Markmið Að meta fosfómýsín-tengdar aukaverkanir (AE) og lyfjahvörf og breytingar á natríumgildum hjá nýburum með klíníska blóðsýkingu.
Á milli mars 2018 og febrúar 2019 fengu 120 nýburar á aldrinum ≤28 daga sýklalyf með venjulegri umönnun (SOC) við blóðsýkingu: ampicillín og gentamicín.
Íhlutun Við úthlutuðum af handahófi helmingi þátttakenda til að fá viðbótar fosfomycin í bláæð og síðan fosfomycin til inntöku í 100 mg/kg skammti tvisvar á dag í 7 daga (SOC-F) og fylgt eftir í 28 daga.
Niðurstöður 61 og 59 ungbörn á aldrinum 0-23 daga voru úthlutað SOC-F og SOC, í sömu röð. Engar vísbendingar eru um að fosfomycin hafi áhrif á serminatríumeða aukaverkanir frá meltingarvegi. Á 1560 og 1565 ungbarnadaga athugunartímabilunum sáum við 50 aukaverkanir hjá 25 SOC-F þátttakendum og 34 SOC þátttakendum, í sömu röð (2,2 á móti 3,2 atvikum/100 ungbarnadögum; tíðnimunur -0,95 tilvik/100 ungbörn ) dag (95% CI -2,1 til 0,20)).Fjórir SOC-F og þrír SOC þátttakendur létust. Úr 238 lyfjahvarfasýnum bentu líkanlíkönin til þess að flest börn þyrftu 150 mg/kg skammt í bláæð tvisvar á dag til að ná markmiðum um lyfhrif, og fyrir nýbura <7 daga gömul eða sem vega <1500 g á dag. Skammturinn var minnkaður í 100 mg/kg tvisvar.
Ályktanir og mikilvægi Fosfomycin getur verið hagkvæmur meðferðarmöguleiki við blóðsýkingu hjá nýburum með einfaldri skammtaáætlun. Rannsaka þarf öryggi þess frekar í stærri hópi nýbura á sjúkrahúsi, þar á meðal mjög fyrirbura eða alvarlega veika sjúklinga. Aðeins er hægt að ná fram mótstöðubælingu. gegn viðkvæmustu lífverunum og því er mælt með því að nota fosfomycin ásamt öðru bakteríudrepandi efni.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Þetta er opinn aðgangsgrein sem dreift er undir Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) leyfi, sem gerir öðrum kleift að afrita, endurdreifa, endurblanda, umbreyta og smíða þetta verk í hvaða tilgangi sem er, að því tilskildu að rétt sé vitnað í upprunalega verkið. er gefið upp, hlekkur á leyfið og vísbending um hvort breytingar hafi verið gerðar. Sjá: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Sýklalyfjaónæmi er ógn við afkomu nýbura og brýn þörf er á nýjum meðferðarúrræðum á viðráðanlegu verði.
Veruleg natríumbyrði er með fosfómýsíni í bláæð og fosfómýsínblöndur til inntöku innihalda mikið magn af frúktósa, en takmarkaðar upplýsingar um öryggi hjá nýburum eru til.
Ráðleggingar um skömmtun hjá börnum og nýburum fyrir fosfómýsín í bláæð eru mismunandi og engar birtar skammtaáætlun til inntöku.
Fosfomycin í bláæð og til inntöku við 100 mg/kg tvisvar á sólarhring, í sömu röð, höfðu engin áhrif á serminatríumeða aukaverkanir frá meltingarvegi.
Flest börn gætu þurft 150 mg/kg fosfómýsíns í bláæð tvisvar á sólarhring til að ná markmiðum um verkun, og fyrir nýbura <7 daga gömul eða <1500 g að þyngd, 100 mg/kg fosfómýsíns í bláæð tvisvar á dag.
Fosfomycin getur verið sameinað öðrum sýklalyfjum til að meðhöndla blóðsýkingu hjá nýburum án þess að nota karbapenem við aukið sýklalyfjaónæmi.
