Tujuan Untuk mengevaluasi efek samping terkait fosfomisin (AE) dan farmakokinetik dan perubahan kadar natrium pada neonatus dengan sepsis klinis.
Antara Maret 2018 dan Februari 2019, 120 neonatus berusia 28 hari menerima antibiotik standar perawatan (SOC) untuk sepsis: ampisilin dan gentamisin.
Intervensi Kami secara acak menugaskan setengah dari peserta untuk menerima fosfomycin intravena tambahan diikuti oleh fosfomycin oral dengan dosis 100 mg/kg dua kali sehari selama 7 hari (SOC-F) dan ditindaklanjuti selama 28 hari.
Hasil 61 dan 59 bayi usia 0-23 hari ditugaskan untuk SOC-F dan SOC, masing-masing. Tidak ada bukti bahwa fosfomycin memiliki efek pada serumsodiumatau efek samping gastrointestinal. Selama periode pengamatan hari bayi tahun 1560 dan 1565, kami mengamati 50 AE pada 25 peserta SOC-F dan 34 peserta SOC, masing-masing (2.2 vs 3.2 peristiwa/100 hari bayi; perbedaan tingkat -0,95 peristiwa/100 bayi ) hari (95% CI -2,1 hingga 0,20)). Empat peserta SOC-F dan tiga peserta SOC meninggal. Dari 238 sampel farmakokinetik, pemodelan menunjukkan bahwa sebagian besar anak memerlukan dosis 150 mg/kg secara intravena dua kali sehari untuk mencapai tujuan farmakodinamik, dan untuk neonatus <7 hari atau berat <1500 g setiap hari Dosis dikurangi menjadi 100 mg/kg dua kali.
Kesimpulan dan Relevansi Fosfomycin memiliki potensi sebagai pilihan pengobatan yang terjangkau untuk sepsis neonatorum dengan regimen dosis sederhana. Keamanannya perlu dipelajari lebih lanjut dalam kohort neonatus rawat inap yang lebih besar, termasuk neonatus sangat prematur atau pasien sakit kritis. Penekanan resistensi hanya dapat dicapai terhadap organisme yang paling sensitif, sehingga dianjurkan untuk menggunakan fosfomycin dalam kombinasi dengan agen antibakteri lain.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah lisensi Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), yang memungkinkan orang lain untuk menyalin, mendistribusikan ulang, remix, mengubah, dan membuat karya ini untuk tujuan apa pun, asalkan dikutip dengan benar Karya asli diberikan, tautan ke lisensi diberikan, dan indikasi apakah perubahan telah dilakukan. Lihat: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Resistensi antimikroba merupakan ancaman bagi kelangsungan hidup bayi baru lahir dan ada kebutuhan mendesak untuk pilihan pengobatan baru yang terjangkau.
Ada beban natrium yang signifikan dengan fosfomycin intravena, dan preparat fosfomycin oral mengandung fruktosa dalam jumlah besar, tetapi ada data keamanan yang terbatas pada neonatus.
Rekomendasi dosis pediatrik dan neonatus untuk fosfomycin intravena berbeda, dan tidak ada rejimen dosis oral yang dipublikasikan.
Fosfomycin intravena dan oral pada 100 mg/kg dua kali sehari, masing-masing, tidak berpengaruh pada serumsodiumatau efek samping gastrointestinal.
Sebagian besar anak mungkin memerlukan fosfomisin 150 mg/kg intravena dua kali sehari untuk mencapai tujuan efikasi, dan untuk neonatus berusia <7 hari atau dengan berat <1500 g, fosfomisin 100 mg/kg intravena dua kali sehari.
Fosfomycin memiliki potensi untuk dikombinasikan dengan antimikroba lain untuk mengobati sepsis neonatus tanpa menggunakan carbapenem dalam pengaturan peningkatan resistensi antimikroba.
