Javascript er óvirkt í vafranum þínum sem stendur. Sumir eiginleikar þessarar vefsíðu virka ekki þegar JavaScript er óvirkt.
Skráðu þig með sérstökum upplýsingum þínum og tilteknu lyfi sem þú vekur áhuga á og við munum passa upplýsingarnar sem þú gefur upp við greinar í umfangsmikla gagnagrunninum okkar og senda þér PDF afrit strax í tölvupósti.
Tafere Mulaw Belete lyfjafræðideild, lækna- og heilbrigðisvísindadeild, Gondar háskólinn, Gondar, Eþíópíu Bréfaskipti: Tafere Mulaw Belete Sími +251 918045943Tölvupóstur [email protected] Ágrip: Malaría er stórt alþjóðlegt heilsuvandamál sem veldur verulegum dánartíðni og dánartíðni á hverju ári .Meðferðarmöguleikar eru af skornum skammti og mjög áskorun vegna tilkomu ónæmra sníkjustofna, sem eru verulega hindrun fyrir malaríuvarnir. Til að koma í veg fyrir hugsanlega neyðarástand vegna lýðheilsu, ný malaríulyf með stakskammtameðferð, víðtæka meðferðarmöguleika og ný verkunaraðferð Brýn þörf er á. Þróun lyfja við baráttu gegn sjúkdómum getur fylgt margvíslegum aðferðum, allt frá því að breyta núverandi lyfjum til hönnunar nýrra lyfja sem miða að nýjum markmiðum. Nútíma framfarir í líffræði sníkjudýra og aðgengi mismunandi erfðafræðilegrar tækni veita fjölbreytt úrval nýrra skotmarka fyrir þróun nýrra meðferða. Nokkrar vænlegar markEts fyrir lyfjaíhlutun hefur komið í ljós á undanförnum árum. Þess vegna beinist þessi umfjöllun að nýjustu vísinda- og tækniframförum í uppgötvun og þróun nýrra malaríulyfja. Áhugaverðustu malaríumarkpróteinin sem rannsökuð hafa verið til þessa eru próteasar, próteinkínasa, plasmodium sykur flutningshemlar, aquaporin 3 hemlar, kólínflutningshemlar, díhýdróóótat dehýdrógenasa hemlar, pentadíen lífmyndunarhemlar, farnesýltransferasa hemlar og ensím sem taka þátt í fituumbrotum og DNA eftirmyndun. Þessi yfirlit dregur saman ný sameindamarkmið fyrir mótefni gegn malaríulyfjum og þróun gegn malaríulyfjum. , ný skotmörk, malaríulyf, verkunarmáti, malaríusníkjudýr
Malaría er hrikalegur smitsjúkdómur af sníkjudýrum, sérstaklega í Afríku sunnan Sahara, hluta Asíu og Suður-Ameríku. Þrátt fyrir margvíslegar tilraunir er hún í dag ein helsta orsök sjúkdóma og dánartíðni, aðallega hjá þunguðum konum og börnum.Samkvæmt World Health Í skýrslu stofnunarinnar (WHO) 2018, voru 228 milljónir malaríutilfella og 405.000 dauðsföll á heimsvísu. Næstum helmingur jarðarbúa er í hættu á malaríu, þar sem meirihluti tilfella (93%) og dauðsfalla (94%) eiga sér stað í Afríku.U.þ.b. 125 milljónir barnshafandi kvenna eru í hættu á malaríu á hverju ári og 272.000 börn undir 5 ára aldri deyja úr malaríu.1 Malaría er einnig orsök fátæktar og mikil hindrun í efnahagsþróun, aðallega í Afríku. Plasmodium sem veldur malaríu í mönnum eru P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria og P. falciparum. Þar af er Plasmodium falciparum banvænasta og algengasta tegundin af Plasmodium.3
Þar sem árangursríkt bóluefni er ekki til, er lækningaleg notkun malaríulyfja eina leiðin til að stjórna og koma í veg fyrir malaríusjúkdóm. Nokkrar rannsóknir hafa sýnt að verkun flestra malaríulyfja er í hættu vegna neyðartilvika í lyfjaónæmum Plasmodium spp.4 Lyfjaónæmi. hefur verið greint frá næstum öllum tiltækum malaríulyfjum, sem styrkir þróun nýrra malaríulyfja gegn núverandi viðurkenndum markmiðum og leitin að Kynfrumnastigi smits getur einnig virkað á kynlausa fjölgun innan rauðkorna, sérstaklega í ónæmum sníkjudýrategundum.6 Nokkur ensím, jón rásir, flutningsefni, víxlverkandi sameindir Innrás rauðra blóðkorna (RBC) og sameindir sem bera ábyrgð á oxunarálagi sníkjudýra, lípíðumbrotum og niðurbroti blóðrauða eru lykillinn að þróun nýrra malaríulyfja gegn malaríu sem breytist hratt. Lofar ný markmið fyrir frumdýr.7
