոլոր մակաբույծների փուլերը, հատկապես դրանց զարգացման վաղ փուլերում: գամետոցիտների՝ մարդկանցից մինչև մոծակներ:27 Արտեմիսինինը և նրա ածանցյալները արդյունավետ են քլորոքինին և մեֆլոքինին դիմացկուն շտամների դեմ: Նրանք անվտանգ, արդյունավետ և արագ գործող արյան շիզոններ են պլազմոդիումի բոլոր տեսակների դեմ: Այնուամենայնիվ, արտեմիսինինը չի մաքրել լյարդի լատենտությունը: մակաբույծ: Այս դեղերն ունեն կարճ կիսատ կյանք և թույլ կենսամատչելիություն, ինչը հանգեցնում է դեղամիջոցների դիմադրության՝ դրանք դարձնելով անարդյունավետ որպես մոնոթերապիա: Հետևաբար, արտեմիսինինի ածանցյալները խորհուրդ են տրվում զուգակցվել մալարիայի դեմ այլ դեղամիջոցների հետ:28
Արտեմիսինինի հակամալարիայի ազդեցությունը կարող է պայմանավորված լինել ազատ ռադիկալների առաջացմամբ, որոնք առաջանում են մակաբույծ սննդի վեզիկուլներում արտեմիսինին էնդոպերօքսիդի կամուրջների ճեղքման արդյունքում՝ դրանով իսկ արգելելով մակաբույծ կալցիումի ATPase-ն և պրոտեազոմը: կրկնապատկվում է սննդի առկայության դեպքում: Համակարգային շրջանառության մեջ մտնելուց հետո արտեմետերը աղիներում և լյարդում հիդրոլիզացվում է դիհիդրոարտեմիսինինի:
Artesunate-ը կիսասինթետիկ ածանցյալ է՝ շնորհիվ իր արագ հակամալարիայի ազդեցության, դեղորայքի զգալի դիմադրության բացակայության և ջրի ավելի մեծ լուծելիության: Առաջարկվում է որպես առաջին շարքի դեղամիջոց ծանր մալարիայի դեպքում:31
Տետրացիկլինները և մակրոլիդները դանդաղ գործող հակամալարիայի դեղամիջոցներ են, որոնք օգտագործվում են որպես քինինին օժանդակ թերապիա falciparum մալարիայի դեպքում: Դոքսիցիկլինը նաև օգտագործվում է քիմիոպրոֆիլակտիկայի համար բարձր դիմադրողականություն ունեցող տարածքներում:32 Հակամալարիայի դեմ դեղամիջոցների դիմադրության դեմ պայքարի ներկայիս ռազմավարությունը դեղերի համակցությունների թերապևտիկ օգտագործումն է: ռազմավարությունը նախկինում օգտագործվել է ֆիքսված համակցությունների միջոցով: ԱՀԿ-ն առաջարկում է արտեմիսինինի վրա հիմնված համակցված թերապիա (ACT) որպես չբարդացած falciparum մալարիայի առաջին գծի բուժում: Պատճառն այն է, որ դեղերի համակցությունը նվազեցնում է դեղերի դիմադրողականությունը և կողմնակի ազդեցությունները:33
ACT-ը պարունակում է հզոր արտեմիսինին բաղադրիչ, որն արագորեն մաքրում է մակաբույծները, և երկարատև գործող դեղամիջոց, որը վերացնում է մնացորդային մակաբույծները և նվազեցնում արտեմիսինինի դիմադրությունը: ԱՀԿ-ի կողմից առաջարկվող ԱԿՏ-ներն են՝ արտեզունատ/ամոդիակին, արտեմետեր/բենզֆտորենոլ, արտեզունատ/մեֆլոքին, արտեզունատին/հիդրրոլիարտ: piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine and artemisinin/piperaquine/primaquine:Chloroquine plus primaquine-ը մնում է Plasmodium vivax-ի վերացման առաջին գծի դեղամիջոցը: Quinine + tetracycline/doxycycline-ն ունի բարձր մակարդակ, բայց ունի լուրջ կողմնակի ազդեցություն: ազդեցություն է ունենում և հակացուցված է երեխաների և հղիների մոտ34:
Մեֆլոքինը, ատովակոնը/պրոգուանիլը կամ դոքսիցիկլինը խորհուրդ են տրվում քիմիկանխարգելման սխեմաներում ոչ էնդեմիկ և էնդեմիկ տարածքներից ճամփորդների համար:35 Բարձր ռիսկային խմբերում առաջարկվում է ընդհատվող կանխարգելիչ բուժում, ներառյալ սուլֆադոքսին/պիրիմեթամինը հղիության ընթացքում և ամոդիաքին/սուլֆադոքսինին-սուլֆադոքսինապրեվենտիոնալ: .36 Հալոֆանտրինը պիտանի չէ թերապևտիկ օգտագործման համար՝ իր սրտոտոքսիկության պատճառով: Դապսոնը, մեպալինինը, ամոդիակինը և սուլֆոնամիդները դուրս են բերվել թերապևտիկ օգտագործումից՝ իրենց կողմնակի ազդեցությունների պատճառով:36,37 Որոշ հայտնի հակամալարիայի դեղամիջոցներ և դրանց կողմնակի ազդեցությունները թվարկված են Աղյուսակում: 1.