Resistensi antimikroba (AMR) secara tidak proporsional mempengaruhi populasi di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah (LMICs). Penurunan kematian neonatal lebih rendah daripada pada anak-anak yang lebih tua, dengan setidaknya seperempat kematian neonatal disebabkan oleh infeksi.1 AMR memperburuk beban ini, dengan patogen multidrug-resistant (MDR) yang menyumbang sekitar 30% kematian sepsis neonatal secara global
WHO merekomendasikan ampisilin,penisilin, atau kloksasilin (jika dicurigai infeksi S. aureus) ditambah gentamisin (lini pertama) dan sefalosporin generasi ketiga (lini kedua) untuk pengobatan empiris sepsis neonatorum.3 Seiring dengan beta-laktamase spektrum luas (ESBL) dan carbapenemase, 4 isolat klinis sering dilaporkan tidak sensitif terhadap rejimen ini.5 Retensi carbapenem penting untuk kontrol MDR,6 dan pengenalan kembali antibiotik tradisional dianjurkan untuk mengatasi kekurangan antibiotik baru yang terjangkau.7
Fosfomycin adalah turunan asam fosfonat non-eksklusif yang telah dianggap "penting" oleh WHO.8 Fosfomycin adalah bakterisida9 dan menunjukkan aktivitas melawan bakteri Gram-positif dan Gram-negatif, termasuk Staphylococcus aureus yang resisten methicillin, Enterococcus yang resisten vankomisin, ESBL produsen dan dapat menembus biofilm.10 Fosfomycin telah menunjukkan sinergi in vitro dengan aminoglikosida dan karbapenem 11 12 dan umumnya digunakan pada orang dewasa dengan infeksi saluran kemih MDR.13
Saat ini terdapat rekomendasi yang bertentangan untuk dosis fosfomycin intravena pada pediatri, mulai dari 100 hingga 400 mg/kg/hari, tanpa rejimen dosis oral yang dipublikasikan. Empat studi neonatus memperkirakan waktu paruh eliminasi 2,4-7 jam setelah pemberian intravena 25-50 mg/kg.14 15 Pengikatan protein minimal, dan konsentrasi maksimal konsisten dengan data dewasa.16 17 Efek bakterisida dianggap terkait dengan waktu di atas konsentrasi hambat minimum (MIC) 16 atau area di bawah kurva (AUC): rasio MIC.18 19
Sebanyak 84 laporan kasus neonatus yang menerima fosfomycin intravena pada 120-200 mg/kg/hari menunjukkan bahwa itu ditoleransi dengan baik.20-24 Toksisitas tampaknya lebih rendah pada orang dewasa dan anak-anak yang lebih tua.25 Namun, fosfomycin parenteral mengandung 14,4 mmol/ 330 mg natrium per gram—kekhawatiran keamanan potensial untuk neonatus yang reabsorpsi natriumnya berbanding terbalik dengan usia kehamilan (GA).26 Selain itu, fosfomisin oral mengandung beban fruktosa yang tinggi (~1600 mg/kg/hari), yang dapat menyebabkan gastrointestinal efek samping dan mempengaruhi keseimbangan cairan.27 28
Kami bertujuan untuk menilai farmakokinetik (PK) dan perubahan kadar natrium pada neonatus sepsis klinis, serta efek samping (AE) yang terkait dengan fosfomisin oral setelah pemberian intravena.
Kami melakukan uji coba terkontrol acak label terbuka yang membandingkan antibiotik standar perawatan (SOC) saja dengan SOC plus IV diikuti dengan fosfomisin oral pada neonatus dengan sepsis klinis di Kilifi County Hospital (KCH), Kenya.