Möguleiki nýrra malaríulyfja er metinn út frá nokkrum kröfum: Nýr verkunarmáti, engin krossónæmi gegn núverandi malaríulyfjum, stakskammtameðferð, verkun gegn bæði kynlausu blóðstigi og kynfrumum sem bera ábyrgð á smiti. malaríulyf ættu að hafa virkni til að koma í veg fyrir sýkingu (efnavarnarlyf) og hreinsa lifur af P. vivax svefnlyfjum (lyf gegn bakslagi).8
Hefðbundin lyfjauppgötvun fylgir fjölda aðferða til að bera kennsl á nýtt malaríulyf til að berjast gegn malaríu. Þetta eru að fínstilla núverandi lyfjameðferðir og lyfjaform, breyta núverandi malaríulyfjum, skima náttúruvörur, einangra ónæmissnúin lyf, nota samsettar krabbameinslyfjameðferðir og þróa lyf til annarra nota.8,9
Auk hefðbundinna lyfjauppgötvunaraðferða sem notaðar eru til að bera kennsl á ný malaríulyf, hefur þekking á Plasmodium frumulíffræði og erfðamengi verið sýnt fram á að vera öflugt tæki til að afhjúpa lyfjaónæmi, og hefur möguleika á að hanna lyf með mikla malaríu- og malaríuvirkni.Mikill möguleiki á nýjum lyfjum. Berjast í eitt skipti fyrir öll gegn möguleikum malaríu sem truflar smit.10 Erfðaskimun Plasmodium falciparum greindi 2680 gen sem eru mikilvæg fyrir kynlausan blóðfasavöxt og auðkenndu þar með lykil frumuferli sem eru mikilvæg fyrir þróun nýrra lyfja.10,11 Nýtt lyf ættu: (i) að bregðast við lyfjaónæmi, (ii) bregðast hratt við, (iii) vera örugg, sérstaklega hjá börnum og barnshafandi konum, og (iv) lækna malaríu í einum skammti.12 Áskorunin er að finna lyf sem tekur á öll þessi einkenni. Tilgangur þessarar umfjöllunar er að gefa hugmynd um ný markmið til meðferðar á malaríusníkjudýrum, sem eru til rannsóknar hjá nokkrum fyrirtækjum, svo að lesendur geti verið upplýstir um fyrri vinnu.
Eins og er, beinast flest malaríulyf gegn kynlausu stigi malaríusýkingar sem veldur einkennum sjúkdóms. Forroðfrumustigið (lifrar) er enn óaðlaðandi vegna þess að engin klínísk einkenni eru framleidd. Malaríulyf sýna töluverða fasavalhæfni (sjá mynd 1). Malaríumeðferð byggð á m.a. náttúruvörur, hálf-tilbúnar og tilbúnar efnasambönd þróuð síðan á fjórða áratugnum.13 Núverandi malaríulyf falla í þrjá breiða flokka: kínólínafleiður, andfólöt og artemisínínafleiður. Enn hefur ekkert eitt lyf verið uppgötvað eða framleitt sem getur útrýmt öllum tegundum malaríusníkjudýra. Til að vera áhrifarík gegn malaríusýkingu eru samsetningar lyfja oft gefin samtímis. Kínólín er mest notaða malaríulyfið til meðferðar á malaríu. Kínín, alkalóíða einangrað úr berki cinchona trésins, var fyrsta malaríulyfið sem notað var til að meðhöndla sjúkdóma á 17. öld. Frá miðjum 1800 til 1940, quiníu var staðlað meðferð við malaríu.14 Auk eiturverkana hefur tilkoma lyfjaónæmra stofna af P. falciparum takmarkað lækningalega notkun kíníns. Hins vegar er kínín enn notað til að meðhöndla alvarlega malaríu, oftast ásamt annað lyf til að stytta meðferðartíma og lágmarka aukaverkanir.15,16
Mynd 1 Lífsferill Plasmodium í mönnum. Stig og form sníkjudýra þar sem mismunandi tegundir malaríulyfja verka.
Árið 1925 uppgötvuðu þýskir vísindamenn fyrsta tilbúna malaríulyfið, pamaquin, með því að breyta metýlenbláu. Pamaquin hefur takmarkaða verkun og eituráhrif og er ekki hægt að nota það til að meðhöndla malaríu. En pamaquin gefur blýefnasambönd til að þróa betri malaríulyf. Mepacrine (quinacrine) er annað afleiða af metýlenbláu sem notuð var til að meðhöndla malaríu í seinni heimsstyrjöldinni.17
Klórókín var þróað í seinni heimsstyrjöldinni til að meðhöndla malaríu. Klórókín er valið lyf til að meðhöndla malaríu vegna virkni þess, öryggis og lágs kostnaðar. En óskynsamleg notkun þess leiddi fljótlega til þess að klórókínþolnar P. falciparum tegundir komu fram. 18 Primaquine er notað til lækninga til að meðhöndla Plasmodium vivax sem kemur aftur af völdum dáleiðslu. Primaquine er öflugt kynfrumueyðandi gegn Plasmodium falciparum. Primaquine veldur blóðlýsublóðleysi hjá sjúklingum með glúkósa-6-fosfat dehýdrógenasa (G6PD) skort. -P.Dagvirkni.19