Sýklalyfjaónæmi (AMR) hefur óhóflega áhrif á íbúa í lág- og millitekjulöndum (LMICs). Fækkun nýburadauða var minni en hjá eldri börnum, þar sem að minnsta kosti fjórðungur nýburadauða má rekja til sýkingar.1 AMR eykur þessa byrði, með fjölónæmum (MDR) sýkla sem eru um það bil 30% dauðsfalla af blóðsýkingu nýbura á heimsvísu.2
WHO mælir með ampicillíni,pensilín, eða cloxacillin (ef grunur leikur á S. aureus sýkingu) ásamt gentamísíni (fyrsta lína) og þriðju kynslóðar cefalósporínum (annar lína) til reynslumeðferðar við blóðsýkingu hjá nýburum.3 Ásamt útbreiddri beta-laktamasa (ESBL) og karbapenemasa, 4 klínísk einangrun eru oft tilkynnt um að vera ónæm fyrir þessari meðferð.5 Varðveisla karbapenems er mikilvægt fyrir MDR stjórn, 6 og endurupptaka hefðbundinna sýklalyfja er mælt til að takast á við skort á nýjum sýklalyfjum á viðráðanlegu verði.7
Fosfomycin er fosfónsýruafleiða sem ekki er einkaleyfi á sem WHO hefur talið „nauðsynleg“.8 Fosfómýsín er bakteríudrepandi9 og hefur virkni gegn Gram-jákvæðum og Gram-neikvæðum bakteríum, þar með talið meticillin-ónæmum Staphylococcus aureus, vancomycin-ónæmum, ESBtrókokkum framleiðendur og geta komist í gegnum líffilmu.10 Fosfomycin hefur sýnt in vitro samvirkni við amínóglýkósíð og karbapenem 11 12 og er almennt notað hjá fullorðnum með MDR þvagfærasýkingar.13
Nú eru misvísandi ráðleggingar um skömmtun fosfómýsíns í bláæð hjá börnum, á bilinu 100 til 400 mg/kg/dag, án birtar skammtaáætlunar til inntöku. Fjórar nýburarannsóknir áætlaðu helmingunartíma brotthvarfs 2,4-7 klukkustundir eftir gjöf í bláæð. 25-50 mg/kg.14 15 Próteinbinding var í lágmarki og hámarksstyrkur var í samræmi við gögn fyrir fullorðna.16 17 Bakteríudrepandi áhrif voru talin tengjast annaðhvort tíma yfir lágmarks hamlandi styrk (MIC) 16 eða flatarmáli undir ferlinum (AUC):MIC hlutfall.18 19
Alls 84 tilvikatilkynningar um nýbura sem fengu fosfómýsín í bláæð á 120-200 mg/kg/sólarhring bentu til þess að það þolist vel.20-24 Eituráhrif virðast vera minni hjá fullorðnum og eldri börnum.25 Hins vegar inniheldur fosfómýsín í æð 14,4 mmól/ 330 mg natríum á hvert gramm — hugsanlegt öryggisáhyggjuefni fyrir nýbura þar sem endurupptaka natríums er í öfugu hlutfalli við meðgöngulengd (GA).26 Að auki inniheldur fosfómýsín til inntöku mikið frúktósamagn (~1600 mg/kg/dag), sem getur valdið meltingarvegi. aukaverkanir og hafa áhrif á vökvajafnvægi.27 28
Markmið okkar var að meta lyfjahvörf (PK) og breytingar á natríumgildi hjá nýburum með klínískt blóðsýkingu, sem og aukaverkanir sem tengjast gjöf í bláæð eftir fosfómýsín til inntöku.
Við gerðum opna slembiraðaða samanburðarrannsókn þar sem staðalmeðferð (SOC) sýklalyf ein og sér voru borin saman við SOC plús IV, fylgt eftir með fosfomycini til inntöku hjá nýburum með klíníska blóðsýkingu á Kilifi County Hospital (KCH), Kenýa.