Semua bayi baru lahir yang dirawat di KCH diskrining. Kriteria inklusi adalah: usia 28 hari, berat badan >1500 g, usia kehamilan >34 minggu, dan kriteria antibiotik intravena dalam pedoman WHO3 dan Kenya29. Jika CPR diperlukan, ensefalopati hipoksik-iskemik derajat 3, 30 natrium 150 mmol/L, kreatinin 150 mol/L, ikterus yang memerlukan transfusi tukar, alergi atau kontraindikasi terhadap fosfomycin, indikasi spesifik penyakit antibiotik kelas lain, neonatus dikeluarkan dari rumah sakit lain atau tidak di Kabupaten Kilifi (Gambar 1 ).
Cobalah diagram alurnya. Gambar asli ini dibuat oleh CWO untuk manuskrip ini. CPR, resusitasi jantung paru;HIE, ensefalopati hipoksik-iskemik;IV, intravena;SOC, standar perawatan;SOC-F, standar perawatan plus fosfomycin.*Penyebabnya termasuk ibu (46) atau penyakit parah (6) setelah operasi caesar, keluar dari rumah sakit (3), keluar dari rekomendasi (3), ditinggalkan oleh ibu (1) dan partisipasi dalam penelitian lain (1).†Satu peserta SOC-F meninggal setelah menyelesaikan tindak lanjut (Hari 106).
Peserta didaftarkan dalam waktu 4 jam dari dosis pertama antibiotik SOC hingga September 2018, ketika amandemen protokol diperpanjang hingga dalam 24 jam untuk memasukkan rawat inap.
Peserta ditugaskan (1:1) untuk melanjutkan antibiotik SOC saja atau menerima SOC plus (hingga) 7 hari fosfomycin (SOC-F) menggunakan jadwal pengacakan dengan ukuran blok acak (Gambar Tambahan S1 online). Disembunyikan secara berurutan amplop tertutup buram bernomor.
Menurut pedoman pediatrik WHO dan Kenya, SOC termasuk ampisilin atau kloksasilin (jika diduga infeksi stafilokokus) ditambah gentamisin sebagai antibiotik lini pertama, atau sefalosporin generasi ketiga (misalnya, seftriakson) sebagai antibiotik lini kedua.3 29 Peserta diacak ke SOC -F juga menerima fosfomycin intravena setidaknya selama 48 jam, beralih ke oral ketika pakan yang memadai ditoleransi untuk mengasumsikan penyerapan yang memadai dari obat oral.Fosfomycin (intravena atau oral) diberikan selama 7 hari atau sampai debit, mana yang lebih dulu. Fomicyt 40 mg/mL larutan natrium fosfomisin untuk infus intravena (Infectopharm, Jerman) dan Fosfocin 250 mg/5 mL suspensi kalsium fosfomisin untuk pemberian oral (Laboratorios ERN, Spanyol) dua kali sehari dengan pemberian 100 mg/kg/dosis.
Peserta diikuti selama 28 hari. Semua peserta dirawat di unit yang sangat bergantung yang sama untuk mengatur pemantauan AE. Hitung darah lengkap dan biokimia (termasuk natrium) dilakukan pada saat masuk, hari 2, dan 7, dan diulangi jika diindikasikan secara klinis. dikodekan menurut MedDRA V.22.0.Keparahan diklasifikasikan menurut DAIDS V.2.1.AE diikuti sampai resolusi klinis atau dinilai kronis dan stabil pada saat pengobatan. dalam populasi ini, termasuk kemungkinan kerusakan saat lahir (protokol dalam file Tambahan 1 online).
Setelah IV pertama dan fosfomycin oral pertama, pasien yang diberikan SOC-F diacak menjadi satu sampel PK awal (5, 30, atau 60 menit) dan satu sampel PK terlambat (2, 4, atau 8 jam). Sampel kelima yang tidak sistematis dikumpulkan untuk peserta yang masih dirawat di rumah sakit pada hari 7. Sampel cairan serebrospinal (CSF) oportunistik dikumpulkan dari pungsi lumbal (LP) yang diindikasikan secara klinis. Pemrosesan sampel dan pengukuran fosfomisin dijelaskan dalam file Tambahan 2 online.