Nýjar kínólínafleiður voru smíðaðar, sem leiddu til nýrra lyfja eins og píperakíns og amódíakíns. Eftir að klórókínónæmi kom fram sýndi amodiakín, fenýl-setinn hliðstæða klórókíns, framúrskarandi virkni gegn klórókínónæmum stofnum af Plasmodium a Falciparinum. grunnmalaríulyf þróað í Kína árið 1970. Það er virkt gegn lyfjaónæmum stofnum af P. falciparum, P. vivax, P. malaria og P. ovale. Pyronadrin er nú fáanlegt sem ACT með artesunate, sem hefur sýnt framúrskarandi verkun gegn öllum malaríusníkjudýr.21 Mefloquine var þróað um miðjan níunda áratuginn og er nú mælt með efnavarnir gegn malaríu af völdum allra tegunda, þar á meðal klórókínónæmum stofnum. Hins vegar tengist notkun þess nokkrum aukaverkunum og lyfjaónæmi.22 Lyf sem eru unnin af kínólíni. verka fyrst og fremst á blóðstig sníkjudýrsins, en sum malaríulyf verka á lifrarstigið. Þessi lyf hamla með því að mynda kompl.td með hemi í fæðustofum sníkjudýrsins. Þess vegna er heme fjölliðun læst. Fyrir vikið safnast hemið sem losnar út við niðurbrot blóðrauða upp í eitrað magn og drepur sníkjudýrið með eitruðum úrgangi.tuttugu og þrír
Andfólöt eru malaríulyf sem hamla myndun fólínsýru, sem er nauðsynleg fyrir myndun kirna og amínósýra. Andfólöt hindra kjarnaskiptingu Plasmodium tegunda í schizont fasa í rauðkornum og lifrarfrumum. Súlfadoxín hefur svipaða uppbyggingu og para-amínóbensósýra (PABA), hluti af fólínsýru. Þeir hamla myndun díhýdrófólats með því að hindra díhýdrófólat syntasa, lykilensím í nýmyndun kjarnsýra. tuttugu og fjórir
Pýrímetamín og prógúaníl eru schizont malaríulyf sem verka á kynlaus form Plasmodium tegunda. Þessi lyf hamla ensíminu díhýdrófólatredúktasa (DHFR), sem hindrar minnkun díhýdrófólats í tetrahýdrófólat, sem er nauðsynlegt fyrir nýmyndun amínósýra og kjarnsýra. Prógúaníl er forlyf sem umbrotnar í hringlaga gúanidín. Prógúaníl var fyrsta andfólatlyfið sem notað var við meðferð á malaríu. Ástæðan er sú að það eyðir rauðu blóðkornunum áður en sníkjudýrið ræðst inn í þau þegar þau komast inn í blóðrásina. Einnig er prógúaníl öruggt. lyf.Pýrimetamín er aðallega notað með öðrum hraðvirkum lyfjum.Hins vegar hefur dregið úr notkun þess vegna lyfjaónæmis.24,25
Atovaquone er fyrsta samþykkta malaríulyfið sem miðar að hvatberum Plasmodium sníkjudýrsins. Atovaquon hindrar rafeindaflutning með því að virka sem ubiquinone hliðstæða til að blokka cýtókróm b hluta cýtókróm bc1 flóksins. Þegar það er notað með prógúaníli er atóvakón öruggt og áhrifaríkt fyrir barnshafandi konur og börn.Atovaquone er áhrifaríkt gegn kynferðislegu stigi sníkjudýrsins í hýsilnum og moskítóflugunni.Þannig hindrar það smit malaríu frá moskítóflugum til manna.Föst samsetning með prógúaníli þróuð undir vöruheitinu Malarone.24,26
Artemisinin var unnið úr Artemisia annua árið 1972. Artemisinin og afleiður þess, þar á meðal artemether, dihydroartemisinin, artemether og artesunate, hafa víðtæka virkni. Artemisinin hamlar öllum stigum sníkjudýra innan rauðra blóðkorna, sérstaklega á fyrstu stigum þróunar þeirra. Það hindrar einnig smit. kynfrumna frá mönnum til moskítóflugna.27 Artemisinin og afleiður þess eru áhrifarík gegn klórókín- og meflókínónæmum stofnum. Þeir eru öruggir, áhrifaríkir og skjótvirkir blóðkljúfar gegn öllum Plasmodium tegundum. Hins vegar hreinsaði artemisinin ekki lifrarleynd sníkjudýr.Þessi lyf hafa stuttan helmingunartíma og lélegt aðgengi, sem leiðir til lyfjaónæmis, sem gerir þau óvirk sem einlyfjameðferð. Þess vegna er mælt með artemisínínafleiðum í samsettri meðferð með öðrum malaríulyfjum.28
Malaríudrepandi áhrif artemisinins geta stafað af myndun sindurefna sem myndast við klofnun artemisinin endoperoxide brúa í fæðublöðrum fyrir sníkjudýr, sem hindrar þar með kalsíum sníkjudýra ATPase og próteasóm.29,30 Artemether er notað sem einlyfjameðferð.Hratt frásog um inntöku.Lífaðgengi. tvöfaldast þegar það er gefið í nærveru matar. Þegar það er komið í blóðrásina er artemether vatnsrofið í díhýdróartemisínín í þörmum og lifur.