Öll nýfædd börn sem lögð voru inn á KCH voru skimuð. Inntökuskilyrði voru: aldur ≤28 dagar, líkamsþyngd >1500 g, meðgöngu >34 vikur og viðmið fyrir sýklalyf í bláæð í leiðbeiningum WHO3 og Kenýa29. Ef endurlífgun er krafist, 3. stigs súrefnisskortur og blóðþurrðarheilakvilli 30 natríum ≥150 mmól/L, kreatínín ≥150 µmól/L, gula sem krefst skiptigjafa, ofnæmi eða frábendingu fyrir fosfomycini, sértæk vísbending um annan flokk sýklalyfjasjúkdóma, nýburinn var útilokaður frá öðru sjúkrahúsi eða ekki í Kilifi County (Mynd 1 ).
Prófaðu flæðiritið. Þessi upprunalega mynd var búin til af CWO fyrir þetta handrit.CPR, hjarta- og lungnaendurlífgun;HIE, súrefnisskortur-blóðþurrðarheilakvilli;IV, í bláæð;SOC, staðall um umönnun;SOC-F, standard of care plus fosfomycin.*Orsakir eru ma móðir (46) eða alvarleg veikindi (6) eftir keisaraskurð, útskrift af sjúkrahúsi (3), útskrift gegn ráðleggingum (3), yfirgefa móður (1) og þátttaka í önnur rannsókn (1).†Einn SOC-F þátttakandi lést eftir að hafa lokið eftirfylgni (dagur 106).
Þátttakendur voru skráðir innan 4 klukkustunda frá fyrsta skammti af SOC sýklalyfjum þar til í september 2018, þegar breytingar á siðareglum stækkuðu þetta innan 24 klukkustunda til að fela í sér innlagnir yfir nótt.
Þátttakendum var úthlutað (1:1) til að halda áfram á SOC sýklalyfjum einum sér eða fá SOC plús (allt að) 7 daga af fosfomycini (SOC-F) með því að nota slembivalsáætlun með tilviljunarkenndri blokkastærð (viðbótarmynd S1 á netinu). númeruð ógegnsæ lokuð umslög.
Samkvæmt leiðbeiningum WHO og Kenýa um börn, innihalda SOCs ampicillin eða cloxacillin (ef grunur leikur á stafýlókokkasýkingu) ásamt gentamicíni sem fyrstu sýklalyfjum, eða þriðju kynslóðar cefalósporín (td ceftríaxón) sem önnur sýklalyf.3 29 Þátttakendur slembiraðað í SOC -F fékk einnig fosfomycin í bláæð í að minnsta kosti 48 klukkustundir og skipti yfir í inntöku þegar nægilegt fóður var þolað til að gera ráð fyrir fullnægjandi frásogi lyfsins til inntöku. Fosfomycin (í bláæð eða til inntöku) var gefið í 7 daga eða þar til útskrift, hvort sem kom fyrst.Fomicyt 40 mg/ml fosfomycínnatríumlausn til innrennslis í bláæð (Infectopharm, Þýskalandi) og Fosfocin 250 mg/5 ml fosfómýsín kalsíumdreifa til inntöku (Laboratorios ERN, Spáni) tvisvar á dag með 100 mg/kg/skammti.
Fylgst var með þátttakendum í 28 daga. Öllum þátttakendum var sinnt í sömu mjög háðu einingu til að stjórna eftirliti með AE. Heildar blóðtalningar og lífefnafræði (þar á meðal natríum) voru framkvæmdar við innlögn, dagana 2 og 7, og endurteknar ef klínískar ábendingar voru til staðar. eru kóðaðar samkvæmt MedDRA V.22.0. Alvarleiki var flokkaður í samræmi við DAIDS V.2.1. Fylgst var með aukaverkunum þar til klínískt leysist eða dæmt langvarandi og stöðugt á meðferðartíma.“Væntanleg“ aukaverkanir voru fyrirfram skilgreindar sem þær sem búist var við að væru algengar í þessum þýði, þar með talið hugsanlega versnun við fæðingu (samskiptareglur í viðbótarskrá 1 á netinu).