Kami meninjau data masuk antara 2015 dan 2016 dan menghitung bahwa kandungan natrium rata-rata 1785 neonatus dengan berat >1500 g adalah 139 mmol/L (SD 7.6, kisaran 106-198). Tidak termasuk 132 neonatus dengan natrium serum >150 mmol/L ( kriteria eksklusi), sisa 1653 neonatus memiliki kandungan natrium rata-rata 137 mmol/L (SD 5.2). Ukuran sampel 45 per kelompok kemudian dihitung untuk memastikan bahwa perbedaan 5 mmol/L natrium plasma pada hari ke-2 dapat ditentukan. ditentukan dengan daya >85% berdasarkan data distribusi natrium lokal sebelumnya.
Untuk PK, ukuran sampel 45 memberikan daya >85% untuk memperkirakan parameter PK untuk pembersihan, volume distribusi, dan bioavailabilitas, dengan 95% CI diperkirakan menggunakan simulasi dengan akurasi 20%. Untuk tujuan ini, model disposisi dewasa digunakan, skala usia dan ukuran untuk neonatus, menambahkan penyerapan orde pertama dan bioavailabilitas diduga.31 Untuk memungkinkan sampel yang hilang, kami bertujuan untuk merekrut 60 neonatus per kelompok.
Perbedaan parameter dasar diuji menggunakan uji 2, uji-t Student, atau uji rank-sum Wilcoxon. Perbedaan pada hari ke-2 dan ke-7 natrium, kalium, kreatinin, dan alanin aminotransferase diuji menggunakan analisis kovarians yang disesuaikan dengan nilai-nilai dasar. Untuk AE, efek samping yang serius (SAE), dan reaksi obat yang merugikan, kami menggunakan STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Estimasi berbasis model parameter PK dilakukan di NONMEM V.7.4.32 menggunakan estimasi kondisional orde pertama dengan interaksi, detail lengkap pengembangan model PK dan simulasi disediakan di tempat lain.32
Pemantauan di tempat dilakukan oleh DNDi/GARDP, dengan pengawasan yang diberikan oleh komite pemantauan dan keamanan data independen.
Antara 19 Maret 2018, dan 6 Februari 2019, 120 neonatus (61 SOC-F, 59 SOC) terdaftar (Gambar 1), di antaranya 42 (35%) didaftarkan sebelum revisi protokol.Kelompok.Median (IQR) usia, berat badan dan GA masing-masing adalah 1 hari (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) dan 39 minggu (38-40). Karakteristik dasar dan parameter laboratorium disajikan pada Tabel 1 dan Tabel Tambahan online S1.
Bakteremia terdeteksi pada dua neonatus (Tabel Tambahan S2 online).2 dari 55 neonatus yang menerima LP memiliki meningitis yang dikonfirmasi laboratorium (bakteremia Streptococcus agalactiae dengan leukosit CSF 20 sel/µL (SOC-F); uji antigen cairan serebrospinal Streptococcus pneumoniae positif dan leukosit CSF 20 sel/µL (SOC)).
Satu neonatus SOC-F salah menerima hanya antimikroba SOC dan dikeluarkan dari analisis PK. Dua SOC-F dan satu SOC Neonatal menarik persetujuan – termasuk data pra-penarikan. Semua kecuali dua peserta SOC (cloxacillin plus gentamicin (n=1 ) dan ceftriaxone (n=1)) menerima ampisilin plus gentamisin saat masuk. Tabel Tambahan Online S3 menunjukkan kombinasi antibiotik yang digunakan pada peserta yang menerima antibiotik selain ampisilin plus gentamisin saat masuk atau setelah perubahan pengobatan. Sepuluh peserta SOC-F dikonversi untuk terapi lini kedua karena perburukan klinis atau meningitis, lima di antaranya sebelum sampel PK keempat (Tabel Tambahan S3 online). Secara keseluruhan, 60 peserta menerima setidaknya satu dosis fosfomycin intravena dan 58 menerima setidaknya satu dosis oral.