Artesunate er hálftilbúin afleiða vegna hröðra malaríueyðandi áhrifa, skorts á marktæku lyfjaþoli og meiri vatnsleysni. Mælt með sem fyrsta vals lyfi við alvarlegri malaríu.31
Tetracýklín og makrólíð eru hægvirk lyf gegn malaríu sem notuð eru sem viðbótarmeðferð við kínín við falciparum malaríu. Doxýcýklín er einnig notað til krabbameinslyfjameðferðar á svæðum með mikið ónæmi.32 Núverandi stefna sem notuð er til að berjast gegn malaríuónæmi er lækningaleg notkun lyfjasamsetninga. Stefna hefur verið notuð áður með því að nota fastar samsetningar.WHO mælir með samsettri meðferð sem byggir á artemisinin (ACT) sem fyrstu meðferð við óbrotnum falciparum malaríu. Ástæðan er sú að samsetning lyfja dregur úr lyfjaónæmi og aukaverkunum.33
ACT inniheldur öflugan artemisinin hluti sem hreinsar fljótt sníkjudýr og langvirkt lyf sem útrýma leifum sníkjudýra og dregur úr artemisinin ónæmi. ACTs sem WHO mælir með eru artesunate/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunate/mefloquine, artesunate/pyrroleidinin,in piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine og artemisinin/piperaquine/primaquine.Klórókín ásamt prímakíni er áfram fyrsta val lyfsins til að uppræta Plasmodium vivax. Kínín + tetracýklín/doxýcýklín hefur mikla lækningartíðni, en það hefur alvarlega hliðartíðni áhrif og er frábending fyrir börn og barnshafandi konur34.
Mælt er með meflókíni, atóvakóni/prógúaníli eða doxýcýklíni í lyfjavarnaráætlunum fyrir ferðalanga frá landlægum svæðum til landlægra svæðum.35 Mælt er með hléum fyrirbyggjandi meðferð hjá áhættuhópum, þar á meðal súlfadoxín/pýrímetamín á meðgöngu og amodiakín/súlfadoxín-pýrímetópamín sem árstíðabundin meðferð með súlfadoxíni/pýrímetamíni. .36 Halofantrín hentar ekki til lækninga vegna eiturhrifa á hjarta. 1.
Núverandi fáanleg malaríulyf eru byggð á mismunandi helstu efnaskiptaferlum milli Plasmodium tegunda og hýsils þeirra. Helstu efnaskiptaleiðir sníkjudýrsins, þar á meðal heme afeitrun, fitusýrumyndun, kjarnsýrumyndun, fitusýrumyndun og oxunarálag, eru nokkrar af skáldsögunum. síður fyrir lyfjahönnun.38,39 Þótt flest malaríulyf hafi verið notuð í nokkur ár er notkun þeirra takmörkuð eins og er vegna lyfjaónæmis.Samkvæmt heimildum hafa engin malaríulyf fundist sem hamla þekktum lyfjum.7,40 Í hins vegar finnast flest malaríulyf í dýrarannsóknum in vivo eða in vitro líkanarannsóknum. Þess vegna er verkunarmáti flestra malaríulyfja óviss. Ennfremur er óljóst hvernig ónæmi gegn flestum malaríulyfjum er.39
Malaríuvarnir krefjast samræmdra aðferða eins og smitbera, áhrifaríkra og öruggra malaríulyfja og áhrifaríkra bóluefna. Með hliðsjón af háum dánartíðni og veikindum malaríu, neyðartilvikum og útbreiðslu lyfjaónæmis, árangursleysi núverandi malaríulyfja gegn rauðkorna- og kynlífsstigum. , auðkenning nýrra malaríulyfja með því að skilja helstu efnaskiptaleiðir malaríu.Malaríulyf skipta sköpum.sníkjudýr.Til að ná þessu markmiði ættu lyfjarannsóknir að miða við ný, viðurkennd markmið til að einangra ný blýefnasambönd.39,41
Það eru nokkrar ástæður fyrir þörfinni á að bera kennsl á ný efnaskiptamarkmið. Í fyrsta lagi, að undanskildum atóvakóni og lyfjum sem eru unnin af artemisiníni, eru flest malaríulyf ekki efnafræðilega fjölbreytt, sem getur leitt til víxlónæmis. Í öðru lagi, vegna margs konar Hugsanleg krabbameinslyfjamarkmið, mörg hafa enn ekki verið staðfest.Ef það er staðfest gæti það gefið af sér efnasambönd sem eru áhrifarík og örugg.Aðgreining nýrra lyfjamarkmiða og hönnun nýrra efnasambanda sem verka á nýju markmiðin eru mikið notuð um allan heim í dag til að takast á við vandamál sem stafa af tilkomu ónæmis gegn núverandi lyfjum.40,41 Þess vegna hefur rannsókn á nýjum markprótein-sértækum hemlum Plasmodium verið notuð til að bera kennsl á lyfjamarkmið. Síðan afhjúpun P. falciparum erfðamengisins hafa nokkur ný markmið fyrir lyfið íhlutun hefur komið fram. Þessi hugsanlegu malaríulyf miða á nýmyndun lykilumbrotsefna, himnuflutninga og merkjakerfi og niðurbrotsferli hemóglóbíns.40,42
Plasmodium próteasi er alls staðar nálægt hvata- og stjórnunarensím sem gegnir lykilhlutverki í lifun frumdýra sníkjudýra og sjúkdóma sem þeir valda. Það hvetur vatnsrof peptíðbindinga.43 Hlutverk próteasa í meingerð malaríusjúkdóms felur í sér inngöngu frumna/vefja, ónæmiskerfi. undanskot, virkjun bólgu, innrás rauðkorna, niðurbrot hemóglóbíns og annarra próteina, sjálfsát og þróun sníkjudýra.44
Malaríupróteasar (glútamín aspartínsýra, cystein, málmur, serín og þreónín) eru efnileg lækningaleg markmið vegna þess að truflun á malaríupróteasa geninu hindrar niðurbrot blóðrauða og rauðkornastig sníkjudýrsins.þróun.45
Niðurbrot rauðkorna og síðari innrás merósóíta krefst malaríupróteasa. Tilbúið peptíð (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) hamlar Plasmodium falciparum schizont cysteinpróteasa Pf 68. Það hamlar þróun sníkjudýra og sníkjudýra. bendir til þess að próteasar gegni lykilhlutverki í innrás sníkjudýrsins í rauð blóðkorn. Þess vegna eru próteasar vænlegt markmið fyrir þróun malaríulyfja.46
Í Plasmodium falciparum fæðuvakuólum hafa nokkrir aspartínpróteasar (plasmapróteasar I, II, III, IV) og cysteinpróteasar (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) verið einangraðir, notaðir til að brjóta niður blóðrauða, eins og sýnt er. á mynd 2.