Eftir fyrstu æð og fyrsta fosfómýcín til inntöku var sjúklingum sem fengu SOC-F slembiraðað í eitt snemma (5, 30 eða 60 mínútur) og eitt seint (2, 4 eða 8 klst.) lyfjahvarfasýni. Ókerfisbundið fimmta sýni var safnað. fyrir þátttakendur sem voru enn lagðir inn á sjúkrahúsi á degi 7. Tækifærisheila- og mænuvökva (CSF) sýnum var safnað úr klínískri vísbending um lendarstungur (LP). Sýnavinnslu og fosfómýsínmælingum er lýst í viðbótarskrá 2 á netinu.
Við skoðuðum innlagnargögn milli 2015 og 2016 og reiknuðum út að meðalnatríuminnihald 1785 nýbura sem vógu >1500 g væri 139 mmól/L (SD 7,6, bil 106-198). Að undanskildum 132 nýburum með natríum í sermi >150 mmól/L (þar sem útilokunarviðmið), voru 1653 nýburarnir sem eftir voru með meðalnatríuminnihald 137 mmól/L (SD 5,2). Sýnastærð 45 í hverjum hópi var síðan reiknuð til að tryggja að 5 mmól/L munur á natríum í plasma á degi 2 gæti verið ákvarðað með >85% krafti byggt á staðbundnum fyrri gögnum um natríumdreifingu.
Fyrir lyfjahvörf gaf úrtaksstærð 45 >85% kraft til að áætla lyfjahvörf færibreytur fyrir úthreinsun, dreifingarrúmmál og aðgengi, með 95% CI áætlað með því að nota uppgerð með nákvæmni ≥20%. Í þessu skyni var ráðstöfunarlíkan fyrir fullorðna var notað, mælikvarði á aldur og stærð fyrir nýbura, bætti við fyrsta flokks frásogi og áætluðu aðgengi.31 Til að gera ráð fyrir sýnum sem vantaði stefndum við að því að ráða 60 nýbura í hvern hóp.
Mismunur á grunnlínubreytum var prófaður með því að nota χ2 prófið, Student's t-prófið eða Wilcoxon's rank summa test. Mismunur á 2. degi og degi 7. natríum, kalíum, kreatínín og alanín amínótransferasa var prófaður með því að nota greiningu á sambreytileika leiðrétt fyrir grunngildum. Fyrir aukaverkanir, alvarlegar aukaverkanir (SAE) og aukaverkanir lyfja, notuðum við STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, Bandaríkjunum).
Líkanbundið mat á PK breytum var framkvæmt í NONMEM V.7.4.32 með því að nota fyrsta stigs skilyrt mat með víxlverkunum, allar upplýsingar um þróun PK líkana og eftirlíkingar eru veittar annars staðar.32
Vöktun á staðnum var framkvæmd af DNDi/GARDP, með eftirliti frá óháðri gagnaöryggis- og eftirlitsnefnd.
Á milli 19. mars 2018 og 6. febrúar 2019 voru 120 nýburar (61 SOC-F, 59 SOC) skráðir (Mynd 1), þar af voru 42 (35%) skráðir fyrir endurskoðun bókunar.Group.Median (IQR) aldur, þyngd og GA voru 1 dagur (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) og 39 vikur (38-40), í sömu röð. Grunneiginleikar og rannsóknarstofubreytur eru sýndar í töflu 1 og aukatafla á netinu S1.
Bakteríumlækkun greindist hjá tveimur nýburum (viðbótartafla S2 á netinu). 2 af 55 nýburum sem fengu LP voru með heilahimnubólgu sem staðfest var á rannsóknarstofu (Streptococcus agalactiae bakteríum með CSF hvítkornum ≥20 frumur/µL (SOC-F); jákvætt Streptococcus próf lungnabólgu gegn lungnabólgu í heila. og CSF hvítkorna ≥ 20 frumur/µL (SOC)).