Enam (empat peserta SOC-F, dua SOC) meninggal di rumah sakit (Gambar 1). Satu peserta SOC-F meninggal 3 hari setelah keluar (hari ke-22). Satu peserta SOC-F melewatkan tindak lanjut dan kemudian ditemukan meninggal pada hari 106 (di luar studi tindak lanjut);data dimasukkan hingga hari ke 28. Tiga bayi SOC-F mangkir. Total bayi/hari pengamatan untuk SOC-F dan SOC masing-masing adalah 1560 dan 1565, dimana 422 dan 314 dirawat di rumah sakit.
Pada Hari 2, nilai natrium plasma rata-rata (SD) untuk peserta SOC-F adalah 137 mmol/L (4,6) versus 136 mmol/L (3,7) untuk peserta SOC;selisih rerata +0,7 mmol/L (95% CI) -1,0 hingga +2,4). Pada hari ke 7, nilai rerata (SD) natrium adalah 136 mmol/L (4,2) dan 139 mmol/L (3,3);perbedaan rata-rata -2,9 mmol/L (95% CI -7,5 hingga +1,8) (Tabel 2).
Pada hari ke-2, konsentrasi kalium rata-rata (SD) pada SOC-F sedikit lebih rendah dibandingkan pada bayi SOC-F: 3,5 mmol/L (0,7) vs 3,9 mmol/L (0,7), perbedaan -0,4 mmol/L ( 95% CI -0,7 hingga -0,1). Tidak ada bukti bahwa parameter laboratorium lain berbeda antara kedua kelompok (Tabel 2).
Kami mengamati 35 AE pada 25 peserta SOC-F dan 50 AE pada 34 peserta SOC;2.2 kejadian/100 hari bayi dan 3,2 kejadian/100 hari bayi, masing-masing: IRR 0,7 (95% CI 0,4 hingga 1,1), IRD -0,9 kejadian/100 hari bayi (95% CI -2,1 hingga +0,2, p=0,11).
Dua belas SAE terjadi pada 11 peserta SOC-F dan 14 SAE pada 12 peserta SOC (SOC 0,8 peristiwa/100 hari bayi vs 1,0 peristiwa/100 hari bayi; IRR 0,8 (95% CI 0,4 hingga 1,8), IRD -0,2 peristiwa/100 bayi hari (95% CI -0,9 hingga +0,5, p=0,59). Hipoglikemia adalah AE yang paling umum (5 SOC-F dan 6 SOC); 3 dari 4 di setiap kelompok 3 SOC-F dan 4 peserta SOC memiliki gejala sedang atau berat trombositopenia dan baik-baik saja tanpa transfusi trombosit pada hari ke 28. 13 peserta SOC-F dan 13 peserta SOC memiliki AE yang diklasifikasikan sebagai "diharapkan" (Tambahan Tabel S5 online).3 peserta SOC dirawat kembali (pneumonia (n=2) dan penyakit demam asal tidak diketahui (n = 1)) Semua dipulangkan ke rumah hidup-hidup Satu peserta SOC-F mengalami ruam perineum ringan dan peserta SOC-F lainnya mengalami diare sedang 13 hari setelah pulang; keduanya sembuh tanpa gejala sisa. AE teratasi dan 27 teratasi tanpa perubahan atau gejala sisa teratasi (Tabel Tambahan online S6).Tidak ada AE yang terkait dengan obat studi.