Ներկայումս հասանելի հակամալարիայի դեղամիջոցները հիմնված են պլազմոդիումի տեսակների և նրանց հյուրընկալողների միջև հիմնական նյութափոխանակության ուղիների տարբերությունների վրա: Մակաբույծի հիմնական նյութափոխանակության ուղիները, ներառյալ հեմային դետոքսիկացումը, ճարպաթթուների սինթեզը, նուկլեինաթթվի սինթեզը, ճարպաթթուների սինթեզը և օքսիդատիվ սթրեսը, նորույթներից են: Դեղերի ձևավորման վայրեր:38,39 Չնայած հակամալարիայի դեղերի մեծ մասն օգտագործվում է մի քանի տարի, դրանց օգտագործումը ներկայումս սահմանափակ է դեղերի դիմադրության պատճառով: Համաձայն գրականության, հակամալարիայի դեղամիջոցներ չեն հայտնաբերվել, որոնք արգելակում են դեղերի հայտնի թիրախները:7,40 Հակառակ դրան, հակամալարիային դեղամիջոցների մեծ մասը հայտնաբերվել է կենդանիների in vivo կամ in vitro մոդելների ուսումնասիրություններում: Հետևաբար, հակամալարիայի դեղամիջոցների մեծ մասի գործողության եղանակը մնում է անորոշ: Ավելին, հակամալարիայի դեղամիջոցների մեծ մասի նկատմամբ դիմադրողականության մեխանիզմները պարզ չեն:39
Մալարիայի դեմ պայքարը պահանջում է համակարգված ռազմավարություններ, ինչպիսիք են վեկտորի հսկողությունը, արդյունավետ և անվտանգ հակամալարիայի դեղերը և արդյունավետ պատվաստանյութերը: Հաշվի առնելով մալարիայի բարձր մահացությունն ու հիվանդացությունը, արտակարգ իրավիճակները և դեղերի դիմադրության տարածումը, գոյություն ունեցող հակամալարիայի դեղերի անարդյունավետությունը ոչ էրիթրոցիտների և սեռական փուլերի նկատմամբ: , նոր հակամալարիայի դեղամիջոցների նույնականացում՝ հասկանալով մալարիայի հիմնական նյութափոխանակության ուղիները:Մալարիայի դեմ դեղամիջոցները կարևոր նշանակություն ունեն: մակաբույծները: Այս նպատակին հասնելու համար դեղերի հետազոտությունը պետք է ուղղված լինի նոր, վավերացված թիրախներին՝ կապարի նոր միացություններ մեկուսացնելու համար:39,41
Կան մի քանի պատճառներ, որոնք անհրաժեշտ են նյութափոխանակության նոր թիրախներ հայտնաբերելու համար: Նախ, բացառությամբ ատովակոնից և արտեմիսինինից ստացված դեղամիջոցներից, հակամալարիայի դեղերի մեծ մասը քիմիապես բազմազան չէ, ինչը կարող է հանգեցնել խաչաձև դիմադրության: Երկրորդ, բազմազանության պատճառով: ենթադրյալ քիմիաթերապևտիկ թիրախներ, շատերը դեռ պետք է վավերացվեն: Եթե վավերացվի, այն կարող է բերել որոշ միացություններ, որոնք արդյունավետ և անվտանգ են: Դեղերի նոր թիրախների հայտնաբերումը և նոր թիրախների վրա գործող նոր միացությունների նախագծումը լայնորեն օգտագործվում են ամբողջ աշխարհում այսօր առկա դեղերի նկատմամբ դիմադրողականության առաջացման հետ կապված խնդիրներ:40,41 Հետևաբար, Plasmodium-ի նոր թիրախային սպիտակուցային ինհիբիտորների ուսումնասիրությունը օգտագործվել է դեղամիջոցի թիրախի նույնականացման համար: P. falciparum գենոմի բացահայտումից ի վեր դեղամիջոցի մի քանի նոր թիրախներ ի հայտ է եկել միջամտություն: Այս պոտենցիալ հակամալարիայի դեղամիջոցները ուղղված են հիմնական մետաբոլիտների կենսասինթեզի, մեմբրանի տեղափոխման և ազդանշանային համակարգերի և հեմոգլոբինի քայքայման գործընթացներին:40,42
Պլազմոդիումի պրոտեազը ամենուր տարածված կատալիտիկ և կարգավորող ֆերմենտ է, որն առանցքային դեր է խաղում նախակենդանիների մակաբույծների և դրանց պատճառած հիվանդությունների գոյատևման գործում: Այն կատալիզացնում է պեպտիդային կապերի հիդրոլիզը: խուսափում, բորբոքման ակտիվացում, էրիթրոցիտների ներխուժում, հեմոգլոբինի և այլ սպիտակուցների քայքայում, աուտոֆագիա և մակաբույծների զարգացում:44
Մալարիայի պրոթեզերոնները (գլուտամին ասպարտիկ թթու, ցիստեին, մետաղ, սերին և թրեոնին) խոստումնալից թերապևտիկ թիրախներ են, քանի որ մալարիայի պրոթեզերոնի գենի խախտումն արգելակում է հեմոգլոբինի դեգրադացիան և մակաբույծի էրիթրոցիտային փուլը:զարգացում.45
