Javascript saat ini dinonaktifkan di browser Anda. Beberapa fitur situs web ini tidak akan berfungsi jika javascript dinonaktifkan.
Daftar dengan rincian spesifik Anda dan obat tertentu yang menarik dan kami akan mencocokkan informasi yang Anda berikan dengan artikel di database kami yang luas dan segera mengirimkan salinan PDF ke email Anda.
Tafere Mulaw Belete Departemen Farmakologi, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Gondar, Gondar, Ethiopia Korespondensi: Tafere Mulaw Belete Telp +251 918045943Email [email protected] Abstrak: Malaria merupakan masalah kesehatan global utama yang menyebabkan mortalitas dan morbiditas yang signifikan setiap tahun. .Pilihan pengobatan langka dan sangat ditantang oleh munculnya strain parasit yang resisten, yang menimbulkan hambatan signifikan terhadap pengendalian malaria.Untuk mencegah potensi kedaruratan kesehatan masyarakat, obat antimalaria baru dengan terapi dosis tunggal, potensi terapeutik yang luas, dan mekanisme aksi yang baru sangat dibutuhkan.Pengembangan obat antimalaria dapat mengikuti berbagai pendekatan, mulai dari modifikasi obat yang ada hingga desain obat baru yang menargetkan target baru.Kemajuan modern dalam biologi parasit dan ketersediaan teknologi genomik yang berbeda menyediakan berbagai target baru untuk pengembangan terapi baru. Beberapa target yang menjanjikanets untuk intervensi obat telah terungkap dalam beberapa tahun terakhir. Oleh karena itu, tinjauan ini berfokus pada kemajuan ilmiah dan teknologi terbaru dalam penemuan dan pengembangan obat antimalaria baru. Protein target antimalaria yang paling menarik dipelajari sejauh ini termasuk protease, protein kinase, gula plasmodium inhibitor transporter, inhibitor aquaporin 3, inhibitor transportasi kolin, inhibitor dihydroorotate dehydrogenase, inhibitor biosintesis pentadiena, inhibitor farnesyltransferase dan enzim yang terlibat dalam metabolisme lipid dan replikasi DNA. Tinjauan ini merangkum target molekuler baru untuk pengembangan obat antimalaria dan inhibitornya. Kata kunci: resistensi obat , target baru, obat antimalaria, cara kerja, parasit malaria
Malaria adalah penyakit infeksi parasit yang menghancurkan, terutama di sub-Sahara Afrika, sebagian Asia dan Amerika Selatan. Meskipun telah dilakukan beberapa upaya, saat ini penyakit ini menjadi salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas terutama pada wanita hamil dan anak-anak. Menurut World Health Organisasi (WHO) 2018 melaporkan, ada 228 juta kasus malaria dan 405.000 kematian secara global. Hampir setengah dari populasi dunia berisiko malaria, dengan mayoritas kasus (93%) dan kematian (94%) terjadi di Afrika. Tentang 125 juta wanita hamil berisiko terkena malaria setiap tahun, dan 272.000 anak di bawah usia 5 tahun meninggal karena malaria.1 Malaria juga merupakan penyebab kemiskinan dan hambatan utama bagi pembangunan ekonomi, terutama di Afrika.2 Lima spesies yang teridentifikasi Plasmodium penyebab malaria pada manusia adalah P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria dan P. falciparum. Dari jumlah tersebut, Plasmodium falciparum adalah spesies Plasmodium yang paling mematikan dan paling banyak ditemukan.3
Dengan tidak adanya vaksin yang efektif, penggunaan terapeutik obat antimalaria tetap menjadi satu-satunya cara untuk mengelola dan mencegah penyakit malaria. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kemanjuran sebagian besar obat antimalaria terganggu oleh keadaan darurat pada Plasmodium spp.4 yang resistan terhadap obat. telah dilaporkan dengan hampir semua obat antimalaria yang tersedia, memperkuat pengembangan obat antimalaria baru terhadap target yang telah divalidasi dan pencarian Tahap penularan gametofit juga dapat bertindak pada proliferasi aseksual dalam eritrosit, terutama pada spesies parasit yang resisten.6 Beberapa enzim, ion saluran, pengangkut, molekul yang berinteraksi Invasi sel darah merah (RBC), dan molekul yang bertanggung jawab untuk stres oksidatif parasit, metabolisme lipid, dan degradasi hemoglobin adalah kunci untuk pengembangan obat antimalaria baru melawan malaria yang bermutasi dengan cepat Menjanjikan target baru untuk protozoa.7
Potensi obat antimalaria baru dinilai berdasarkan beberapa persyaratan: cara kerja baru, tidak ada resistensi silang terhadap obat antimalaria saat ini, pengobatan dosis tunggal, kemanjuran terhadap stadium darah aseksual dan gametosit yang bertanggung jawab untuk transmisi. obat antimalaria harus memiliki khasiat dalam mencegah infeksi (kemoprotektan) dan membersihkan hati dari hipnotik P. vivax (agen anti-kambuh).8
Penemuan obat tradisional mengikuti sejumlah pendekatan untuk mengidentifikasi obat antimalaria baru untuk memerangi malaria. Ini adalah mengoptimalkan rejimen dan formulasi obat saat ini, memodifikasi obat antimalaria yang ada, menyaring produk alami, mengisolasi agen pembalikan resistensi, memanfaatkan pendekatan kemoterapi kombinasi, dan mengembangkan obat untuk kegunaan lain.8,9
Selain metode penemuan obat tradisional yang digunakan untuk mengidentifikasi obat antimalaria baru, pengetahuan tentang biologi sel Plasmodium dan genom telah terbukti menjadi alat yang ampuh untuk mengungkap mekanisme resistensi obat, dan memiliki potensi untuk merancang obat dengan aktivitas antimalaria dan antimalaria yang tinggi.Potensi besar untuk obat baru. Memerangi potensi gangguan penularan malaria sekali dan untuk semua.10 Skrining genetik Plasmodium falciparum mengidentifikasi 2680 gen penting untuk pertumbuhan fase darah aseksual, sehingga mengidentifikasi proses seluler kunci yang penting untuk mengembangkan obat baru.10,11 Baru obat harus: (i) mengatasi resistensi obat, (ii) bertindak cepat, (iii) aman, terutama pada anak-anak dan wanita hamil, dan (iv) menyembuhkan malaria dalam dosis tunggal.12 Tantangannya adalah menemukan obat yang mengatasi semua karakteristik ini. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk memberikan gambaran tentang target baru untuk pengobatan parasit malaria, yang sedang dipelajari oleh beberapa perusahaan, sehingga pembaca dapat mengetahui pekerjaan sebelumnya.