Eitt SOC-F nýbura fékk ranglega eingöngu SOC sýklalyf og var útilokað frá lyfjahvarfagreiningu. Tveir SOC-F og eitt SOC nýbura drógu samþykki til baka – þar á meðal gögn fyrir fráhvarf. Allir nema tveir SOC þátttakendur (cloxacillin ásamt gentamicin (n=1) ) og ceftríaxón (n=1)) fengu ampicillin ásamt gentamicíni við innlögn. Viðbótartafla S3 á netinu sýnir sýklalyfjasamsetningarnar sem notaðar voru hjá þátttakendum sem fengu önnur sýklalyf en ampicillin ásamt gentamísíni við innlögn eða eftir meðferðarbreytingu. Tíu SOC-F þátttakendum var breytt. til annarrar meðferðar vegna klínískrar versnunar eða heilahimnubólgu, þar af voru fimm fyrir fjórða lyfjahvörf sýni (viðbótartafla S3 á netinu). Í heildina fengu 60 þátttakendur að minnsta kosti einn skammt af fosfómýcíni í bláæð og 58 fengu að minnsta kosti einn skammt til inntöku.
Sex (fjórir SOC-F, tveir SOC) þátttakendur létust á sjúkrahúsi (mynd 1). Einn þátttakandi í SOC lést 3 dögum eftir útskrift (dagur 22). Einn þátttakandi í SOC-F missti af eftirfylgni og síðar kom í ljós að hann lést á degi hverjum. 106 (utan eftirfylgni náms);gögn voru tekin með til og með 28. dag. Þrjú SOC-F ungbörn týndust í eftirfylgni. Heildarfjöldi ungbarna/athugunardaga fyrir SOC-F og SOC voru 1560 og 1565, í sömu röð, þar af 422 og 314 á sjúkrahúsi.
Á degi 2 var meðaltal (SD) natríumgildi í plasma fyrir SOC-F þátttakendur 137 mmól/L (4,6) á móti 136 mmól/L (3,7) fyrir SOC þátttakendur;meðalmunur +0,7 mmól/L (95% CI) -1,0 til +2,4). Á 7. degi voru meðalgildi (SD) natríums 136 mmól/L (4,2) og 139 mmól/L (3,3);meðalmunur -2,9 mmól/L (95% CI -7,5 til +1,8) (tafla 2).
Á degi 2 var meðalþéttni (SD) kalíums í SOC-F aðeins lægri en hjá SOC-F ungbörnum: 3,5 mmól/L (0,7) á móti 3,9 mmól/L (0,7), munur -0,4 mmól/L (95% CI -0,7 til -0,1). Engar vísbendingar voru um að aðrar rannsóknarstofubreytur væru mismunandi á milli hópanna tveggja (tafla 2).
Við sáum 35 AE hjá 25 SOC-F þátttakendum og 50 AE hjá 34 SOC þátttakendum;2,2 tilvik/100 ungbarnadagar og 3,2 tilvik/100 ungbarnadagar, í sömu röð: IRR 0,7 (95% CI 0,4 til 1,1), IRD -0,9 tilvik/100 ungbarnadagar (95% CI -2,1 til +0,2, p=0,11).
Tólf SAE komu fram hjá 11 SOC-F þátttakendum og 14 SAE hjá 12 SOC þátttakendum (SOC 0,8 atburðir/100 ungbarnadagar á móti 1,0 atvikum/100 ungbarnadögum; IRR 0,8 (95% CI 0,4 til 1,8), IRD -0,2 tilvik/100 ungbarna daga (95% CI -0,9 til +0,5, p=0,59). Blóðsykursfall var algengasta aukaverkunin (5 SOC-F og 6 SOC); 3 af 4 í hverjum hópi 3 SOC-F og 4 SOC þátttakendur voru með miðlungsmikið eða alvarlegt blóðflagnafæð og gekk vel án blóðflögugjafa á degi 28. 13 SOC-F og 13 SOC þátttakendur voru með AE flokkað sem „vænt“ (aukatafla S5 á netinu) 3 SOC þátttakendur voru endurlagðir (lungnabólga (n=2) og hitasjúkdómur af óþekktum uppruna (n=1)) Allir voru útskrifaðir heim á lífi. Einn SOC-F þátttakandi var með væg útbrot í kviðarholi og annar SOC-F þátttakandi var með miðlungsmikinn niðurgang 13 dögum eftir útskrift; báðir gengu til baka án fylgikvilla. Eftir útilokun dánartíðni, fimmtíu Aukaverkanir gengu til baka og 27 leystust án breytinga eða afleiðingar leyst (viðbótartafla S6 á netinu). Engar aukaverkanir tengdust rannsóknarlyfinu.