Էրիտրոցիտների այս քայքայումը և մերոզոիտների հետագա ներխուժումը պահանջում են մալարիայի պրոտեազներ: Սինթետիկ պեպտիդը (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) արգելակում է Plasmodium falciparum schizont ցիստեին պրոտեազի զարգացումը: Pf 68.I ենթադրում է, որ պրոթեզերոնները առանցքային դեր են խաղում մակաբույծների՝ կարմիր արյան բջիջների ներխուժման մեջ: Հետևաբար, պրոթեզերոնները խոստումնալից թիրախ են հակամալարիայի դեմ դեղամիջոցների մշակման համար:46
Plasmodium falciparum սննդային վակուոլներում մի քանի ասպարտիկ պրոտեազներ (պլազմային պրոտեազներ I, II, III, IV) և ցիստեին պրոտեազներ (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) առանձնացվել են, որոնք օգտագործվում են հեմոգլոբինը քայքայելու համար, ինչպես ցույց է տրված: Նկար 2-ում:
Կուլտուրական P. falciparum մակաբույծների ինկուբացիան պրոթեզերոնի ինհիբիտորներով լեյպեպտինով և E-64-ով հանգեցրեց չքայքայված գլոբինի կուտակմանը: Լեուպեպտինն արգելակում է ցիստեինը և որոշ սերինային պրոտեազներ, բայց E-64-ը հատուկ արգելակում է ցիստեին պրոտեազները:47,48 ասպարտատ պրոտեազի ինհիբիտորով պեպստատինով մակաբույծների դեպքում գլոբինը չի կուտակվել: Մի շարք հետազոտություններ ցույց են տվել, որ ցիստատինի ինհիբիտորները ոչ միայն արգելակում են գլոբինի քայքայումը, այլև արգելակում են հեմոգլոբինի քայքայման վաղ փուլերը, ինչպիսիք են հեմոգլոբինի դենատուրացիան, գլոբինի արտադրությունից հեմի արտազատումը և հեմը: .49 Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ նախնական փուլի համար անհրաժեշտ են ցիստեին պրոթեզերներ: Plasmodium falciparum-ի կողմից հեմոգլոբինի քայքայման քայլերը: Ե՛վ E-64-ը, և՛ պեպստատինը սիներգիկ կերպով արգելափակում են P. falciparum-ի զարգացումը: Այնուամենայնիվ, միայն E-64-ն արգելափակեց գլոբինի հիդրոլիզը: 48,49 Մի քանի ցիստեին պրոտեազի ինհիբիտորներ, ինչպիսիք են ֆտորմեթիլ կետոնը և վինիլսուլֆոնը, արգելակում են P. falciparum-ի աճը և հեմոգլոբինի դեգրանՄալարիայի կենդանական մոդելում ֆտորմեթիլ կետոնը արգելակում է P. vinckei պրոտեազի ակտիվությունը և բուժում մկների մալարիայի վարակների 80%-ը: Հետևաբար, պրոթեզերոնի ինհիբիտորները խոստումնալից թեկնածուներ են մալարիայի դեմ դեղամիջոցների համար: Հետագա աշխատանքի արդյունքում բացահայտվեցին կենսաբանորեն ակտիվ ֆալցիպաինի ինհիբիտորները, այդ թվում՝ ֆիզիպաինի ինհիբիտորները, ներառյալ պենհենետիկները: որոնք արգելափակում են մակաբույծների նյութափոխանակությունն ու զարգացումը.50
Սերինային պրոտեազները ներգրավված են շիզոնտի պատռման և էրիթրոցիտների վերաներխուժման մեջ Plasmodium falciparum կյանքի ցիկլի ընթացքում: Այն կարող է արգելափակվել մի քանի սերին պրոտեազի ինհիբիտորներով և լավագույն ընտրությունն է, քանի որ մարդկային ֆերմենտի հոմոլոգ չկա: Պրոտեազի արգելակիչ LK3, որը մեկուսացված է Streptomyces sp-ից:քայքայում է մալարիայի սերինպրոտեազը:51 Մասլինաթթուն բնական հնգեցիկլիկ տրիտերպենոիդ է, որն արգելակում է մակաբույծների հասունացումը օղակաձև փուլից մինչև շիզոնտի փուլ՝ դրանով իսկ դադարեցնելով մերոզոիտների արտազատումը և նրանց ներխուժումը: Ֆալցիպինի 2-պիրիմիդին նիտրիլային հզոր արգելակումը: -2 և falcipain-3.52 ստատինները և ալոֆենոստատինի վրա հիմնված ինհիբիտորների կողմից պլազմային պրոտեազների արգելակումը կանխում է հեմոգլոբինի քայքայումը և սպանում մակաբույծները: Հասանելի են մի քանի ցիստեին պրոտեազի արգելափակումներ, այդ թվում՝ Էպոքսոմիցինը, լակտացիստինը, MG132, WEHI-WEHI-891, մոստ, WEHI-891, .