Saat ini, sebagian besar obat antimalaria menargetkan tahap aseksual infeksi malaria yang menyebabkan penyakit simtomatik. Tahap pra-eritrositik (hati) tetap tidak menarik karena tidak ada gejala klinis yang dihasilkan. Obat antimalaria menunjukkan selektivitas fase yang cukup besar (lihat Gambar 1). Pengobatan malaria berdasarkan produk alami, senyawa semi-sintetik dan sintetik dikembangkan sejak tahun 1940-an.13 Obat antimalaria yang ada terbagi dalam tiga kategori besar: turunan kuinolin, antifolat, dan turunan artemisinin. Belum ada obat tunggal yang ditemukan atau diproduksi yang dapat membasmi semua spesies parasit malaria. Oleh karena itu, agar efektif melawan infeksi malaria, kombinasi obat sering diberikan secara bersamaan. Quinoline adalah obat antimalaria yang paling banyak digunakan untuk pengobatan malaria. Quinine, alkaloid yang diisolasi dari kulit pohon kina, adalah obat antimalaria pertama yang digunakan untuk mengobati penyakit pada abad ke-17. Dari pertengahan 1800-an hingga 1940-an, quisembilan adalah pengobatan standar untuk malaria.14 Selain toksisitas, munculnya strain P. falciparum yang resistan terhadap obat telah membatasi penggunaan terapi kina. Namun, kina masih digunakan untuk mengobati malaria berat, paling sering dalam kombinasi dengan obat kedua untuk mempersingkat waktu perawatan dan meminimalkan efek samping.15,16
Gambar 1 Siklus hidup Plasmodium pada manusia. Tahapan dan bentuk parasit di mana berbagai jenis obat antimalaria bekerja.
Pada tahun 1925, peneliti Jerman menemukan obat antimalaria sintetis pertama, pamaquin, dengan memodifikasi metilen biru. Pamaquin memiliki kemanjuran dan toksisitas yang terbatas dan tidak dapat digunakan untuk mengobati malaria. Tetapi pamaquin menyediakan senyawa timbal untuk mengembangkan obat antimalaria yang lebih baik. Mepacrine (quinacrine) adalah yang lain turunan dari metilen biru yang digunakan untuk mengobati malaria selama Perang Dunia II.17
Klorokuin dikembangkan selama Perang Dunia II untuk mengobati malaria. Klorokuin adalah obat pilihan untuk pengobatan malaria karena kemanjurannya, keamanan dan biayanya yang rendah. Tetapi penggunaannya yang tidak rasional segera menyebabkan munculnya spesies P. falciparum yang resisten terhadap klorokuin. 18 Primakuin digunakan secara terapeutik untuk mengobati kekambuhan Plasmodium vivax yang disebabkan oleh hipnosis. Primakuin merupakan gametisidal yang poten terhadap Plasmodium falciparum. Primakuin menyebabkan anemia hemolitik pada pasien dengan defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD). Hemolisis ini memperburuk kebutuhan akan obat baru dengan anti -P.Aktivitas harian.19
Turunan kuinolin baru disintesis, menghasilkan obat baru seperti piperakuin dan amodiakuin. Setelah munculnya resistensi klorokuin, amodiakuin, analog klorokuin tersubstitusi fenil, menunjukkan kemanjuran yang sangat baik terhadap strain Plasmodium falciparum yang resisten klorokuin.20 Pyrronadrine adalah Mannich obat antimalaria dasar yang dikembangkan di Cina pada tahun 1970. Obat ini efektif melawan strain P. falciparum, P. vivax, P. malaria dan P. ovale yang resistan terhadap obat. Pyronadrine sekarang tersedia sebagai ACT dengan artesunat, yang telah menunjukkan kemanjuran yang sangat baik terhadap semua parasit malaria.21 Mefloquine dikembangkan pada pertengahan 1980-an dan saat ini direkomendasikan untuk kemoprevensi malaria yang disebabkan oleh semua spesies, termasuk strain yang resisten terhadap klorokuin. Namun, penggunaannya dikaitkan dengan beberapa efek samping dan resistensi obat.22 Obat-obatan turunan quinoline bekerja terutama pada stadium darah parasit, tetapi beberapa obat antimalaria bekerja pada stadium hati. Obat ini menghambat dengan membentuk kompleksex dengan heme dalam vakuola makanan parasit.Oleh karena itu, polimerisasi heme diblokir.Akibatnya, heme yang dilepaskan selama pemecahan hemoglobin terakumulasi ke tingkat toksik, membunuh parasit dengan limbah beracun.23
Antifolat adalah obat antimalaria yang menghambat sintesis asam folat, yang penting untuk sintesis nukleotida dan asam amino. Antifolat memblokir pembelahan inti spesies Plasmodium selama fase skizon dalam eritrosit dan hepatosit. Sulfadoksin memiliki struktur yang mirip dengan asam para-aminobenzoat (PABA), komponen asam folat. Mereka menghambat sintesis dihydrofolate dengan menghambat dihydrofolate synthase, enzim kunci dalam biosintesis asam nukleat.