Að minnsta kosti einu lyfjahvarfasýni í bláæð var safnað frá 60 þátttakendum. Fimmtíu og fimm þátttakendur gáfu öll fjögur sýnishornin og 5 þátttakendur gáfu hlutasýni. Sex þátttakendur fengu sýni á 7. degi. Samtals 238 plasmasýni (119 fyrir IV og 119 fyrir fosfómýsín til inntöku) og 15 sýni úr CSF voru greind. Engin sýni höfðu fosfómýsínmagn undir magngreiningarmörkum.32
Þróun þýðis PK líkana og niðurstöðum eftirlíkinga er lýst í smáatriðum annars staðar.32 Í stuttu máli, tveggja hólfa PK ráðstöfunarlíkan með viðbótar CSF hólf passaði vel við gögnin, með úthreinsun og rúmmáli í jafnvægi fyrir dæmigerða þátttakendur (líkamsþyngd ( WT) 2805 g, aldur eftir fæðingu (PNA) 1 dagur, eftir tíðablæðingar (PMA) 40 vikur) voru 0,14 l/klst. (0,05 l/klst./kg) og 1,07 l (0,38 l/kg), í sömu röð. Auk fastra allómetrískur vöxtur og væntanlegur PMA-þroska byggt á nýrnastarfsemi31, PNA tengist aukinni úthreinsun fyrstu viku eftir fæðingu. Líkanbundið mat á aðgengi til inntöku var 0,48 (95% CI 0,35 til 0,78) og hlutfall heila- og mænuvökva/plasma var 0,32 (95% CI 0,27 til 0,41).
Viðbótarmynd S2 á netinu sýnir herma plasmaþéttni-tíma snið við stöðugt ástand. Myndir 2 og 3 sýna AUC líkur á að markmiði náist (PTA) fyrir rannsóknarþýðið (líkamsþyngd >1500 g): MIC þröskuldar fyrir bakteríustöðvun, 1-log drepa, og mótstöðuhömlun, með því að nota MIC þröskulda frá smærri nýburum.gögn til að álykta. Miðað við hraða aukningu á úthreinsun fyrstu viku lífsins voru uppgerðin frekar lagskipt með PNA (viðbótartafla S7 á netinu).
Líkindamarkmiðum náð með fosfomycini í bláæð. Nýbura undirhópar. Hópur 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dagar (n=4391), Hópur 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dagar (n=2798), Hópur 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dagar (n=1534), Hópur 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dagar (n=1277). Hópur 1 og 2 táknuðu sjúklinga svipaða þeim sem uppfylltu inntökuskilyrði okkar. Hópar 3 og 4 tákna framreikninga á órannsökuð fyrirbura í þýði okkar. Þessi upprunalega mynd var búin til af ZK fyrir þetta handrit.BID, tvisvar á dag;IV, inndæling í bláæð;MIC, lágmarks hamlandi styrkur;PNA, aldur eftir fæðingu;WT, þyngd.
Líkindamarkmiði náð með fosfómýsínskammtum til inntöku. Nýburaundirhópar. Hópur 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dagar (n=4391), Hópur 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dagar (n=2798), Hópur 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dagar (n=1534), Hópur 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dagar (n=1277). Hópur 1 og 2 táknuðu sjúklinga svipaða þeim sem uppfylltu inntökuskilyrði okkar. Hópur 3 og 4 tákna framreikning á fyrirburum með því að nota utanaðkomandi gögn sem ekki voru rannsökuð í þýði okkar. Þessi upprunalega mynd var búin til af ZK fyrir þetta handrit.BID, tvisvar á dag;MIC, lágmarks hamlandi styrkur;PNA, aldur eftir fæðingu;PO, munnleg;WT, þyngd.