Ֆոսֆոինոզիտիդ լիպիդային կինազները (PIKs) ամենուր տարածված ֆերմենտներ են, որոնք ֆոսֆորիլացնում են լիպիդները՝ կարգավորելու տարածումը, գոյատևումը, թրաֆիքինգը և ներբջջային ազդանշանը: 53 մակաբույծների մեջ PIK-ի ամենալայն ուսումնասիրված դասերն են ֆոսֆոինոզիտիդ 3-կինազա (PI3K4K4-կինազա) և Այս ֆերմենտների արգելակումը ճանաչվել է որպես հակամալարիայի դեղամիջոցների մշակման պոտենցիալ թիրախ՝ մալարիայի կանխարգելման, բուժման և վերացման համար ցանկալի ակտիվության պրոֆիլներով։ (4)K և արգելակում են պլազմոդիումի բազմաթիվ տեսակների ներբջջային զարգացումը հյուրընկալող վարակի յուրաքանչյուր փուլում: Հետևաբար, թիրախավորումը (PI3K) և PI(4)K կարող են նոր ուղիներ բացել՝ հիմնված դեղերի նպատակային հայտնաբերման վրա՝ նոր հակամալարիայի դեղամիջոցները բացահայտելու համար: KAF156-ը ներկայումս գործում է: II փուլի կլինիկական փորձարկումներում:55,56 MMV048-ը միացություն է լավ in vivo պրոֆիլակտիկ ակտիվությամբ P. cynomolgi-ի դեմ և պոտենցիալ աMMV048-ը ներկայումս անցնում է IIa փուլի կլինիկական փորձարկումներ Եթովպիայում:11
Արյան վարակված էրիթրոցիտների արագ աճի համար պլազմոդիումի տեսակները պահանջում են բավարար քանակությամբ սուբստրատներ՝ հեշտացնելու իրենց ակտիվ նյութափոխանակությունը: Այսպիսով, մակաբույծները պատրաստում են հյուրընկալող էրիթրոցիտներ՝ առաջացնելով մասնագիտացված փոխադրիչներ, որոնք զգալիորեն տարբերվում են հյուրընկալող բջիջների փոխադրողներից մետաբոլիտների կլանմամբ և հեռացմամբ: Հետևաբար, փոխադրողները, ինչպիսիք են. կրող սպիտակուցները և ալիքները պոտենցիալ թիրախներ են՝ մետաբոլիտների, էլեկտրոլիտների և սնուցիչների տեղափոխման մեջ իրենց կարևոր դերի պատճառով:57 Սրանք են Plasmodium մակերեսային անիոնային ալիքը (PSAC) և մակաբույծ վակուոլային թաղանթը (PVM), որոնք ապահովում են սննդանյութերի շարունակական դիֆուզիոն ուղի: ներբջջային մակաբույծի մեջ.58
PSAC-ն ամենախոստումնալից թիրախն է, քանի որ այն հայտնաբերված է տարբեր տեսակի սննդանյութերում (հիպոքսանտին, ցիստեին, գլուտամին, գլուտամատ, իզոլեյցին, մեթիոնին, պրոլին, թիրոզին, պանտոտենաթթու և քոլին)՝ ներբջջային մակաբույծներում հիմնական դերեր ձեռք բերելու համար: PSAC-ները չունեն հստակ հոմոլոգիա: հյուրընկալող ալիքի հայտնի գեներին:58,59 Ֆլորիդիզինը, դանտրոլենը, ֆուրոսեմիդը և նիֆլունոմիդը հզոր անիոնային փոխադրող արգելափակողներ են: Դեղամիջոցները, ինչպիսիք են գլիբուրիդը, մեգլիտինիդը և տոլբուտամիդը, արգելակում են խոլինի ներհոսքը մակաբուծական արյան կարմիր բջիջներ:60,61
Plasmodium falciparum-ի արյան ձևը էներգիայի արտադրության համար գրեթե ամբողջությամբ հիմնված է գլիկոլիզի վրա՝ առանց էներգիայի պահպանման:այն հիմնված է գլյուկոզայի մշտական ​​կլանման վրա: Մակաբույծը պիրուվատը վերածում է լակտատի՝ արտադրելու ATP, որն անհրաժեշտ է արյան կարմիր բջիջների ներսում վերարտադրվելու համար:62 Գլյուկոզան սկզբում տեղափոխվում է պարազիտացված էրիթրոցիտներ՝ հյուրընկալող բջջի գլյուկոզա փոխադրողի՝ GLUT1-ի համակցությամբ: էրիթրոցիտների թաղանթը և մակաբույծից առաջացած «ներթափանցման նոր ուղին»:63 Գլյուկոզան մակաբույծների մեջ տեղափոխվում է Plasmodium falciparum hexose փոխադրողի (PFHT) միջոցով: D-գլյուկոզա և D-ֆրուկտոզա: Այսպիսով, սուբստրատների հետ GLUT1 և PFHT փոխազդեցությունների տարբերությունները ցույց են տալիս, որ PFHT-ի ընտրովի արգելակումը խոստումնալից նոր թիրախ է նոր հակամալարիայի դեղամիջոցների զարգացման համար:64 Երկար շղթայական O-3-hexose ածանցյալ (միացություն) 3361) արգելակում է գլյուկոզայի և ֆրուկտոզայի կլանումը PFHT-ի կողմից, բայց այն չի արգելակում հեքսոզայի տեղափոխումը կաթնասունների գլյուկոզի և ֆրուկտոզայի հիմնական փոխադրողների կողմից (GLUT1 և 5): Միացություն 3:361-ը նաև արգելակել է գլյուկոզայի կլանումը P.vivax-ի կողմից PFHT-ի կողմից: Նախորդ հետազոտություններում 3361 միացությունը սպանել է P. falciparum-ը կուլտուրայում և նվազեցրել P. berghei-ի վերարտադրությունը մկների մոդելներում:65
Պլազմոդիումի արյան խմբավորումը մեծապես կախված է անաէրոբ գլիկոլիզից՝ աճի և զարգացման համար:60 Մակաբույծով վարակված կարմիր արյան բջիջները կլանում են գլյուկոզան 100 անգամ ավելի արագ, քան չվարակված արյան կարմիր բջիջները: H+-ի սիմպորտի մեխանիզմը արտաքին միջավայր:66 Լակտատի արտահանումը և գլյուկոզայի կլանումը կարևոր նշանակություն ունեն էներգիայի պահանջների, ներբջջային pH-ի և մակաբույծների օսմոտիկ կայունության պահպանման համար:Lactate:H+ symporter համակարգի արգելակումը խոստումնալից նոր թիրախ է նոր դեղամիջոցների մշակման համար: Մի քանի միացություններ, ինչպիսիք են MMV007839 և MMV000972, սպանում են արյան անսեռ P. falciparum մակաբույծներին՝ արգելակելով լակտատ:H+ փոխադրողը:67
Ինչպես բջիջների այլ տեսակներ, արյան կարմիր բջիջները պահպանում են Na+ ներքին ցածր մակարդակը: Այնուամենայնիվ, մակաբույծները մեծացնում են էրիթրոցիտների մեմբրանի թափանցելիությունը և հեշտացնում Na+ մուտքը, ինչը հանգեցնում է էրիթրոցիտների ցիտոպլազմային Na+ կոնցենտրացիայի բարձրացմանը մինչև արտաբջջային միջավայրի մակարդակ: Այսպիսով, մակաբույծները հայտնվում են Na+ բարձր միջավայրում և պետք է դուրս մղեն Na+ իոնները իրենց պլազմային թաղանթից՝ պահպանելու ցիտոպլազմային Na+ մակարդակը, որպեսզի գոյատևեն՝ չնայած դրանց առկայությանը ներբջջային տեղամասերում: Այս դեպքում Na+ ներհոսքը դեպի մակաբույծ կարգավորվում է P-տիպի ATPase-ի միջոցով: փոխադրող (PfATP4), որը հանդես է գալիս որպես մակաբույծի առաջնային Na+-արտահոսքի պոմպային մեխանիզմ, ինչպես ցույց է տրված Նկար 3.68-ում, արգելակելով այս փոխադրիչը: Դա կհանգեցնի մակաբույծի ներսում Na+-ի քանակի ավելացմանը, ինչը ի վերջո կհանգեցնի մակաբույծի մահվան: Մալարիայի մակաբույծ: Մի քանի միացություններ, ներառյալ սիպագամինը 2-րդ փուլում, (+)-SJ733-ը 1-ին փուլում և KAE609-ը 2-րդ փուլում, ունեն գործողության մեխանիզմ, որն ուղղված է PfATP4.67,69-ին:
Նկար 3. Մակաբույծից առաջացած PfATP4-ի և V-տիպի H+-ATPase-ի առաջարկվող մեխանիզմը վարակված էրիթրոցիտների մահվան դեպքում ցիպարգամինի արգելակումից հետո:
Պլազմոդիումի տեսակները վերահսկում են իրենց Na+ մակարդակը՝ օգտագործելով P-տիպի ATPase փոխադրիչը: Այն նաև ներմուծում է H+ նմանատիպ ճանապարհով: H+-ի աճող կոնցենտրացիան կարգավորելու և 7.3 ներբջջային pH պահպանելու համար մալարիայի մակաբույծը օգտագործում է V-տիպի ATPase փոխադրող արտաքսել H+-ին: Նոր դեղամիջոցի ստեղծումը խոստումնալից նպատակ է: MMV253-ը արգելակում է V-տիպի H+ ATPase-ը՝ որպես դրա գործողության մեխանիզմ՝ մուտացիաների ընտրությամբ և ամբողջ գենոմի հաջորդականությամբ:70,71