Pyrimethamine dan proguanil adalah obat antimalaria skizon yang bekerja pada bentuk aseksual spesies Plasmodium. Obat ini menghambat enzim dihydrofolate reductase (DHFR), yang menghambat reduksi dihydrofolate menjadi tetrahydrofolate, yang penting untuk biosintesis asam amino dan asam nukleat. Proguanil adalah prodrug yang dimetabolisme menjadi guanidine siklik. Proguanil adalah obat antifolat pertama yang digunakan dalam pengobatan malaria. Alasannya adalah karena ia menghancurkan sel darah merah sebelum parasit menyerang mereka selama masuk ke aliran darah. Juga, proguanil adalah obat yang aman obat.Pyrimethamine terutama digunakan dengan obat kerja cepat lainnya.Namun, penggunaannya telah menurun karena resistensi obat.24,25
Atovaquone adalah obat antimalaria pertama yang disetujui yang menargetkan mitokondria parasit Plasmodium. Atovaquone menghambat transpor elektron dengan bertindak sebagai analog ubiquinone untuk memblokir bagian sitokrom b dari kompleks sitokrom bc1. Ketika dikombinasikan dengan proguanil, atovaquone aman dan efektif untuk wanita hamil dan anak-anak.Atovaquone efektif melawan tahap seksual parasit inang dan nyamuk.Dengan demikian, ia menghambat penularan malaria dari nyamuk ke manusia.Kombinasi tetap dengan proguanil dikembangkan dengan nama dagang Malarone.24,26
Artemisinin diekstraksi dari Artemisia annua pada tahun 1972. Artemisinin dan turunannya termasuk artemeter, dihydroartemisinin, artemeter dan artesunat memiliki aktivitas spektrum yang luas. Artemisinin menghambat semua tahap parasit dalam sel darah merah, terutama pada tahap awal perkembangannya. Artemisinin juga menghambat transmisi gametosit dari manusia ke nyamuk.27 Artemisinin dan turunannya efektif melawan galur yang resisten terhadap klorokuin dan meflokuin. Mereka adalah skizon darah yang aman, efektif, dan bekerja cepat terhadap semua spesies Plasmodium. Namun, artemisinin tidak menghapus latensi hepatik dari parasit. Obat-obatan ini memiliki waktu paruh yang pendek dan bioavailabilitas yang buruk, menyebabkan resistensi obat, menjadikannya tidak efektif sebagai monoterapi. Oleh karena itu, turunan artemisinin direkomendasikan dalam kombinasi dengan obat antimalaria lainnya.28
Efek antimalaria artemisinin mungkin disebabkan oleh pembentukan radikal bebas yang dihasilkan dari pembelahan jembatan endoperoksida artemisinin dalam vesikel makanan parasit, sehingga menghambat kalsium ATPase dan proteasome parasit.29,30 Artemeter digunakan sebagai monoterapi. Absorbsi oral cepat. Bioavailabilitas dua kali lipat bila diberikan di hadapan makanan. Sekali dalam sirkulasi sistemik, artemeter dihidrolisis menjadi dihydroartemisinin di usus dan hati.