Setidaknya satu sampel PK intravena dikumpulkan dari 60 peserta. Lima puluh lima peserta memberikan empat set sampel penuh, dan 5 peserta memberikan sampel parsial. Enam peserta memiliki sampel yang dikumpulkan pada hari ke 7. Sebanyak 238 sampel plasma (119 untuk IV dan 119 untuk fosfomycin oral) dan 15 sampel CSF dianalisis. Tidak ada sampel yang memiliki kadar fosfomycin di bawah batas kuantitasi.32
Pengembangan model PK populasi dan hasil simulasi dijelaskan secara rinci di tempat lain.32 Secara singkat, model disposisi PK dua kompartemen dengan kompartemen CSF tambahan memberikan kecocokan yang baik dengan data, dengan jarak dan volume pada kondisi mapan untuk peserta tipikal (berat badan ( WT) 2805 g, usia nifas ( PNA) 1 hari, usia pasca menstruasi (PMA) 40 minggu) berturut-turut adalah 0,14 L/jam (0,05 L/jam/kg) dan 1,07 L (0,38 L/kg). pertumbuhan alometrik dan pematangan PMA yang diharapkan berdasarkan fungsi ginjal31, PNA dikaitkan dengan peningkatan pembersihan selama minggu pertama pascakelahiran. Perkiraan bioavailabilitas oral berbasis model adalah 0,48 (95% CI 0,35 hingga 0,78) dan rasio cairan serebrospinal/plasma adalah 0,32 (95% CI 0,27 hingga 0,41).
Gambar Tambahan Online S2 mengilustrasikan simulasi profil waktu konsentrasi plasma keadaan tunak. Gambar 2 dan 3 menyajikan Probabilitas Pencapaian Target (PTA) AUC untuk populasi penelitian (berat badan >1500 g): Ambang batas MIC untuk bakteriostasis, 1-log membunuh, dan penghambatan resistensi, menggunakan ambang batas MIC dari neonatus yang lebih kecil.data untuk menyimpulkan. Mengingat peningkatan cepat dalam pembersihan selama minggu pertama kehidupan, simulasi lebih lanjut dikelompokkan oleh PNA (Tambahan Tabel S7 online).
Target probabilitas dicapai dengan fosfomycin intravena.Subpopulasi neonatus.Grup 1: WT >1,5 kg +PNA 7 hari (n=4391), Grup 2: WT >1,5 kg +PNA >7 hari (n=2798), Grup 3: WT 1,5 kg +PNA 7 Hari (n=1534), Grup 4: WT 1,5 kg + PNA >7 hari (n=1277).Kelompok 1 dan 2 mewakili pasien yang serupa dengan mereka yang memenuhi kriteria inklusi kami.Kelompok 3 dan 4 mewakili ekstrapolasi untuk neonatus prematur yang belum dipelajari dalam populasi kami. Angka asli ini dibuat oleh ZK untuk manuskrip ini. BID, dua kali sehari;IV, injeksi intravena;MIC, konsentrasi hambat minimum;PNA, usia pascakelahiran;WT, berat.
Target probabilistik tercapai dengan dosis fosfomycin oral.Subpopulasi neonatus.Kelompok 1: BB >1,5 kg +PNA 7 hari (n=4391), Kelompok 2: BB >1,5 kg +PNA >7 hari (n=2798), Kelompok 3: WT 1,5 kg +PNA 7 Hari (n=1534), Grup 4: WT 1,5 kg + PNA >7 hari (n=1277).Kelompok 1 dan 2 mewakili pasien yang serupa dengan mereka yang memenuhi kriteria inklusi kami.Kelompok 3 dan 4 mewakili ekstrapolasi neonatus prematur menggunakan data eksternal yang tidak dipelajari dalam populasi kami. Angka asli ini dibuat oleh ZK untuk manuskrip ini. BID, dua kali sehari;MIC, konsentrasi hambat minimum;PNA, usia pascakelahiran;PO, lisan;WT, berat.