Aquaporin-3 (AQP3) ակվագլիցերինի ալիքային սպիտակուց է, որը հեշտացնում է ջրի և գլիցերինի շարժումը կաթնասունների բջիջներում: AQP3-ն առաջանում է մարդու հեպատոցիտներում՝ ի պատասխան մակաբույծ վարակի և կարևոր դեր ունի մակաբույծների վերարտադրության մեջ: AQP3-ն ապահովում է գլիցերինի մուտք դեպի P: berghei-ն և հեշտացնում է մակաբույծի բազմացումը անսեռ էրիթրոցիտների փուլում:72 AQP3-ի գենետիկական սպառումը զգալիորեն ճնշել է մակաբույծի ծանրաբեռնվածությունը P. berghei-ի լյարդի փուլում: Ավելին, AQP3 արգելակիչով բուժումը նվազեցրեց P. berghei parasitemia-ի բեռը և նա P. falciparum parasitemia էր էրիթրոցիտներում, ինչը ենթադրում է, որ հյուրընկալող սպիտակուցները կարևոր դեր են խաղում մակաբույծի կյանքի տարբեր փուլերում:73 Ամենահետաքրքիրն այն է, որ գենետիկ մկների մեջ AQP3-ի խախտումը մահացու չէ, ինչը ենթադրում է, որ հյուրընկալող սպիտակուցն ունի պոտենցիալ նոր թերապևտիկ թիրախ: Այս աշխատանքը մեծացնում է մեր Պլազմոդիումով վարակված հյուրընկալող լյարդի պրոցեսների իմացությունը և ընդգծում է այդ պրոցեսների ներուժըցեսսները որպես ապագա հակամալարիայի դեղամիջոցներ:71,72
Ֆոսֆոլիպիդները առանցքային դեր են խաղում Plasmodium falciparum-ի ներէրիթրոցիտների կյանքի ցիկլի մեջ՝ և՛ որպես թաղանթների կառուցվածքային բաղադրիչներ, և՛ որպես կարգավորող մոլեկուլներ, որոնք կարգավորում են տարբեր ֆերմենտների գործունեությունը: Այս մոլեկուլները կարևոր են արյան կարմիր բջիջների ներսում մակաբույծների վերարտադրության համար: Ֆոսֆոլիպիդների մակարդակը մեծանում է, որոնցից ֆոսֆատիդիլխոլինը նրանց բջջային թաղանթի բաղադրիչների հիմնական լիպիդն է: Մակաբույծները սինթեզում են ֆոսֆատիդիլխոլին de novo՝ օգտագործելով խոլինը որպես նախածանց: ինչը հանգեցնում է մակաբույծների մահվան:74 Ալբիտիազոլիումը, դեղամիջոցը, որը մտել է II փուլի փորձարկումներ, գործում է հիմնականում՝ արգելակելով խոլինի տեղափոխումը մակաբույծի մեջ: պայմանները: Հատկանշական է, որ մեկ ներարկումը բուժեց բարձր պարասիտեմիայի մակարդակները.75,76
Ֆոսֆոխոլին ցիտիդիլտրանսֆերազը արագությունը սահմանափակող քայլ է ֆոսֆատիդիլխոլինի դե նոր կենսասինթեզում:77 Երկչորրորդական ամոնիումային միացությունը G25 և ցուցիչ T3 միացությունը արգելակում են ֆոսֆատիդիլխոլինի սինթեզը մակաբույծներում: միացություններ հակամալարիայի դեղամիջոցների հայտնաբերման և զարգացման գործում.78,79
Պլազմոդիումի տեսակների տարածման առանցքային քայլը մարդու տանտերերում մակաբույծ ԴՆԹ-ի լայնածավալ և արագ բաժանումն է, որը կախված է էական մետաբոլիտների առկայությունից, ինչպիսիք են պիրիմիդինը: Պլազմոդիումում պիրիմիդինային նուկլեոտիդները կարևոր դեր են խաղում ԴՆԹ-ի, ֆոսֆոլիպիդների և ֆոսֆոլիպիդների սինթեզում: գլիկոպրոտեիններ: Նուկլեոտիդների սինթեզը հետևում է երկու հիմնական ուղի. փրկարար ուղին և դե նոր ուղին: Դիհիդրոորոտատ դեհիդրոգենազը (DHODH) կարևոր ֆերմենտ է, որը կատալիզացնում է դիհիդրոորոտատի օքսիդացումը դեպի օրոտատ, արագությունը