Artesunat adalah turunan semi-sintetis karena efek antimalaria yang cepat, kurangnya resistensi obat yang signifikan dan kelarutan dalam air yang lebih besar. Direkomendasikan sebagai obat lini pertama untuk malaria berat.31
Tetrasiklin dan makrolida adalah obat antimalaria kerja lambat yang digunakan sebagai terapi tambahan untuk kuinin pada malaria falciparum. Doksisiklin juga digunakan untuk kemoprofilaksis di daerah dengan resistensi tinggi.32 Strategi saat ini yang digunakan untuk memerangi resistensi obat antimalaria adalah penggunaan terapi kombinasi obat. strategi telah digunakan di masa lalu dengan menggunakan kombinasi tetap. WHO merekomendasikan terapi kombinasi berbasis artemisinin (ACT) sebagai pengobatan lini pertama untuk malaria falciparum tanpa komplikasi. Alasannya adalah bahwa kombinasi obat mengurangi resistensi obat dan efek samping.33
ACT mengandung komponen artemisinin kuat yang dengan cepat membersihkan parasit, dan obat kerja lama yang menghilangkan parasit residu dan mengurangi resistensi artemisinin. ACT yang direkomendasikan oleh WHO adalah artesunat/amodiakuin, artemeter/benzfluorenol, artesunat/meflokuin, artesunat/pirolidin, dihidroartemisinin/ piperakuin, Artesunat/sulfadoksin/pirimetamin, artemeter/piperakuin dan artemisinin/piperakuin/primakuin. Klorokuin plus primakuin tetap menjadi obat lini pertama untuk pemberantasan Plasmodium vivax. Kina + tetrasiklin/doksisiklin memiliki angka kesembuhan sampingan yang tinggi, tetapi memiliki efek samping yang serius efek dan dikontraindikasikan pada anak-anak dan wanita hamil34.
Meflokuin, atovakuon/proguanil, atau doksisiklin direkomendasikan dalam rejimen kemoprevensi untuk pelancong dari daerah non-endemik hingga endemik.35 Perawatan pencegahan intermiten pada kelompok berisiko tinggi dianjurkan, termasuk sulfadoksin/pirimetamin selama kehamilan dan amodiakuin/sulfadoksin-pirimetamin sebagai kemoprevensi musiman 0,36 Halofantrine tidak cocok untuk penggunaan terapeutik karena kardiotoksisitasnya. Dapsone, mepalyline, amodiaquine, dan sulfonamides ditarik dari penggunaan terapeutik karena efek sampingnya.36,37 Beberapa obat antimalaria terkenal dan efek sampingnya tercantum dalam Tabel 1.
Obat antimalaria yang tersedia saat ini didasarkan pada perbedaan jalur metabolisme utama antara spesies Plasmodium dan inangnya. Jalur metabolisme utama parasit, termasuk detoksifikasi heme, sintesis asam lemak, sintesis asam nukleat, sintesis asam lemak, dan stres oksidatif, adalah beberapa di antaranya yang baru. situs untuk desain obat.38,39 Meskipun sebagian besar obat antimalaria telah digunakan selama beberapa tahun, penggunaannya saat ini terbatas karena resistensi obat.Menurut literatur, tidak ada obat antimalaria yang ditemukan yang menghambat target obat yang diketahui.7,40 Dalam Sebaliknya, sebagian besar obat antimalaria ditemukan pada hewan percobaan in vivo atau model in vitro. Oleh karena itu, cara kerja sebagian besar obat antimalaria masih belum pasti. Selanjutnya, mekanisme resistensi terhadap sebagian besar obat antimalaria tidak jelas.39
Pengendalian malaria memerlukan strategi yang terkoordinasi seperti pengendalian vektor, obat antimalaria yang efektif dan aman, serta vaksin yang efektif. Mengingat tingginya mortalitas dan morbiditas malaria, kedaruratan dan penyebaran resistensi obat, ketidakefektifan obat antimalaria yang ada terhadap non-eritrosit dan stadium seksual , identifikasi obat antimalaria baru dengan memahami jalur metabolisme dasar malaria.Obat malaria sangat penting. parasit. Untuk mencapai tujuan ini, penelitian obat harus menargetkan target baru yang divalidasi untuk mengisolasi senyawa timbal baru.39,41
Ada beberapa alasan kebutuhan untuk mengidentifikasi target metabolik baru. Pertama, dengan pengecualian obat yang diturunkan dari atovakuon dan artemisinin, sebagian besar obat antimalaria tidak beragam secara kimiawi, yang dapat menyebabkan resistensi silang. Kedua, karena beragamnya target kemoterapi diduga, banyak yang belum divalidasi.Jika divalidasi, mungkin menghasilkan beberapa senyawa yang efektif dan aman.Identifikasi target obat baru dan desain senyawa baru yang bekerja pada target baru banyak digunakan di seluruh dunia saat ini untuk mengatasi masalah yang timbul dari munculnya resistensi terhadap obat yang ada.40,41 Oleh karena itu, studi inhibitor spesifik protein target baru Plasmodium telah digunakan untuk identifikasi target obat. Sejak pembukaan genom P. falciparum, beberapa target baru untuk obat intervensi telah muncul. Obat antimalaria potensial ini menargetkan biosintesis metabolit kunci, sistem transportasi dan sinyal membran, dan proses degradasi hemoglobin.40,42
Plasmodium protease adalah enzim katalitik dan pengatur yang ada di mana-mana yang memainkan peran kunci dalam kelangsungan hidup parasit protozoa dan penyakit yang disebabkannya. Ini mengkatalisis hidrolisis ikatan peptida.43 Peran protease dalam patogenesis penyakit malaria termasuk penetrasi sel/jaringan, kekebalan penghindaran, aktivasi peradangan, invasi eritrosit, pemecahan hemoglobin dan protein lain, autophagy, dan perkembangan parasit.44
Protease malaria (asam aspartat glutamat, sistein, logam, serin dan treonin) merupakan target terapi yang menjanjikan karena gangguan pada gen protease malaria menghambat degradasi hemoglobin dan tahap eritrosit parasit.pengembangan.45
Pemecahan eritrosit dan invasi merozoit selanjutnya membutuhkan protease malaria. Peptida sintetis (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) menghambat Plasmodium falciparum schizont cysteine protease Pf 68.Ini menghambat invasi eritrosit dan perkembangan parasit. menunjukkan bahwa protease memainkan peran kunci dalam invasi parasit ke sel darah merah. Oleh karena itu, protease merupakan target yang menjanjikan untuk pengembangan obat antimalaria.46
Dalam vakuola makanan Plasmodium falciparum, beberapa protease aspartat (plasma protease I, II, III, IV) dan sistein protease (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) telah diisolasi, Digunakan untuk mendegradasi hemoglobin, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2.