Ræktun ræktaðra P. falciparum sníkjudýra með próteasahemlunum leupeptin og E-64 leiddi til uppsöfnunar á óbrotnu glóbíni. Leupeptin hindrar cystein og suma serín próteasa, en E-64 hamlar sérstaklega cystein próteasa.47,48 Eftir ræktun af sníkjudýrum með aspartatpróteasahemlinum pepstatíni safnaðist glóbín ekki upp. Nokkrar rannsóknir hafa sýnt að cystatínhemlar hamla ekki aðeins niðurbroti glóbíns, heldur hamla einnig fyrstu skrefum niðurbrots blóðrauða, eins og blóðrauða afneypnun, losun hems úr globini og hemframleiðslu. .49 Þessar niðurstöður benda til þess að þörf sé á cysteínpróteasa fyrir upphafsstigið. Skref í niðurbroti blóðrauða með Plasmodium falciparum. Bæði E-64 og pepstatín hindra þróun P. falciparum á samverkandi hátt. Hins vegar hindraði aðeins E-64 vatnsrof globíns. 48,49 Nokkrir cysteinpróteasahemlar, svo sem flúormetýlketón og vínýlsúlfón, hamla P. falciparum vexti og hemóglóbín degradation.Í dýralíkani af malaríu hamlar flúormetýl ketón P. vinckei próteasavirkni og læknar 80% malaríusýkinga í músum. Þess vegna eru próteasahemlar vænlegir frambjóðendur fyrir malaríulyf. Í framhaldi af rannsóknum var bent á líffræðilega virka falcipain hemla og þ.mt chalenothiaezin sem hindra umbrot og þroska sníkjudýra.50
Serínpróteasar taka þátt í schizontrofi og innrás rauðkorna í líftíma Plasmodium falciparum. Það er hægt að loka honum með nokkrum serínpróteasahemlum og er besti kosturinn þar sem enginn ensímsamstæður úr mönnum er fáanlegur. Próteasahemillinn LK3 einangraður úr Streptomyces sp.brýtur niður malaríuserínpróteasann.51 Maslínsýra er náttúrulegt pentasýklískt tríterpenóíð sem hindrar þroska sníkjudýra frá hringstigi til schizontstigs og stöðvar þar með losun merózoíta og innrás þeirra. Röð öflugrar 2-pýrimídínnítrílhömlunar á falcipaini -2 og falcipain-3.52 statín og hömlun á plasmapróteasum með hemlum sem byggjast á allófenóstatíni koma í veg fyrir niðurbrot hemóglóbíns og drepa sníkjudýr. Nokkrir cysteinpróteasablokkar eru fáanlegir, þar á meðal Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-846, HI-chymostat og HI-chymostat. .
Fosfóínósítíð lípíðkínasar (PIK) eru alls staðar nálæg ensím sem fosfóra lípíð til að stjórna útbreiðslu, lifun, mansali og innanfrumuboðum. Mest rannsakaðir PIK flokkar í 53 sníkjudýrum eru fosfóínósítíð 3-kínasi (PI3K) og fósfóínósítíð 3-kínasi (PI4K-fótíðkínasa (PI4K-fótídýl)). Hömlun þessara ensíma hefur verið auðkennd sem hugsanlegt markmið fyrir þróun malaríulyfja með æskilegt virknipróf til að koma í veg fyrir, meðhöndla og útrýma malaríu.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) og amínópýridín eru nýr flokkur malaríulyfja sem beinast gegn PI. (4)K og hamla innanfrumuþroska margra Plasmodium tegunda á hverju stigi hýsilsýkingar. Þess vegna geta miðun (PI3K) og PI(4)K opnað nýjar leiðir byggðar á markvissri lyfjauppgötvun til að bera kennsl á ný malaríulyf. KAF156 er eins og er í II. stigs klínískum rannsóknum.55,56 MMV048 er efnasamband með góða fyrirbyggjandi virkni in vivo gegn P. cynomolgi og hugsanlegas lyf sem hindrar smit.MMV048 er nú í klínískum fasa IIa rannsóknum í Eþíópíu.11
Fyrir hraðan vöxt sýktra rauðra blóðkorna þurfa Plasmodium tegundir nægilegt magn af hvarfefnum til að auðvelda kröftug umbrot þeirra. Þannig undirbúa sníkjudýr hýsilrauðkorna með því að framkalla sérhæfða flutningsfrumna sem eru verulega frábrugðnir hýsilfrumuflutningum hvað varðar upptöku og brottnám umbrotsefna. burðarprótein og rásir eru hugsanleg skotmörk vegna mikilvægs hlutverks þeirra í flutningi á umbrotsefnum, raflausnum og næringarefnum.57 Þetta eru Plasmodium yfirborð anjónarás (PSAC) og sníkjulaga lofthimnu (PVM), sem veita samfellda dreifingarleið fyrir næringarefni. inn í innanfrumu sníkjudýrið.58