սահմանափակող քայլ դե նոր պիրիմիդին Therefore DHOD սինթեզում: ներկայացնում է պոտենցիալ խոստումնալից թիրախ հակամալարիայի դեմ դեղամիջոցի զարգացման համար:80 Մարդու բջիջները ձեռք են բերում պիրիմիդիններ՝ փրկելով արդեն ձևավորված պիրիմիդինները կամ de novo սինթեզի միջոցով: Այնուամենայնիվ, մակաբույծներում de novo պիրիմիդինի կենսասինթեզի արգելումը հանգեցնում է այդ բջիջների մահվան, քանի որՄալարիայի մակաբույծը չունի պիրիմիդինի փրկության ուղի, ինչը խոցելի է դարձնում մակաբույծը DHODH-ի կողմից արգելակման համար:81 DSM190 և DSM265-ը մակաբույծ DHODH ֆերմենտի ընտրովի արգելակիչներ են, որը ներկայումս գտնվում է 2-րդ փուլի կլինիկական փորձարկումներում: դիմացկուն շտամներ, որոնք ներկայումս գտնվում են 1-ին փուլում: KAF156 (Ganaplacide) ներկայումս գտնվում է 2b փուլի կլինիկական փորձարկումների մեջ՝ ֆենիլֆտորենոլով:82
Իզոպրեոիդները պահանջվում են սպիտակուցների հետթարգմանական լիպիդային ձևափոխման և Plasmodium falciparum-ի անսեռ վերարտադրման համար: Իզոպրեոիդները սինթեզվում են հինգ ածխածնային պրեկուրսորային իզոպենտիլ դիֆոսֆատից (IPP) կամ դրա իզոմերից՝ դիմեթիլալիլ դիֆոսֆատից (DMAPP) երկու անկախ ուղիներից մեկով: ճանապարհ և 2C-մեթիլ-D-էրիթրիտոլ 4-ֆոսֆատ (MEP) ուղի: Միկրոօրգանիզմների մեծ մասում այս երկու ուղիները միմյանց բացառող են: Բակտերիաները և Plasmodium falciparum-ը լիովին կախված են MEP ուղուց, մինչդեռ մարդիկ՝ ոչ: Հետևաբար, ֆերմենտները MEP ուղին ուսումնասիրվում է որպես պոտենցիալ նոր թերապևտիկ թիրախներ: Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) կատալիզացնում է արագությունը սահմանափակող քայլը MEP ուղու վրա՝ դարձնելով այս մակաբույծ ֆերմենտը խոստումնալից թիրախ նոր հակամալարիային դեղամիջոցի զարգացման համար: .83,84 PfDXR ինհիբիտորները արգելակում են Plasmodium falciparum-ը: Plasmodium falciparum-ն աճում է և ոչ թունավոր է մարդու բջիջների համար: PfDXR-ը պոտենցիալ նոր թիրախ էհակամալարիայի դեմ դեղամիջոցի մշակում:83 Ֆոսմիդոմիցինը, MMV019313-ը և MMV008138-ը արգելակում են DOXP ռեդուկտոիզոմերազը՝ DOXP ուղու հիմնական ֆերմենտը, որը բացակայում է մարդկանց մոտ: Քանի որ պլազմոդիումում սպիտակուցի պրենիլացման արգելակումը խանգարում է պոտենցիալ մակաբույծների աճին:
Նախենիլացված սպիտակուցները կարևոր դեր են խաղում մի շարք բջջային գործընթացներում, ներառյալ վեզիկուլների թրաֆիկինգը, ազդանշանի փոխակերպումը, ԴՆԹ-ի վերարտադրության կարգավորումը և բջիջների բաժանումը: ֆարնեսիլ խմբի՝ 15 ածխածնի իզոպրեոիդ լիպիդային միավորի տեղափոխում ֆարնեսիլ պիրոֆոսֆատից դեպի CaaX մոտիվ պարունակող սպիտակուցների C-վերջին:
Նախկինում ֆարնեսիլտրանսֆերազի արգելակիչ BMS-388,891 տետրահիդրոկինոլինի կողմից մակաբույծների նկատմամբ դիմադրողականության էվոլյուցիան ցույց է տվել մուտացիաներ պեպտիդային սուբստրատը կապող տիրույթի սպիտակուցում: BMS-339,941-ով մեկ այլ տետրահիդրոկինոլինի ընտրության ժամանակ հայտնաբերվել է բիֆոնսետի ֆարֆոնսետի մուտացիա: Մեկ այլ հետազոտության մեջ մուտացիաներ են հայտնաբերվել P. falciparum-ի MMV019066-դիմացկուն շտամի ֆարնեսիլտրանսֆերազի բետա ստորաբաժանումում: Մոդելավորման ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ մուտացիան խեղաթյուրում է փոքր մոլեկուլի փոխազդեցության հիմնական վայրը ֆարնեսիլացման ակտիվ վայրի հետ, ինչը հանգեցնում է դեղամիջոցի դիմադրության: .87