Inkubasi parasit P. falciparum dengan protease inhibitor leupeptin dan E-64 menghasilkan akumulasi globin yang tidak terdegradasi. Leupeptin menghambat sistein dan beberapa protease serin, tetapi E-64 secara khusus menghambat protease sistein.47,48 Setelah inkubasi parasit dengan penghambat protease aspartat pepstatin, globin tidak terakumulasi. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa penghambat cystatin tidak hanya menghambat degradasi globin, tetapi juga menghambat langkah awal pemecahan hemoglobin, seperti denaturasi hemoglobin, pelepasan heme dari globin, dan produksi heme .49 Hasil ini menunjukkan bahwa protease sistein diperlukan untuk tahap awal. Langkah-langkah dalam degradasi hemoglobin oleh Plasmodium falciparum. Baik E-64 dan pepstatin secara sinergis memblokir perkembangan P. falciparum. Namun, hanya E-64 yang memblokir hidrolisis globin. 48,49 Beberapa inhibitor protease sistein, seperti fluorometil keton dan vinil sulfon, menghambat pertumbuhan P. falciparum dan penurunan hemoglobindation.Dalam model hewan malaria, fluorometil keton menghambat aktivitas protease P. vinckei dan menyembuhkan 80% dari infeksi malaria murine.Oleh karena itu, protease inhibitor adalah kandidat yang menjanjikan untuk obat antimalaria.Pekerjaan selanjutnya mengidentifikasi inhibitor falcipain aktif biologis, termasuk chalcone dan fenotiazin, yang menghalangi metabolisme dan perkembangan parasit
Protease serin terlibat dalam ruptur skizon dan invasi ulang eritrosit selama siklus hidup Plasmodium falciparum. Protease dapat diblokir oleh beberapa inhibitor protease serin dan merupakan pilihan terbaik karena tidak ada homolog enzim manusia yang tersedia. Protease inhibitor LK3 diisolasi dari Streptomyces sp.mendegradasi protease serin malaria.51 Asam maslinat adalah triterpenoid pentasiklik alami yang menghambat pematangan parasit dari tahap cincin ke tahap skizon, sehingga menghentikan pelepasan merozoit dan invasi mereka. Serangkaian penghambatan nitril 2-pirimidin yang kuat dari falcipain -2 dan falcipain-3,52 statin dan penghambatan protease plasma oleh inhibitor berbasis allophenostatin mencegah degradasi hemoglobin dan membunuh parasit. Tersedia beberapa penghambat protease sistein, termasuk Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916, dan chymostatin .
Fosfoinositida lipid kinase (PIKs) adalah enzim di mana-mana yang memfosforilasi lipid untuk mengatur proliferasi, kelangsungan hidup, perdagangan, dan sinyal intraseluler. Kelas PIK yang paling banyak dipelajari di 53 parasit adalah phosphoinositide 3-kinase (PI3K) dan phosphatidylinositol 4-kinase (PI4K). Penghambatan enzim ini telah diidentifikasi sebagai target potensial untuk pengembangan obat antimalaria dengan profil aktivitas yang diinginkan untuk pencegahan, pengobatan dan eliminasi malaria.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) dan aminopiridin adalah kelas baru senyawa antimalaria yang menargetkan PI (4)K dan menghambat perkembangan intraseluler beberapa spesies Plasmodium pada setiap tahap infeksi inang. Oleh karena itu, penargetan (PI3K) dan PI(4)K dapat membuka jalan baru berdasarkan penemuan obat yang ditargetkan untuk mengidentifikasi obat antimalaria baru.KAF156 saat ini dalam uji klinis Fase II.55,56 MMV048 adalah senyawa dengan aktivitas profilaksis in vivo yang baik terhadap P. cynomolgi dan berpotensiadalah obat penghambat transmisi. MMV048 saat ini sedang menjalani uji klinis Fase IIa di Ethiopia.11
Untuk pertumbuhan yang cepat dalam sel darah merah yang terinfeksi, spesies Plasmodium membutuhkan substrat dalam jumlah yang cukup untuk memfasilitasi metabolisme mereka yang kuat. Dengan demikian, parasit mempersiapkan eritrosit inang dengan menginduksi pengangkut khusus yang berbeda secara signifikan dari pengangkut sel inang dalam penyerapan dan pembuangan metabolit. Oleh karena itu, pengangkut seperti protein pembawa dan saluran adalah target potensial karena peran penting mereka dalam pengangkutan metabolit, elektrolit dan nutrisi.57 Ini adalah saluran anion permukaan Plasmodium (PSAC) dan membran vakuolar parasit (PVM), yang menyediakan jalur difusi terus menerus untuk nutrisi ke dalam parasit intraseluler.58