PSAC er efnilegasta skotmarkið vegna þess að það er að finna í mismunandi tegundum næringarefna (hýpoxantín, cystein, glútamín, glútamat, ísóleucín, metíónín, prólín, týrósín, pantótensýra og kólín) til að öðlast lykilhlutverk í innanfrumu sníkjudýrum. PSACs hafa enga skýra samsvörun til þekktra hýsilrásargena.58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide og niflunomide eru öflugir anjónaflutningsblokkar.Lyf eins og glýbúríð, meglitíníð og tólbútamíð hamla innstreymi kólíns í rauð blóðkorn sem sýkt eru af sníkjudýrum.60,61
Blóðform Plasmodium falciparum reiðir sig nánast algjörlega á glýkólýsu til orkuframleiðslu, án orkugeymslu;það byggir á stöðugri upptöku glúkósa. Sníkjudýrið breytir pýruvati í laktat til að framleiða ATP, sem er nauðsynlegt til að fjölga sér inni í rauðum blóðkornum.62 Glúkósa er fyrst fluttur inn í sníkjudýra rauðkorna með blöndu af glúkósaflutningsefni hýsilfrumunnar, GLUT1, í rauðkornahimnan og sníkjudýraframkallaða 'nýja gegnumstreymisferil'.63 Glúkósa er fluttur inn í sníkjudýr með Plasmodium falciparum hexose transporter (PFHT). PFHT hefur nokkur dæmigerð sykurflutningareiginleika.GLUT1 er sértækur fyrir D-glúkósa en PFHT getur flutt D-glúkósa og D-frúktósa. Þannig bendir munur á milliverkunum GLUT1 og PFHT við hvarfefni til þess að sértæk hömlun á PFHT sé efnilegt nýtt markmið fyrir þróun nýrra malaríulyfja.64 Langkeðju O-3-hexósa afleiða (efnasamband 3361) hamlar upptöku glúkósa og frúktósa af PFHT, en það hamlar ekki hexósaflutningi helstu spendýra glúkósa- og frúktósaflutninga (GLUT1 og 5).Efnasamband 3361 hamlaði einnig glúkósaupptöku P. vivax af PFHT. Í fyrri rannsóknum drap efnasamband 3361 P. falciparum í ræktun og minnkaði P. berghei æxlun í músalíkönum.65
Plasmodium blóðflokkur er að miklu leyti háður loftfirrtri glýkólýsu fyrir vöxt og þroska.60 Rauð blóðkorn sem sýkst eru af sníkjudýrum gleypa glúkósa 100 sinnum hraðar en ósýkt rauð blóðkorn. Sníkjudýrið umbrotnar glúkósa með glýkólýsu í laktat, sem er flutt út úr sníkjudýrinu með laktati: an H+ symporter mechanism inn í ytra umhverfi.66 Laktatútflutningur og glúkósaupptaka eru mikilvæg til að viðhalda orkuþörf, innanfrumu pH og osmósustöðugleika sníkjudýra.Laktat:H+ symporter system hömlun er efnilegt nýtt markmið fyrir þróun nýrra lyfja. Nokkur efnasambönd, eins og MMV007839 og MMV000972, drepa kynlausa P. falciparum sníkjudýr á blóðstigi með því að hindra laktat:H+ flutningsefnið.67
Eins og aðrar frumugerðir halda rauð blóðkorn lágt innra Na+ gildi. Hins vegar auka sníkjudýr gegndræpi rauðkornahimnunnar og auðvelda innkomu Na+, sem leiðir til hækkunar á styrk rauðkorna umfrymis Na+ upp í magn utanfrumumiðils. finna sig í háum Na+ miðlum og verða að reka Na+ jónir úr plasmahimnu sinni til að viðhalda lágu magni Na+ umfrymis til að lifa af þrátt fyrir tilvist þeirra á innanfrumustöðum. Í þessu tilviki er Na+ innstreymi til sníkjudýrsins stjórnað með því að nota P-gerð ATPasa flutningstæki (PfATP4), sem virkar sem aðal Na+-útstreymisdælukerfi sníkjudýrsins, eins og sýnt er á mynd 3.68, hindrar þennan flutningsaðila. malaríu sníkjudýr. Nokkur efnasambönd, þar á meðal sipagamin í fasa 2, (+)-SJ733 í fasa 1, og KAE609 í fasa 2, hafa verkunarmáta sem miðar að PfATP4.67,69
Mynd 3. Fyrirhugaður gangverkur PfATP4 og V-gerð H+-ATPasa af völdum sníkjudýra í sýktum rauðkornadauða í kjölfar hömlunar á cípargamíni.