Fyrir lífverur með MIC > 0,5 mg/L náðist bælingu ónæmis ekki stöðugt með neinni af sýndarskammtaáætlunum (Mynd 2 og 3). Fyrir 100 mg/kg í bláæð tvisvar á dag náðist bakteríustöðvun með MIC upp á 32 mg/L af 100% PTA í öllum fjórum sýndarlögum (mynd 2). Varðandi 1-log dráp, fyrir hópa 1 og 3 með PNA ≤7 daga, var PTA 0,84 og 0,96 með 100 mg/kg í bláæð tvisvar á dag og MIC var 32 mg/L, en hópurinn var með lægri PTA, 0,19 og 0,60 í 2 og 4 PNA > 7 daga, í sömu röð. Við 150 og 200 mg/kg tvisvar á dag í bláæð var 1-log drepa PTA 0,64 og 0,90 fyrir hóp 2 og 0,91 og 0,98 fyrir hóp 4, í sömu röð.
PTA gildin fyrir hópa 2 og 4 við 100 mg/kg til inntöku tvisvar á dag voru 0,85 og 0,96, í sömu röð (mynd 3), og PTA gildi fyrir hópa 1-4 voru 0,15, 0,004, 0,41 og 0,05 kl. 32 mg/L, í sömu röð.Drepa 1-log undir MIC.
Við lögðum fram vísbendingar um fosfómýsín í 100 mg/kg/skammti tvisvar á dag hjá ungbörnum án vísbendinga um truflun á natríum í plasma (í bláæð) eða osmótískum niðurgangi (til inntöku) samanborið við SOC. Aðal öryggismarkmið okkar, að greina muninn á natríumgildum í plasma milli tveir meðferðarhópar á 2. degi voru nægilega kraftmiklir. Þrátt fyrir að úrtaksstærðin okkar hafi verið of lítil til að ákvarða mun á milli hópa í öðrum öryggistilvikum, var fylgst náið með öllum nýburum og tilvikin sem tilkynnt var um hjálpa til við að gefa vísbendingar um hugsanlega notkun fosfomycins í þessu næm þýði með sepsis alternative empiric therapy. Hins vegar mun staðfesting á þessum niðurstöðum í stærri og alvarlegri árgöngum vera mikilvæg.
Við stefndum að því að ráða nýbura ≤28 daga og tóku ekki með sértækum hætti grun um blóðsýkingu snemma á sér. Hins vegar voru 86% nýbura lögð inn á sjúkrahús á fyrstu viku ævinnar, sem staðfestir mikla byrði af snemmbúnum veikindum sem greint var frá í svipuðum LMICs.33 -36 Sýkingar sem valda snemma og seint byrjandi blóðsýkingu (þar á meðal ESBL E. coli og Klebsiella pneumoniae) hafa sést í reynslusýklalyfjum,37-39 geta komið fram í fæðingarlækningum. Í slíkum aðstæðum, breiðvirkt sýklalyfjaþekju, þ.mt fosfomycin þar sem fyrsta val meðferð getur bætt árangur og forðast notkun karbapenems.
Eins og á við um mörg sýklalyf, er 40 PNA lykilþáttur sem lýsir úthreinsun fosfómýsíns. Þessi áhrif, aðgreind frá GA og líkamsþyngd, tákna hraða þroska gauklasíunar eftir fæðingu. Á staðnum hafa 90% af ífarandi Enterobacteriaceae fosfómýsín MIC sem nemur µg /ml15, og bakteríudrepandi virkni gæti þurft >100 mg/kg/skammt í bláæð hjá nýburum >7 daga (Mynd 2). Fyrir markmiðið 32 µg/mL, ef PNA >7 dagar, er mælt með 150 mg/kg tvisvar á dag fyrir Meðferð í bláæð. Þegar það hefur náð jafnvægi, ef skipta yfir í fosfómýsín til inntöku, er hægt að velja skammtinn út frá nýbura WT, PMA, PNA og líklegri sýkingu MIC, en íhuga ætti aðgengi sem greint er frá hér. Rannsóknir eru nauðsynlegar til að meta frekar öryggi og verkun þessa stærri skammta sem mælt er með í lyfjaformi okkar.
Birtingartími: 16. mars 2022