PSAC adalah target yang paling menjanjikan karena ditemukan dalam berbagai jenis nutrisi (hipoksantin, sistein, glutamin, glutamat, isoleusin, metionin, prolin, tirosin, asam pantotenat dan kolin) untuk memperoleh peran kunci dalam parasit intraseluler. PSAC tidak memiliki homologi yang jelas untuk gen saluran inang yang diketahui.58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide, dan niflunomide adalah penghambat pengangkut anion yang poten. Obat-obatan seperti glyburide, meglitinide, dan tolbutamide menghambat masuknya kolin ke dalam sel darah merah yang terinfeksi parasit.60,61
Bentuk darah Plasmodium falciparum hampir seluruhnya bergantung pada glikolisis untuk produksi energi, tanpa penyimpanan energi;itu bergantung pada penyerapan glukosa yang konstan. Parasit mengubah piruvat menjadi laktat untuk menghasilkan ATP, yang diperlukan untuk replikasi di dalam sel darah merah.62 Glukosa pertama kali diangkut ke dalam eritrosit yang diparasit dengan kombinasi transporter glukosa sel inang, GLUT1, di membran eritrosit dan 'jalur perembesan baru' yang diinduksi parasit.63 Glukosa diangkut ke parasit oleh Plasmodium falciparum hexose transporter (PFHT). PFHT memiliki beberapa karakteristik transporter gula yang khas. GLUT1 selektif untuk D-glukosa, sedangkan PFHT dapat mengangkut D-glukosa dan D-fruktosa. Dengan demikian, perbedaan interaksi GLUT1 dan PFHT dengan substrat menunjukkan bahwa penghambatan selektif PFHT adalah target baru yang menjanjikan untuk pengembangan obat antimalaria baru.64 Turunan O-3-heksosa rantai panjang (senyawa 3361) menghambat pengambilan glukosa dan fruktosa oleh PFHT, tetapi tidak menghambat transpor heksosa oleh pengangkut glukosa dan fruktosa mamalia utama (GLUT1 dan 5). Senyawa 3361 juga menghambat pengambilan glukosa oleh P. vivax dari PFHT. Dalam penelitian sebelumnya, senyawa 3361 membunuh P. falciparum dalam kultur dan mengurangi reproduksi P. berghei pada model tikus.65
Pengelompokan darah Plasmodium sebagian besar bergantung pada glikolisis anaerobik untuk pertumbuhan dan perkembangan.60 Sel darah merah yang terinfeksi parasit menyerap glukosa 100 kali lebih cepat daripada sel darah merah yang tidak terinfeksi. Parasit memetabolisme glukosa melalui glikolisis menjadi laktat, yang diekspor dari parasit melalui laktat: mekanisme pengimpor H+ ke lingkungan eksternal.66 Pengeluaran laktat dan pengambilan glukosa sangat penting untuk menjaga kebutuhan energi, pH intraseluler, dan stabilitas osmotik parasit.Penghambatan sistem symporter laktat:H+ adalah target baru yang menjanjikan untuk pengembangan obat baru. Beberapa senyawa, seperti MMV007839 dan MMV000972, membunuh parasit P. falciparum stadium darah aseksual dengan menghambat transporter laktat:H+.67
Seperti jenis sel lainnya, sel darah merah mempertahankan kadar Na+ internal yang rendah. Namun, parasit meningkatkan permeabilitas membran eritrosit dan memfasilitasi masuknya Na+, yang menyebabkan peningkatan konsentrasi Na+ sitoplasma eritrosit ke tingkat media ekstraseluler. Dengan demikian, parasit menemukan diri mereka dalam media Na+ yang tinggi dan harus mengeluarkan ion Na+ dari membran plasmanya untuk mempertahankan kadar Na+ sitoplasmik yang rendah agar dapat bertahan hidup meskipun keberadaannya di situs intraseluler. Dalam hal ini, masuknya Na+ ke parasit diatur dengan menggunakan ATPase tipe-P transporter (PfATP4), yang bertindak sebagai mekanisme pompa penghabisan Na+ utama parasit, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3.68, menghambat transporter ini Ini akan menyebabkan peningkatan jumlah Na+ di dalam parasit, yang pada akhirnya akan menyebabkan kematian parasit. parasit malaria. Beberapa senyawa, termasuk sipagamin pada fase 2, (+)-SJ733 pada fase 1, dan KAE609 pada fase 2, memiliki mekanisme kerja yang menargetkan PfATP4.67,69
Gambar 3. Mekanisme yang diusulkan dari PfATP4 dan V-type H+-ATPase yang diinduksi parasit pada kematian eritrosit yang terinfeksi setelah inhibisi cipargamin.