Plasmodium tegundir stjórna Na+ gildum sínum með því að nota P-gerð ATPase flutningstæki. Það flytur einnig inn H+ í gegnum svipaða leið. Til að stjórna auknum H+ styrk og viðhalda pH innanfrumu upp á 7,3, notar malaríusníkjudýrið viðbótar V-gerð ATPase flutningsefni til að reka H+.Þróun nýs lyfs er efnilegt markmið.MMV253 hamlar V-gerð H+ ATPasa sem verkunarmáta þess með vali á stökkbreytingum og raðgreiningu heils erfðaefnis.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) er aquaglycerol rásprótein sem auðveldar hreyfingu vatns og glýseróls í spendýrafrumum.AQP3 er framkallað í lifrarfrumum manna til að bregðast við sníkjudýrasýkingu og gegnir mikilvægu hlutverki í afritun sníkjudýra.AQP3 veitir aðgang að glýseróli í P berghei og auðveldar afritun sníkjudýrsins á kynlausu rauðkornastigi.72 Erfðaþynning á AQP3 dró verulega niður sníkjudýrabyrði á lifrarstigi P. berghei. Ennfremur minnkaði meðferð með AQP3 hemlinum auphen P. berghei sníkjudýrabyrði í lifrarfrumum og P. falciparum sníkjudýr í rauðum blóðkornum, sem bendir til þess að hýsilprótein gegni mikilvægu hlutverki á mismunandi lífsstigum sníkjudýrsins .73 Það sem er mest forvitnilegt er að truflun á AQP3 í erfðafræðilegum músum er ekki banvæn, sem bendir til þess að hýsilpróteinið hafi hugsanlega nýtt meðferðarmarkmið. Þessi vinna eykur okkar skilning á hýsillifrarferlum sem hafa áhrif á Plasmodium sýkingu og undirstrikar möguleika þessara processes sem framtíðar malaríulyf.71,72
Fosfólípíð gegna lykilhlutverki í líftíma rauðkorna í Plasmodium falciparum, bæði sem byggingarhlutar himna og sem stjórnsameindir sem stjórna starfsemi ýmissa ensíma. Þessar sameindir eru nauðsynlegar fyrir æxlun sníkjudýra inni í rauðum blóðkornum. Eftir innrás rauðkorna, Magn fosfólípíða eykst, þar af er fosfatidýlkólín aðallípíð í frumuhimnuhlutum þeirra. Sníkjudýr búa til fosfatidýlkólín de novo með því að nota kólín sem undanfara. Þessi de novo ferill er mikilvægur fyrir vöxt og lifun sníkjudýra. Hindrar flutning kólíns yfir í sníkjudýr og hamlar, líffósídýl sem leiðir til dauða sníkjudýra.74 Albitiazolium, lyf sem hefur farið í II. stigs rannsóknir, virkar fyrst og fremst með því að hindra flutning kólíns inn í sníkjudýrið.Albitiazolium safnast upp allt að 1000-falt í Plasmodium og hindrar vöxt sníkjudýra án þess að það komi aftur. aðstæður. Einkum læknaði einni inndælingu hátt blsarasitemia stigum.75,76
Fosfókólín cýtidýltransferasi er hraðatakmarkandi skrefið í nýmyndun fosfatidýlkólíns.77 Tvífjórlaga ammoníumefnasambandið G25 og dicicíska efnasambandið T3 hamla nýmyndun fosfatidýlkólíns í sníkjudýrum.G25 er 1000 sinnum minna eitrað fyrir spendýrafrumulyfin. efnasambönd við uppgötvun og þróun malaríulyfja.78,79
Lykilskref í útbreiðslu Plasmodium tegunda í hýslum manna er umfangsmikil og hröð skipting DNA sníkjudýra, sem er háð framboði nauðsynlegra umbrotsefna eins og pýrimídína. Í Plasmodium gegna pýrimídín núkleótíð mikilvægu hlutverki í myndun DNA, fosfólípíða og glýkóprótein.Kernimyndun fylgir tveimur meginleiðum: björgunarleiðinni og de novo brautinni.Díhýdróórótat dehýdrógenasi (DHODH) er mikilvægt ensím sem hvatar oxun díhýdróótats í órótat, hraðatakmarkandi skrefið í nýmyndun pýrimídíns, DHOre. táknar hugsanlega efnilegt markmið fyrir þróun malaríulyfja.80 Mannafrumur eignast pýrimídín með því að bjarga þegar mynduðum pýrimídínum eða með nýmyndun.Ef de novo lífmyndunarferillinn er hindraður mun fruman treysta á björgunarferlið og fruman mun ekki deyja. Hins vegar leiðir hömlun á nýmyndun pýrimídíns í sníkjudýrum til dauða þessara frumna vegna þess aðmalaríu sníkjudýr skortir pýrimídín björgunarleið, sem gerir sníkjudýrið viðkvæmt fyrir hömlun af völdum DHODH.81 DSM190 og DSM265 eru sértækir hemlar sníkjudýrsins DHODH ensímisins, sem er nú í 2. stigs klínískum rannsóknum.P218 er DHODH hemill sem virkar gegn öllum pýrímetamíni. ónæmar stofnar sem nú eru í 1. fasa.KAF156 (Ganaplacide) er nú í 2. stigs klínískri rannsókn með fenýlflúorenóli.82
Ísóprenóíð eru nauðsynleg fyrir fitubreytingar á próteinum eftir þýðingu og ókynhneigð eftirmyndun Plasmodium falciparum. Ísóprenóíð eru mynduð úr fimm kolefni forvera ísópentýl tvífosfati (IPP) eða hverfu þess, dímetýlallyldífosfat (DMAPP), með einum af tveimur óháðum ferlum.Mevalon. ferli og 2C-metýl-D-erytrítól 4-fosfat (MEP) feril. Í flestum örverum eru þessar tvær leiðir útilokaðar. Bakteríur og Plasmodium falciparum eru algjörlega háðar MEP ferlinum, en menn eru það ekki. Þess vegna eru ensím í MEP ferillinn er kannaður sem hugsanleg ný meðferðarmarkmið. Plasmodium falciparum 1-deoxý-xýlúlósi-5-fosfat redúktóísómerasi (pfDxr) hvetur hraðatakmarkandi skrefið í MEP ferlinu, sem gerir þetta sníkjudýr ensím að efnilegu markmiði fyrir þróun nýrra sjúkdómalyfja. .83,84 PfDXR hemlar hamla Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum vex og er ekki eitrað fyrir frumur manna. PfDXR er hugsanlegt nýtt skotmark íþróun malaríulyfja.83 Fosmidomycin, MMV019313 og MMV008138 hamla DOXP redúktóísómerasa, lykilensím DOXP ferilsins sem er fjarverandi hjá mönnum. Vegna þess að hömlun á prótein prenýleringu í Plasmodium truflar vöxt kynlausra sníkjudýra, hugsanlegra sníkjudýra5.
Prenýleruð prótein gegna mikilvægu hlutverki í ýmsum frumuferlum, þar á meðal flutningi á blöðrum, merkjaflutningi, stjórnun DNA afritunar og frumuskiptingu. Þessi breyting eftir þýðingu auðveldar bindingu innanfrumu próteina við himnur og auðveldar prótein-prótein samskipti. Farnesýltransferasi hvatar flutningur farnesýlhópsins, 15 kolefnis ísóprenoid lípíðeiningu, frá farnesýlpýrófosfati til C-enda próteina sem innihalda CaaX mótífið.Farnesýltransferasi er efnilegt nýtt markmið fyrir þróun malaríulyfja vegna þess að hömlun þess drepur sníkjudýrið.86
Áður sýndi þróun ónæmis gegn sníkjudýrum af völdum farnesýltransferasahemils BMS-388,891 tetrahýdrókínólíns stökkbreytingar í próteini peptíð hvarfefnisbindandi lénsins. Við val á öðru tetrahýdrókínólíni með BMS-339,941, fannst stökkbreyting í farnesýl bindiefni pýrófósfósýl bindiefnisins. .Í annarri rannsókn fundust stökkbreytingar í farnesýltransferasa beta undireiningu MMV019066 ónæms stofns af P. falciparum. Líkanarannsóknir hafa sýnt að stökkbreytingin skekkir lykilverkunarstað litlu sameindarinnar við farnesýleringar virka staðinn, sem leiðir til lyfjaónæmis. .87
Eitt af efnilegu markmiðunum við þróun nýrra lyfja er að loka P. falciparum ríbósóminu, sem og öðrum hlutum þýðingarvélarinnar sem ber ábyrgð á próteinmyndun. Plasmodium tegundir hafa þrjú erfðamengi: kjarna, hvatbera og acroplasts (frá leifar grænukorna). Öll erfðamengi þurfa þýðingarvélar til að virka. Próteinmyndunarhemlar hafa umtalsverðan klínískan árangur sem áhrifarík sýklalyf.Doxycycline, clindamycin og azithromycin hafa lækningalegt gagnsemi gegn malaríu vegna þess að þau hamla ríbósómum í hvatberum sníkjudýra og aplastoplasts, sem gerir þessi frumulíffæri óstarfhæf.88 P. falciparum ríbósóm er þróunarmiðill milli dreifkjörnunga og heilkjörnunga, aðgreinir það verulega frá ríbósómi mannsins og gefur því mikilvægt efnilegt nýtt skotmark. Plasmodium falciparum lengingarstuðull 2 (pfEF2) er hluti af ríbósóminu sem hvatar GTP af ríbósómum ásamt sóðaskapenger RNA og er nauðsynlegt fyrir próteinmyndun í heilkjörnungum.PfEF2 var einangrað sem nýtt skotmark fyrir þróun malaríulyfja.87,89
Hömlun á nýmyndun próteina Taktu uppgötvunina á sordaríni, náttúruafurð sem sértækt hindrar nýmyndun sveppasróteina með því að hamla heilkjörnungalengingarstuðli 2 í gerjum. Á sama hátt hefur M5717 (áður DDD107498), sértækur hemill 80S ríbósómsins í fasa-2 víxlverkun. 1 rannsóknir, sem staðfesta möguleika PfEF2 sem áhrifaríkt skotmark fyrir malaríulyf.88,90
Helstu eiginleikar alvarlegrar malaríu eru binding sníkjudýra sýktra rauðkorna, bólga og stífla í smáæðum. Plasmodium falciparum notar heparan súlfat þar sem það festist við æðaþelið og aðrar blóðfrumur, sem veldur hindrun á blóðflæði. Hindrar þessar óeðlilegu frumur og sýkill. -lyfjamilliverkanir endurheimtir stíflað blóðflæði og hefur áhrif á vöxt sníkjudýra.91
Nokkrar rannsóknir hafa sýnt að sevuparin, sem er fjölsykra gegn viðloðun sem er framleitt úr heparíni, hefur andtrombíneyðandi áhrif. Sevuparin hindrar innrás merozoites inn í rauðkorn, bindingu sýktra rauðkorna við ósýktar og sýktar rauðfrumur og bindingu við æðafrumur, æðafrumur. við N-enda utanfrumu heparan súlfat-bindandi uppbyggingu Plasmodium falciparum rauðkornahimnupróteins 1, Duffy-binding-like domain 1α (DBL1α), og er talið vera mikilvægur þáttur í bindingu sýktra rauðkorna.92,93 Sum Tafla 2 tekur saman klínískar rannsóknir á ýmsum stigum.
Birtingartími: 24. mars 2022