Untuk organisme dengan MIC > 0,5 mg/L, penekanan resistensi tidak dicapai secara konsisten dengan rejimen dosis tiruan (Gambar 2 dan 3). Untuk 100 mg/kg iv dua kali sehari, bakteriostasis dicapai dengan MIC 32 mg/L PTA 100% di keempat lapisan tiruan (Gambar 2). Mengenai pembunuhan 1 log, untuk kelompok 1 dan 3 dengan PNA 7 hari, PTA adalah 0,84 dan 0,96 dengan 100 mg/kg iv dua kali sehari dan MIC adalah 32 mg/L, tetapi kelompok tersebut memiliki PTA yang lebih rendah, masing-masing 0,19 dan 0,60 untuk 2 dan 4 PNA > 7 hari. Pada 150 dan 200 mg/kg dua kali sehari secara intravena, PTA pembunuh 1 log adalah 0,64 dan 0,90 untuk kelompok 2 dan 0,91 dan 0,98 untuk kelompok 4, masing-masing.
Nilai PTA untuk kelompok 2 dan 4 pada 100 mg/kg per oral dua kali sehari masing-masing adalah 0,85 dan 0,96 (Gambar 3), dan nilai PTA untuk kelompok 1-4 adalah 0,15, 0,004, 0,41, dan 0,05 pada 32 mg/L, masing-masing.Bunuh 1-log di bawah MIC.
Kami memberikan bukti fosfomycin pada 100 mg/kg/dosis dua kali sehari pada bayi tanpa bukti gangguan natrium plasma (intravena) atau diare osmotik (oral) dibandingkan dengan SOC. Tujuan keamanan utama kami, mendeteksi perbedaan kadar natrium plasma antara dua kelompok perlakuan pada hari ke-2, cukup bertenaga. Meskipun ukuran sampel kami terlalu kecil untuk menentukan perbedaan antara kelompok dalam peristiwa keamanan lainnya, semua neonatus dipantau secara ketat dan peristiwa yang dilaporkan membantu memberikan bukti untuk mendukung potensi penggunaan fosfomisin dalam hal ini. populasi rentan dengan terapi empiris alternatif sepsis. Namun, konfirmasi hasil ini dalam kohort yang lebih besar dan lebih parah akan menjadi penting.
Kami bertujuan untuk merekrut neonatus berusia 28 hari dan tidak secara selektif memasukkan dugaan sepsis awitan dini. Namun, 86% neonatus dirawat di rumah sakit dalam minggu pertama kehidupan, membenarkan tingginya beban morbiditas neonatus dini yang dilaporkan di LMICs serupa.33 -36 Patogen yang menyebabkan sepsis awitan dini dan awitan lambat (termasuk ESBL E. coli dan Klebsiella pneumoniae telah diamati) terhadap antimikroba empiris,37-39 dapat diperoleh dalam kebidanan. Dalam pengaturan seperti itu, cakupan antimikroba spektrum luas termasuk fosfomycin sebagai terapi lini pertama dapat meningkatkan hasil dan menghindari penggunaan carbapenem.
Seperti banyak antimikroba, 40 PNA adalah kovariat kunci yang menggambarkan pembersihan fosfomycin. Efek ini, berbeda dari GA dan berat badan, mewakili pematangan filtrasi glomerulus yang cepat setelah lahir. Secara lokal, 90% Enterobacteriaceae invasif memiliki MIC fosfomycin 32 g /mL15, dan aktivitas bakterisida mungkin memerlukan >100 mg/kg/dosis intravena pada neonatus >7 hari (Gambar 2). Untuk target 32 g/mL, jika PNA >7 hari, 150 mg/kg dua kali sehari direkomendasikan untuk terapi intravena. Setelah stabil, jika peralihan ke fosfomisin oral diperlukan, dosis dapat dipilih berdasarkan WT neonatal, PMA, PNA, dan kemungkinan MIC patogen, tetapi bioavailabilitas yang dilaporkan di sini harus dipertimbangkan. Studi diperlukan untuk mengevaluasi lebih lanjut keamanan dan kemanjuran dosis yang lebih tinggi yang direkomendasikan oleh model PK kami.
Waktu posting: 16-Mar-2022