Spesies Plasmodium mengontrol kadar Na+ mereka dengan menggunakan transporter ATPase tipe-P. Plasmodium juga mengimpor H+ melalui jalur yang sama. Untuk mengatur peningkatan konsentrasi H+ dan mempertahankan pH intraseluler 7,3, parasit malaria menggunakan transporter ATPase tipe-V komplementer untuk mengeluarkan H+.Mengembangkan obat baru adalah tujuan yang menjanjikan.MMV253 menghambat H+ ATPase tipe-V sebagai mekanisme kerjanya melalui seleksi mutasi dan sekuensing seluruh genom.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) adalah protein saluran aquagliserol yang memfasilitasi pergerakan air dan gliserol dalam sel mamalia. AQP3 diinduksi dalam hepatosit manusia sebagai respons terhadap infeksi parasit dan memiliki peran penting dalam replikasi parasit. AQP3 menyediakan akses gliserol ke P .berghei dan memfasilitasi replikasi parasit pada tahap eritrosit aseksual.72 Penipisan genetik AQP3 secara signifikan menekan beban parasit pada tahap hati P. berghei. Selanjutnya, pengobatan dengan inhibitor AQP3 auphen mengurangi beban parasitemia P. berghei di hepatosit dan P. berghei. parasitemia falciparum dalam eritrosit, menunjukkan bahwa protein inang memainkan peran penting dalam berbagai tahap kehidupan parasit .73 Yang paling menarik, gangguan AQP3 pada tikus genetik tidak mematikan, menunjukkan bahwa protein inang memiliki target terapi baru yang potensial. pemahaman tentang proses hati inang yang dipengaruhi oleh infeksi Plasmodium dan menyoroti potensi pro inicesses sebagai obat antimalaria masa depan.71,72
Fosfolipid memainkan peran kunci dalam siklus hidup intra-eritrosit Plasmodium falciparum, baik sebagai komponen struktural membran dan sebagai molekul pengatur yang mengatur aktivitas berbagai enzim. Molekul-molekul ini penting untuk reproduksi parasit di dalam sel darah merah. Setelah invasi eritrosit, tingkat fosfolipid meningkat, di mana fosfatidilkolin adalah lipid utama dalam komponen membran selnya. Parasit mensintesis fosfatidilkolin de novo menggunakan kolin sebagai prekursor. Jalur de novo ini penting untuk pertumbuhan dan kelangsungan hidup parasit. Menghambat transportasi kolin ke parasit dan menghambat biosintesis fosfatidilkolin, mengakibatkan kematian parasit.74 Albitiazolium, obat yang telah memasuki uji coba Fase II, bekerja terutama dengan menghambat pengangkutan kolin ke dalam parasit.Albitiazolium terakumulasi hingga 1000 kali lipat dalam Plasmodium dan menghambat pertumbuhan parasit tanpa kambuh. kondisi. Khususnya, injeksi tunggal menyembuhkan p . tinggitingkat arasitemia.75,76
Phosphocholine cytidyltransferase adalah langkah pembatas laju dalam biosintesis de novo phosphatidylcholine.77 Senyawa amonium diquaternary G25 dan senyawa dicationic T3 menghambat sintesis phosphatidylcholine pada parasit.G25 kurang toksik terhadap garis sel mamalia.Obat ini adalah kunci utama senyawa dalam penemuan dan pengembangan obat antimalaria.78,79
Langkah kunci dalam penyebaran spesies Plasmodium pada inang manusia adalah pembelahan DNA parasit yang ekstensif dan cepat, yang bergantung pada ketersediaan metabolit esensial seperti pirimidin. Dalam Plasmodium, nukleotida pirimidin memainkan peran penting dalam sintesis DNA, fosfolipid dan glikoprotein. Sintesis nukleotida mengikuti dua jalur utama: jalur penyelamatan dan jalur de novo. Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) adalah enzim penting yang mengkatalisis oksidasi dihydroorotate menjadi orotate, langkah pembatas laju dalam sintesis pirimidin de novo. Oleh karena itu, DHODH mewakili target yang berpotensi menjanjikan untuk pengembangan obat antimalaria.80 Sel manusia memperoleh pirimidin dengan menyelamatkan pirimidin yang sudah terbentuk atau dengan sintesis de novo. Jika jalur biosintesis de novo dihambat, sel akan bergantung pada jalur penyelamatan dan sel tidak akan mati. Namun, penghambatan biosintesis pirimidin de novo pada parasit mengakibatkan kematian sel-sel ini karenaparasit malaria tidak memiliki jalur penyelamatan pirimidin, yang membuat parasit rentan terhadap penghambatan oleh DHODH.81 DSM190 dan DSM265 adalah penghambat selektif enzim DHODH parasit, yang saat ini dalam uji klinis Fase 2. P218 adalah penghambat DHODH yang efektif melawan semua pirimetamin- strain resisten saat ini dalam Fase 1.KAF156 (Ganaplacide) saat ini dalam uji klinis Fase 2b dengan fenilfluorenol.82