Նոր դեղամիջոցների ստեղծման խոստումնալից նպատակներից մեկը P. falciparum ռիբոսոմի արգելափակումն է, ինչպես նաև սպիտակուցի սինթեզի համար պատասխանատու թարգմանիչ մեխանիզմի այլ մասերը: Պլազմոդիումի տեսակներն ունեն երեք գենոմ՝ միջուկ, միտոքոնդրիա և ակրոպլաստներ (մնացորդային քլորոպլաստներից): Բոլոր գենոմները գործելու համար պահանջում են թարգմանչական մեխանիզմներ: Սպիտակուցի սինթեզի արգելակիչները զգալի կլինիկական հաջողություններ ունեն որպես արդյունավետ հակաբիոտիկներ: Դոքսիցիկլինը, կլինդամիցինը և ազիտրոմիցինը ունեն հակամալարիայի թերապևտիկ օգտակարություն, քանի որ նրանք արգելակում են ռիբոսոմները մակաբույծ միտոքոնդրիումներում և ապլաստոպլաստներում՝ դարձնելով այդ օրգանելները անգործունակ: P. falciparum ռիբոսոմը զբաղեցնում է էվոլյուցիոն միջին դիրքը պրոկարիոտների և էուկարիոտների միջև՝ նկատելիորեն տարբերելով այն մարդու ռիբոսոմից և այդպիսով ապահովելով կարևոր խոստումնալից նոր թիրախ: Plasmodium falciparum երկարացման գործոն 2 (pfEF2) ռիբոսոմի բաղադրիչն է, որը կատալիզացնում է GTP-ից կախված տրանսլոկացիան: ռիբոսոմները խառնաշփոթի երկայնքովակտիվացնում է ՌՆԹ-ն և էական է էուկարիոտների մեջ սպիտակուցի սինթեզի համար: PfEF2-ը մեկուսացվել է որպես հակամալարիայի դեղամիջոցի զարգացման նոր թիրախ:87,89
Սպիտակուցի սինթեզի արգելակում Վերցրեք սորդարինի հայտնաբերումը, բնական արտադրանքը, որն ընտրողաբար արգելափակում է սնկային սպիտակուցի սինթեզը՝ արգելակելով խմորիչի էուկարիոտիկ երկարացման գործոնը 2: Նմանապես, M5717 (նախկինում DDD107498), որը 80S-ի ընտրովի արգելակիչ է, որը ներկայումս գտնվում է P-EF2-ի ռիբոսոմի մեջ: 1 ուսումնասիրություններ, որոնք հաստատում են PfEF2-ի ներուժը որպես հակամալարիայի դեղամիջոցների արդյունավետ թիրախ:88,90
Ծանր մալարիայի հիմնական առանձնահատկություններն են մակաբույծով վարակված էրիթրոցիտների սեկվեստրումը, բորբոքումը և միկրոանոթային համակարգի արգելափակումը: Plasmodium falciparum-ը օգտագործում է հեպարանի սուլֆատը, քանի որ այն կպչում է էնդոթելիումին և արյան այլ բջիջներին՝ առաջացնելով արյան հոսքի խանգարում: Արգելափակելով այս աննորմալ բջիջները և պաթոգենը: -դեղերի փոխազդեցությունները վերականգնում են արգելափակված արյան հոսքը և ազդում մակաբույծների աճի վրա:91
Մի շարք ուսումնասիրություններ ցույց են տվել, որ սևուպարինը` հեպարինից պատրաստված հակակպչուն պոլիսախարիդ, ունի հակաթրոմբինի վերացման ազդեցություն: Սևուպարինը արգելակում է մերոզոիտների ներխուժումը էրիթրոցիտների մեջ, վարակված էրիթրոցիտների կապումը չվարակված և վարակված էրիթրոցիտների հետ և կապվում է ավելի շատ հելերի, անոթային պարարտ բջիջների հետ: Plasmodium falciparum էրիթրոցիտային թաղանթային սպիտակուցի N-տերմինալ արտաբջջային հեպարան սուլֆատին կապող կառուցվածքին, Դաֆի-կապող տիրույթին նմանվող 1α (DBL1α), և համարվում է, որ կարևոր գործոն է վարակված էրիթրոցիտների անջատման համար:92,93 Որոշ Աղյուսակ 2-ն ամփոփում է. կլինիկական փորձարկումներ տարբեր փուլերում: