Obiettivo Valutare gli eventi avversi (AE) correlati alla fosfomicina e la farmacocinetica e le variazioni dei livelli di sodio nei neonati con sepsi clinica.
Tra marzo 2018 e febbraio 2019, 120 neonati di età ≤28 giorni hanno ricevuto antibiotici standard di cura (SOC) per la sepsi: ampicillina e gentamicina.
Intervento Abbiamo assegnato in modo casuale metà dei partecipanti a ricevere fosfomicina aggiuntiva per via endovenosa seguita da fosfomicina orale alla dose di 100 mg/kg due volte al giorno per 7 giorni (SOC-F) e seguita per 28 giorni.
Risultati 61 e 59 bambini di età compresa tra 0 e 23 giorni sono stati assegnati rispettivamente a SOC-F e SOC. Non ci sono prove che la fosfomicina abbia un effetto sul sierosodioo effetti collaterali gastrointestinali. Durante i periodi di osservazione di 1560 e 1565 giorni infantili, abbiamo osservato 50 eventi avversi rispettivamente in 25 partecipanti SOC-F e 34 partecipanti SOC (2,2 vs 3,2 eventi/100 giorni infanti; differenza di tasso -0,95 eventi/100 bambini ) giorno (IC 95% da -2,1 a 0,20)). Quattro partecipanti SOC-F e tre SOC sono morti. Da 238 campioni farmacocinetici, la modellizzazione ha indicato che la maggior parte dei bambini richiedeva una dose di 150 mg/kg per via endovenosa due volte al giorno per raggiungere gli obiettivi farmacodinamici e per neonati di età <7 giorni o di peso <1500 g al giorno La dose è stata ridotta a 100 mg/kg due volte.
Conclusioni e rilevanza La fosfomicina ha un potenziale come opzione di trattamento conveniente per la sepsi neonatale con un semplice regime di dosaggio. La sua sicurezza deve essere ulteriormente studiata in una coorte più ampia di neonati ospedalizzati, inclusi neonati molto pretermine o pazienti critici. La soppressione della resistenza può essere raggiunta solo contro gli organismi più sensibili, quindi si consiglia di utilizzare la fosfomicina in combinazione con un altro agente antibatterico.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
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La resistenza antimicrobica rappresenta una minaccia per la sopravvivenza dei neonati e vi è un urgente bisogno di nuove opzioni terapeutiche convenienti.
Esiste un carico di sodio significativo con la fosfomicina per via endovenosa e le preparazioni a base di fosfomicina orale contengono grandi quantità di fruttosio, ma i dati sulla sicurezza nei neonati sono limitati.
Le raccomandazioni sul dosaggio pediatrico e neonatale per la fosfomicina per via endovenosa differiscono e non ci sono regimi di dosaggio orale pubblicati.
La fosfomicina per via endovenosa e orale a 100 mg/kg due volte al giorno, rispettivamente, non ha avuto effetti sul sierosodioo effetti collaterali gastrointestinali.
La maggior parte dei bambini può richiedere fosfomicina per via endovenosa 150 mg/kg due volte al giorno per raggiungere gli obiettivi di efficacia e per i neonati di età inferiore a 7 giorni o di peso <1500 g, fosfomicina per via endovenosa 100 mg/kg due volte al giorno.
La fosfomicina ha il potenziale per essere combinata con altri antimicrobici per il trattamento della sepsi neonatale senza l'uso di carbapenemi nel contesto di una maggiore resistenza antimicrobica.
La resistenza antimicrobica (AMR) colpisce in modo sproporzionato le popolazioni dei paesi a basso e medio reddito (LMIC). La riduzione della mortalità neonatale è stata inferiore rispetto ai bambini più grandi, con almeno un quarto dei decessi neonatali attribuibili all'infezione.1 L'AMR aggrava questo onere, con agenti patogeni multiresistenti (MDR) che rappresentano circa il 30% dei decessi per sepsi neonatale a livello globale.2
L'OMS raccomanda l'ampicillina,penicillinao cloxacillina (se si sospetta un'infezione da S. aureus) più gentamicina (prima linea) e cefalosporine di terza generazione (seconda linea) per il trattamento empirico della sepsi neonatale.3 Insieme a beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) e carbapenemasi, 4 isolati clinici sono spesso segnalati come insensibili a questo regime.5 La ritenzione dei carbapenemi è importante per il controllo della MDR, 6 e si raccomanda la reintroduzione degli antibiotici tradizionali per far fronte alla mancanza di nuovi antibiotici a prezzi accessibili.7
La fosfomicina è un derivato non proprietario dell'acido fosfonico che è stato ritenuto "essenziale" dall'OMS.8 La fosfomicina è battericida9 e mostra attività contro i batteri Gram-positivi e Gram-negativi, inclusi Staphylococcus aureus meticillino-resistente, Enterococcus resistente alla vancomicina, ESBL produttori e possono penetrare nel biofilm.10 La fosfomicina ha mostrato sinergia in vitro con aminoglicosidi e carbapenemi 11 12 ed è comunemente usata negli adulti con infezioni del tratto urinario MDR.13
Esistono attualmente raccomandazioni contrastanti per il dosaggio della fosfomicina per via endovenosa in pediatria, che vanno da 100 a 400 mg/kg/die, senza un regime posologico orale pubblicato. Quattro studi neonatali hanno stimato un'emivita di eliminazione di 2,4-7 ore dopo la somministrazione endovenosa di 25-50 mg/kg.14 15 Il legame con le proteine era minimo e le concentrazioni massime erano coerenti con i dati sugli adulti.16 17 Gli effetti battericidi sono stati considerati associati al tempo al di sopra della concentrazione inibitoria minima (MIC) 16 o all'area sotto la curva (AUC):Rapporto MIC.18 19
Un totale di 84 casi clinici di neonati trattati con fosfomicina per via endovenosa a 120-200 mg/kg/die hanno indicato che era ben tollerato.20-24 La tossicità sembra essere inferiore negli adulti e nei bambini più grandi.25 Tuttavia, la fosfomicina parenterale contiene 14,4 mmol/ 330 mg di sodio per grammo: un potenziale problema di sicurezza per i neonati il cui riassorbimento di sodio è inversamente proporzionale all'età gestazionale (GA).26 Inoltre, la fosfomicina orale contiene un elevato carico di fruttosio (~1600 mg/kg/giorno), che può causare disturbi gastrointestinali effetti collaterali e influiscono sull'equilibrio dei liquidi.27 28
Abbiamo mirato a valutare la farmacocinetica (PK) e le variazioni del livello di sodio nei neonati clinicamente sepsi, nonché gli eventi avversi (AE) associati alla fosfomicina per via endovenosa dopo fosfomicina orale.
Abbiamo condotto uno studio randomizzato controllato in aperto confrontando gli antibiotici standard di cura (SOC) da soli con SOC più IV seguito da fosfomicina orale in neonati con sepsi clinica presso il Kilifi County Hospital (KCH), in Kenya.
Tutti i neonati ricoverati in KCH sono stati sottoposti a screening. I criteri di inclusione erano: età ≤28 giorni, peso corporeo >1500 g, gestazione >34 settimane e criteri per gli antibiotici per via endovenosa nelle linee guida WHO3 e Kenya29. Se richiesta RCP, encefalopatia ipossico-ischemica di grado 3, 30 sodio ≥150 mmol/L, creatinina ≥150 µmol/L, ittero che richiedeva trasfusione di sangue, allergia o controindicazione alla fosfomicina, indicazione specifica di un'altra classe di malattie antibiotiche, il neonato è stato escluso da un altro ospedale o meno nella contea di Kilifi (Figura 1 ).
Prova il diagramma di flusso.Questa figura originale è stata creata da CWO per questo manoscritto.RCP, rianimazione cardiopolmonare;HIE, encefalopatia ipossico-ischemica;IV, per via endovenosa;SOC, standard di cura;SOC-F, standard di cura più fosfomicina.*Le cause includono madre (46) o malattia grave (6) dopo taglio cesareo, dimissione dall'ospedale (3), dimissione contro raccomandazione (3), abbandono della madre (1) e partecipazione a un altro studio (1).†Un partecipante a SOC-F è deceduto dopo aver completato il follow-up (giorno 106).
I partecipanti sono stati arruolati entro 4 ore dalla prima dose di antibiotici SOC fino a settembre 2018, quando le modifiche del protocollo lo hanno esteso entro 24 ore per includere i ricoveri notturni.
Ai partecipanti è stato assegnato (1:1) di continuare con gli antibiotici SOC da soli o di ricevere SOC più (fino a) 7 giorni di fosfomicina (SOC-F) utilizzando un programma di randomizzazione con dimensione del blocco casuale (Figura complementare S1 online). buste sigillate opache numerate.
Secondo le linee guida pediatriche dell'OMS e del Kenya, i SOC includono ampicillina o cloxacillina (se si sospetta un'infezione da stafilococco) più gentamicina come antibiotici di prima linea o cefalosporine di terza generazione (p. es., ceftriaxone) come antibiotici di seconda linea.3 29 Partecipanti randomizzati a SOC -F ha anche ricevuto fosfomicina per via endovenosa per almeno 48 ore, passando a quella orale quando è stata tollerata un'alimentazione adeguata per assumere un assorbimento adeguato del farmaco orale. La fosfomicina (per via endovenosa o orale) è stata somministrata per 7 giorni o fino alla dimissione, a seconda di quale si verificasse prima. Fomicyt 40 mg/mL di fosfomicina sodica soluzione per infusione endovenosa (Infectopharm, Germania) e Fosfocin 250 mg/5 ml di fosfomicina calcio sospensione per somministrazione orale (Laboratorios ERN, Spagna) due volte al giorno con 100 mg/kg/dose somministrata.
I partecipanti sono stati seguiti per 28 giorni. Tutti i partecipanti sono stati assistiti nella stessa unità altamente dipendente per regolare il monitoraggio degli eventi avversi. Al momento del ricovero, ai giorni 2 e 7 sono stati eseguiti l'emocromo completo e la biochimica (compreso il sodio) e ripetuti se clinicamente indicati. sono codificati secondo MedDRA V.22.0. La gravità è stata classificata secondo DAIDS V.2.1. Gli eventi avversi sono stati seguiti fino alla risoluzione clinica o giudicati cronici e stabili al momento del trattamento. Gli eventi avversi attesi erano predefiniti come quelli che si prevedeva fossero comuni in questa popolazione, compreso il possibile deterioramento alla nascita (protocollo nel fascicolo supplementare 1 online).
Dopo la prima fosfomicina EV e la prima fosfomicina orale, i pazienti assegnati a SOC-F sono stati randomizzati a un campione farmacocinetico precoce (5, 30 o 60 minuti) e uno tardivo (2, 4 o 8 ore). È stato raccolto un quinto campione non sistematico per i partecipanti che erano ancora ricoverati in ospedale il giorno 7. I campioni di liquido cerebrospinale opportunistico (CSF) sono stati raccolti da una puntura lombare (LP) clinicamente indicata. L'elaborazione del campione e le misurazioni della fosfomicina sono descritte nel file supplementare 2 online.
Abbiamo esaminato i dati di ricovero tra il 2015 e il 2016 e calcolato che il contenuto medio di sodio di 1785 neonati con peso >1500 g era 139 mmol/l (DS 7,6, range 106-198). Esclusi 132 neonati con sodio sierico >150 mmol/l (il nostro criteri di esclusione), i restanti 1653 neonati avevano un contenuto medio di sodio di 137 mmol/l (DS 5,2). È stata quindi calcolata una dimensione del campione di 45 per gruppo per garantire che la differenza di 5 mmol/l di sodio plasmatico al giorno 2 potesse essere determinato con >85% di potenza in base ai dati di distribuzione locale del sodio precedenti.
Per PK, una dimensione del campione di 45 ha fornito >85% di potenza per stimare i parametri PK per clearance, volume di distribuzione e biodisponibilità, con IC al 95% stimati utilizzando simulazioni con una precisione ≥20%. A tal fine, un modello di disposizione degli adulti è stato utilizzato, ridimensionando l'età e le dimensioni dei neonati, aggiungendo l'assorbimento del primo ordine e la presunta biodisponibilità.31 Per tenere conto dei campioni mancanti, abbiamo mirato a reclutare 60 neonati per gruppo.
Le differenze nei parametri di base sono state testate utilizzando il test χ2, il test t di Student o il test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Le differenze nei giorni 2 e 7 di sodio, potassio, creatinina e alanina aminotransferasi sono state testate utilizzando l'analisi della covarianza aggiustata per i valori basali. Per eventi avversi gravi (SAE) e reazioni avverse ai farmaci, abbiamo utilizzato STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Le stime basate su modello dei parametri PK sono state eseguite in NONMEM V.7.4.32 utilizzando stime condizionali del primo ordine con interazioni, i dettagli completi dello sviluppo del modello PK e le simulazioni sono forniti altrove.32
Il monitoraggio in loco è stato eseguito da DNDi/GARDP, con la supervisione fornita da un comitato indipendente per la sicurezza dei dati e il monitoraggio.
Tra il 19 marzo 2018 e il 6 febbraio 2019 sono stati arruolati 120 neonati (61 SOC-F, 59 SOC) (Figura 1), di cui 42 (35%) prima della revisione del protocollo.Gruppo. Età mediana (IQR), peso e GA erano rispettivamente di 1 giorno (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) e 39 settimane (38-40). Le caratteristiche di base e i parametri di laboratorio sono presentati nella Tabella 1 e in linea Tabella Supplementare S1.
La batteriemia è stata rilevata in due neonati (Tabella Supplementare S2 online).2 dei 55 neonati che hanno ricevuto LP avevano meningite confermata in laboratorio (batteriemia da Streptococcus agalactiae con leucociti CSF ≥20 cellule/µL (SOC-F); test antigenico del liquido cerebrospinale di Streptococcus pneumoniae positivo e leucociti del liquido cerebrospinale ≥ 20 cellule/µL (SOC)).
Un neonato SOC-F ha ricevuto erroneamente solo antimicrobici SOC ed è stato escluso dall'analisi farmacocinetica. Due SOC-F e un SOC Neonatale hanno ritirato il consenso, inclusi i dati pre-astinenza. Tutti i partecipanti al SOC tranne due (cloxacillina più gentamicina (n=1) ) e ceftriaxone (n=1)) hanno ricevuto ampicillina più gentamicina al momento del ricovero. La tabella supplementare online S3 mostra le combinazioni di antibiotici utilizzate nei partecipanti che hanno ricevuto antibiotici diversi da ampicillina più gentamicina al momento del ricovero o dopo una modifica del trattamento. Dieci partecipanti SOC-F sono stati convertiti alla terapia di seconda linea a causa di peggioramento clinico o meningite, cinque dei quali erano prima del quarto campione farmacocinetico (Tabella Supplementare S3 online). Complessivamente, 60 partecipanti hanno ricevuto almeno una dose endovenosa di fosfomicina e 58 hanno ricevuto almeno una dose orale.
Sei (quattro SOC-F, due SOC) sono deceduti in ospedale (Figura 1). Un partecipante SOC è deceduto 3 giorni dopo la dimissione (giorno 22). Un partecipante SOC-F ha saltato il follow-up ed è stato successivamente scoperto che è morto il giorno stesso 106 (al di fuori del follow-up dello studio);i dati sono stati inclusi fino al giorno 28. Tre neonati SOC-F sono stati persi al follow-up. I bambini totali/giorni di osservazione per SOC-F e SOC sono stati rispettivamente 1560 e 1565, di cui 422 e 314 ricoverati in ospedale.
Il giorno 2, il valore medio (DS) di sodio plasmatico per i partecipanti SOC-F era 137 mmol/L (4,6) contro 136 mmol/L (3,7) per i partecipanti SOC;differenza media +0,7 mmol/l (IC 95%) da -1,0 a +2,4). Il giorno 7, i valori medi (DS) di sodio erano 136 mmol/l (4,2) e 139 mmol/l (3,3);differenza media -2,9 mmol/L (IC 95% da -7,5 a +1,8) (Tabella 2).
Il giorno 2, le concentrazioni medie (DS) di potassio in SOC-F erano leggermente inferiori a quelle dei neonati SOC-F: 3,5 mmol/L (0,7) vs 3,9 mmol/L (0,7), differenza -0,4 mmol/L (95% CI da -0,7 a -0,1). Non ci sono prove che altri parametri di laboratorio differissero tra i due gruppi (Tabella 2).
Abbiamo osservato 35 eventi avversi in 25 partecipanti SOC-F e 50 eventi avversi in 34 partecipanti SOC;2,2 eventi/100 giorni infantili e 3,2 eventi/100 giorni infantili, rispettivamente: IRR 0,7 (IC 95% da 0,4 a 1,1), IRD -0,9 eventi/100 giorni infantili (IC 95% da -2,1 a +0,2, p=0,11).
Dodici SAE si sono verificati in 11 partecipanti SOC-F e 14 SAE in 12 partecipanti SOC (SOC 0,8 eventi/100 giorni infanti vs 1,0 eventi/100 giorni infanti; IRR 0,8 (IC 95% da 0,4 a 1,8), IRD -0,2 eventi/100 infanti giorni (IC 95% da -0,9 a +0,5, p=0,59). L'ipoglicemia è stato l'evento avverso più comune (5 SOC-F e 6 SOC); 3 su 4 in ciascun gruppo 3 partecipanti SOC-F e 4 SOC hanno avuto un evento moderato o grave trombocitopenia e stavano bene senza trasfusioni di piastrine al giorno 28. 13 partecipanti SOC-F e 13 SOC avevano un evento avverso classificato come "previsto" (Tabella Supplementare S5 online). 3 partecipanti SOC sono stati riammessi (polmonite (n=2) e malattia febbrile di origine sconosciuta (n=1)) Tutti sono stati dimessi vivi a casa.Un partecipante al SOC-F ha avuto una lieve eruzione cutanea perineale e un altro partecipante al SOC-F ha avuto diarrea moderata 13 giorni dopo la dimissione; entrambi si sono risolti senza sequele. Dopo l'esclusione della mortalità, Cinquanta Eventi avversi risolti e 27 risolti senza modifiche o sequele risolte (Tabella Supplementare online S6).Nessun evento avverso è stato correlato al farmaco in studio.
Almeno un campione farmacocinetico per via endovenosa è stato raccolto da 60 partecipanti. Cinquantacinque partecipanti hanno fornito i quattro set di campioni completi e 5 partecipanti hanno fornito campioni parziali. Sei partecipanti hanno raccolto campioni il giorno 7. Un totale di 238 campioni di plasma (119 per IV e Sono stati analizzati 119 campioni di fosfomicina orale) e 15 campioni di liquido cerebrospinale. Nessun campione aveva livelli di fosfomicina al di sotto del limite di quantificazione.32
I risultati della simulazione e dello sviluppo del modello PK di popolazione sono descritti in dettaglio altrove.32 In breve, un modello di disposizione PK a due compartimenti con un compartimento CSF aggiuntivo ha fornito un buon adattamento ai dati, con clearance e volume allo stato stazionario per i partecipanti tipici (peso corporeo ( WT) 2805 g, età postnatale (PNA) 1 giorno, età postmestruale (PMA) 40 settimane) erano rispettivamente 0,14 L/ora (0,05 L/ora/kg) e 1,07 L (0,38 L/kg). crescita allometrica e maturazione prevista della PMA in base alla funzione renale31, la PNA è associata ad un aumento della clearance durante la prima settimana postnatale. La stima basata sul modello della biodisponibilità orale era 0,48 (IC 95% da 0,35 a 0,78) e il rapporto liquido cerebrospinale/plasma era 0,32 (IC 95% da 0,27 a 0,41).
La figura supplementare S2 online illustra i profili di concentrazione plasmatica allo stato stazionario simulati. Le figure 2 e 3 presentano la probabilità di raggiungimento dell'obiettivo (PTA) dell'AUC per la popolazione in studio (peso corporeo >1500 g): soglie MIC per batteriostasi, 1 log uccidere e inibire la resistenza, utilizzando soglie MIC da neonati più piccoli.dati da dedurre. Dato il rapido aumento della clearance durante la prima settimana di vita, le simulazioni sono state ulteriormente stratificate per PNA (Tabella Supplementare S7 online).
Obiettivi di probabilità raggiunti con fosfomicina per via endovenosa. Sottopopolazioni neonatali. Gruppo 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 giorni (n=4391), Gruppo 2: WT >1,5 kg +PNA >7 giorni (n=2798), Gruppo 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 giorni (n=1534), Gruppo 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 giorni (n=1277). I gruppi 1 e 2 rappresentavano pazienti simili a quelli che soddisfacevano i nostri criteri di inclusione. Gruppi 3 e 4 rappresentano estrapolazioni a neonati pretermine non studiati nella nostra popolazione.Questa cifra originale è stata creata da ZK per questo manoscritto.BID, due volte al giorno;IV, iniezione endovenosa;MIC, concentrazione inibitoria minima;PNA, età postnatale;peso, peso.
Obiettivo probabilistico raggiunto con dosi orali di fosfomicina. Sottopopolazioni neonatali. Gruppo 1: peso corporeo >1,5 kg +PNA ≤7 giorni (n=4391), Gruppo 2: peso corporeo >1,5 kg +PNA >7 giorni (n=2798), Gruppo 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 giorni (n=1534), Gruppo 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 giorni (n=1277). I gruppi 1 e 2 rappresentavano pazienti simili a quelli che soddisfacevano i nostri criteri di inclusione. Gruppi 3 e 4 rappresentano l'estrapolazione di neonati pretermine utilizzando dati esterni non studiati nella nostra popolazione.Questa cifra originale è stata creata da ZK per questo manoscritto.BID, due volte al giorno;MIC, concentrazione inibitoria minima;PNA, età postnatale;PO, orale;peso, peso.
Per i microrganismi con MIC > 0,5 mg/L, la soppressione della resistenza non è stata raggiunta in modo coerente con nessuno dei regimi di dosaggio simulato (Figure 2 e 3). Per 100 mg/kg iv due volte al giorno, la batteriostasi è stata ottenuta con una MIC di 32 mg/L. del 100% di PTA in tutti e quattro gli strati fittizi (Figura 2). Per quanto riguarda l'uccisione di 1 log, per i gruppi 1 e 3 con PNA ≤7 giorni, il PTA era 0,84 e 0,96 con 100 mg/kg iv due volte al giorno e il MIC era 32 mg/L, ma il gruppo aveva un PTA inferiore, 0,19 e 0,60 per 2 e 4 PNA > 7 giorni, rispettivamente. A 150 e 200 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa, il PTA di 1 log era 0,64 e 0,90 per il gruppo 2 e 0,91 e 0,98 per il gruppo 4, rispettivamente.
I valori PTA per i gruppi 2 e 4 a 100 mg/kg per via orale due volte al giorno erano rispettivamente 0,85 e 0,96 (Figura 3) e i valori PTA per i gruppi 1-4 erano 0,15, 0,004, 0,41 e 0,05 a 32 mg/l, rispettivamente.Uccidi 1 log sotto MIC.
Abbiamo fornito evidenza di fosfomicina a 100 mg/kg/dose due volte al giorno nei lattanti senza evidenza di alterazione del sodio plasmatico (per via endovenosa) o diarrea osmotica (orale) rispetto al SOC. Il nostro obiettivo primario di sicurezza, rilevare la differenza nei livelli plasmatici di sodio tra i due gruppi di trattamento al giorno 2, era sufficientemente potenziato. Sebbene la nostra dimensione del campione fosse troppo piccola per determinare differenze tra i gruppi in altri eventi di sicurezza, tutti i neonati sono stati attentamente monitorati e gli eventi riportati aiutano a fornire prove a sostegno del potenziale uso della fosfomicina in questo popolazione suscettibile con terapia empirica alternativa alla sepsi. Tuttavia, la conferma di questi risultati in coorti più grandi e più gravi sarà importante.
Abbiamo mirato a reclutare neonati di età ≤28 giorni e non includevamo selettivamente una sospetta sepsi a esordio precoce. Tuttavia, l'86% dei neonati è stato ricoverato in ospedale entro la prima settimana di vita, confermando l'elevato carico di morbilità neonatale precoce riportato in LMIC simili.33 -36 Gli agenti patogeni che causano sepsi a esordio precoce e tardivo (inclusi ESBL E. coli e Klebsiella pneumoniae sono stati osservati) ad antimicrobici empirici,37-39 possono essere acquisiti in ostetricia. In tali contesti, una copertura antimicrobica ad ampio spettro inclusa la fosfomicina poiché la terapia di prima linea può migliorare i risultati ed evitare l'uso di carbapenemi.
Come per molti antimicrobici, 40 PNA è una covariata chiave che descrive la clearance della fosfomicina. Questo effetto, distinto da GA e peso corporeo, rappresenta una rapida maturazione della filtrazione glomerulare dopo la nascita. A livello locale, il 90% delle Enterobacteriaceae invasive ha una MIC della fosfomicina ≤32 µg /mL15 e l'attività battericida può richiedere >100 mg/kg/dose per via endovenosa nei neonati >7 giorni (Figura 2). Per un target di 32 µg/mL, se PNA >7 giorni, si raccomandano 150 mg/kg due volte al giorno per terapia endovenosa. Una volta stabilizzata, se è necessario passare alla fosfomicina orale, la dose può essere selezionata in base a WT neonatale, PMA, PNA e probabile MIC patogeno, ma deve essere considerata la biodisponibilità qui riportata. Sono necessari studi per valutare ulteriormente la sicurezza ed efficacia di questa dose più alta raccomandata dal nostro modello PK.
Orario postale: 16-mar-2022