Isoprenoid diperlukan untuk modifikasi lipid pasca-translasi protein dan replikasi aseksual Plasmodium falciparum.Isoprenoid disintesis dari prekursor lima karbon isopentyl diphosphate (IPP) atau isomernya, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), melalui salah satu dari dua jalur independen.Mevalonate dan jalur 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP). Pada kebanyakan mikroorganisme, kedua jalur ini saling eksklusif. Bakteri dan Plasmodium falciparum sepenuhnya bergantung pada jalur MEP, sedangkan manusia tidak. Oleh karena itu, enzim dalam Jalur MEP dieksplorasi sebagai target terapi baru yang potensial. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) mengkatalisis langkah pembatas laju di jalur MEP, menjadikan enzim parasit ini target yang menjanjikan untuk pengembangan obat antimalaria baru .83,84 Inhibitor PfDXR menghambat Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum tumbuh dan tidak beracun bagi sel manusia.PfDXR adalah target baru yang potensial dalampengembangan obat antimalaria.83 Fosmidomycin, MMV019313 dan MMV008138 menghambat DOXP reduktoisomerase, enzim kunci dari jalur DOXP yang tidak ada pada manusia. Karena penghambatan prenilasi protein di Plasmodium mengganggu pertumbuhan parasit aseksual, ini merupakan target antimalaria yang potensial.85
Protein terprenilasi memainkan peran penting dalam berbagai proses seluler termasuk perdagangan vesikel, transduksi sinyal, regulasi replikasi DNA, dan pembelahan sel. Modifikasi pasca-translasi ini memfasilitasi pengikatan protein intraseluler ke membran dan memfasilitasi interaksi protein-protein. transfer gugus farnesyl, unit lipid isoprenoid 15-karbon, dari farnesyl pyrophosphate ke terminal-C protein yang mengandung motif CaaX. Farnesyltransferase adalah target baru yang menjanjikan untuk pengembangan obat antimalaria karena penghambatannya membunuh parasit.86
Sebelumnya, evolusi resistensi parasit oleh inhibitor farnesyltransferase BMS-388.891 tetrahydroquinoline menunjukkan mutasi pada protein domain pengikat substrat peptida. Dalam pemilihan tetrahydroquinoline lain dengan BMS-339.941, ditemukan mutasi pada kantong pengikat farnesyl pyrophosphate .Dalam studi lain, mutasi ditemukan pada subunit beta farnesyltransferase dari strain P. falciparum yang resisten terhadap MMV019066. Studi pemodelan telah menunjukkan bahwa mutasi mendistorsi situs interaksi kunci dari molekul kecil dengan situs aktif farnesylation, menghasilkan resistensi obat .87
Salah satu tujuan yang menjanjikan untuk mengembangkan obat baru adalah untuk memblokir ribosom P. falciparum, serta bagian lain dari mesin terjemahan yang bertanggung jawab untuk sintesis protein. Spesies plasmodium memiliki tiga genom: nukleus, mitokondria, dan akroplas (dari sisa kloroplas). Semua genom membutuhkan mesin translasi untuk berfungsi. Inhibitor sintesis protein memiliki keberhasilan klinis yang signifikan sebagai antibiotik yang efektif. Doksisiklin, klindamisin, dan azitromisin memiliki kegunaan terapeutik antimalaria karena menghambat ribosom di mitokondria parasit dan aplastoplas, membuat organel ini tidak beroperasi.88 Menariknya, Ribosom P. falciparum menempati jalan tengah evolusi antara prokariota dan eukariota, membedakannya secara nyata dari ribosom manusia dan dengan demikian menyediakan target baru yang menjanjikan. Plasmodium falciparum elongation factor 2 (pfEF2) adalah komponen ribosom yang mengkatalisis translokasi yang bergantung pada GTP ribosom di sepanjang messenger RNA dan sangat penting untuk sintesis protein pada eukariota.PfEF2 diisolasi sebagai target baru untuk pengembangan obat antimalaria.87,89
Penghambatan sintesis protein Ambil penemuan sordarin, produk alami yang secara selektif memblokir sintesis protein jamur dengan menghambat faktor pemanjangan eukariotik ragi 2. Demikian pula, M5717 (sebelumnya DDD107498), penghambat selektif PfEF2 yang berinteraksi dengan ribosom 80S, saat ini sedang dalam fase 1 studi, memvalidasi potensi PfEF2 sebagai target efektif untuk obat antimalaria.88,90
Gambaran utama malaria berat adalah penyerapan eritrosit yang terinfeksi parasit, peradangan, dan penyumbatan pembuluh darah mikro. Plasmodium falciparum menggunakan heparan sulfat karena menempel pada endotelium dan sel darah lainnya, menyebabkan penyumbatan aliran darah. Menghambat sel abnormal dan patogen ini -interaksi obat mengembalikan aliran darah yang tersumbat dan mempengaruhi pertumbuhan parasit.91
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa sevuparin, polisakarida anti-adhesi yang terbuat dari heparin, memiliki efek penghilangan antitrombin. Sevuparin menghambat invasi merozoit ke dalam eritrosit, mengikat eritrosit yang terinfeksi ke eritrosit yang tidak terinfeksi dan terinfeksi, dan mengikat sel endotel vaskular.Selanjutnya, sevuparin mengikat ke struktur pengikatan sulfat heparan sulfat ekstraseluler N-terminal dari protein membran eritrosit Plasmodium falciparum 1, domain seperti pengikat Duffy 1α (DBL1α), dan dianggap sebagai faktor penting dalam mengasingkan eritrosit yang terinfeksi.92,93 Beberapa Tabel 2 merangkum uji klinis pada berbagai tahap.
Waktu posting: 24 Mar-2022