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Tafere Mulaw Belete Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina e Scienze della Salute, Università di Gondar, Gondar, Etiopia Corrispondenza: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943 E-mail [e-mail protetta] Abstract: La malaria è un grave problema sanitario globale che causa mortalità e morbilità significative ogni anno Tasso .Le opzioni di trattamento sono scarse e fortemente messe in discussione dall'emergere di ceppi di parassiti resistenti, che rappresentano un ostacolo significativo al controllo della malaria. Per prevenire potenziali emergenze di salute pubblica, nuovi farmaci antimalarici con terapia a dose singola, ampio potenziale terapeutico e nuovi meccanismi d'azione sono urgentemente necessari. Lo sviluppo di farmaci antimalarici può seguire una varietà di approcci, che vanno dalla modifica di farmaci esistenti alla progettazione di nuovi farmaci mirati a nuovi bersagli. I progressi moderni nella biologia dei parassiti e la disponibilità di diverse tecnologie genomiche forniscono un'ampia gamma di nuovi bersagli per lo sviluppo di nuove terapie. Diversi targ promettentits per l'intervento farmacologico sono stati rivelati negli ultimi anni. Pertanto, questa recensione si concentra sugli ultimi progressi scientifici e tecnologici nella scoperta e nello sviluppo di nuovi farmaci antimalarici. Le proteine bersaglio antimalariche più interessanti studiate finora includono proteasi, protein chinasi, zucchero plasmodio inibitori dei trasportatori, inibitori dell'acquaporina 3, inibitori del trasporto della colina, inibitori della diidroorotato deidrogenasi, inibitore della biosintesi del pentadiene, inibitore della farnesiltransferasi ed enzimi coinvolti nel metabolismo dei lipidi e nella replicazione del DNA.Questa recensione riassume nuovi bersagli molecolari per lo sviluppo di farmaci antimalarici e dei loro inibitori.Parole chiave: resistenza ai farmaci , nuovi bersagli, farmaci antimalarici, modalità d'azione, parassita della malaria
La malaria è una malattia infettiva parassitaria devastante, soprattutto nell'Africa subsahariana, in parti dell'Asia e del Sud America. Nonostante i numerosi sforzi, oggi è una delle principali cause di morbilità e mortalità principalmente nelle donne in gravidanza e nei bambini. Secondo il World Health Rapporto dell'Organizzazione (OMS) 2018, ci sono stati 228 milioni di casi di malaria e 405.000 decessi a livello globale. Quasi la metà della popolazione mondiale è a rischio di malaria, con la maggior parte dei casi (93%) e dei decessi (94%) che si verificano in Africa. Ogni anno 125 milioni di donne incinte sono a rischio di malaria e 272.000 bambini di età inferiore ai 5 anni muoiono di malaria.1 La malaria è anche causa di povertà e un grave ostacolo allo sviluppo economico, principalmente in Africa.2 Le cinque specie identificate di I plasmodio che causano la malaria nell'uomo sono P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria e P. falciparum. Di questi, Plasmodium falciparum è la specie più letale e prevalente di Plasmodium.3
In assenza di un vaccino efficace, l'uso terapeutico dei farmaci antimalarici rimane l'unico modo per gestire e prevenire la malattia della malaria. Numerosi studi hanno dimostrato che l'efficacia della maggior parte dei farmaci antimalarici è compromessa dalle emergenze nel Plasmodium spp resistente ai farmaci.4 Resistenza ai farmaci è stato segnalato con quasi tutti i farmaci antimalarici disponibili, rafforzando lo sviluppo di nuovi farmaci antimalarici contro bersagli convalidati esistenti e la ricerca di Lo stadio di trasmissione gametofitico può anche agire sulla proliferazione asessuata all'interno degli eritrociti, specialmente nelle specie parassitarie resistenti.6 Diversi enzimi, ioni canali, trasportatori, molecole interagenti L'invasione dei globuli rossi (RBC) e le molecole responsabili dello stress ossidativo del parassita, del metabolismo lipidico e della degradazione dell'emoglobina sono fondamentali per lo sviluppo di nuovi farmaci antimalarici contro la malaria in rapida mutazione. Promettendo nuovi bersagli per i protozoi.7
Il potenziale dei nuovi farmaci antimalarici è giudicato da diversi requisiti: una nuova modalità d'azione, nessuna resistenza crociata agli attuali farmaci antimalarici, trattamento monodose, efficacia sia contro lo stadio sanguigno asessuale che contro i gametociti responsabili della trasmissione. Inoltre, nuovi i farmaci antimalarici dovrebbero avere efficacia nel prevenire le infezioni (chemioprotettori) e nel ripulire il fegato dagli ipnotici di P. vivax (agenti anti-recidiva).8
La scoperta di farmaci tradizionali segue una serie di approcci per identificare un nuovo farmaco antimalarico per combattere la malaria. Questi stanno ottimizzando i regimi e le formulazioni farmacologiche attuali, modificando i farmaci antimalarici esistenti, selezionando i prodotti naturali, isolando agenti che invertono la resistenza, utilizzando approcci chemioterapici combinati e sviluppando farmaci per altri usi.8,9
Oltre ai tradizionali metodi di scoperta di farmaci utilizzati per identificare nuovi farmaci antimalarici, la conoscenza della biologia e del genoma delle cellule del plasmodio ha dimostrato di essere un potente strumento per scoprire i meccanismi di resistenza ai farmaci e ha il potenziale per progettare farmaci con un'elevata attività antimalarica e antimalarica.Grande potenziale per nuovi farmaci. Combattere una volta per tutte il potenziale di interruzione della trasmissione della malaria.10 Lo screening genetico del Plasmodium falciparum ha identificato 2680 geni importanti per la crescita della fase ematica asessuata, identificando così i processi cellulari chiave che sono fondamentali per lo sviluppo di nuovi farmaci.10,11 Nuovo i farmaci dovrebbero: (i) affrontare la resistenza ai farmaci, (ii) agire rapidamente, (iii) essere sicuri, specialmente nei bambini e nelle donne in gravidanza, e (iv) curare la malaria in una singola dose.12 La sfida è trovare un farmaco che affronti tutte queste caratteristiche. Lo scopo di questa recensione è quello di dare un'idea di nuovi obiettivi per il trattamento dei parassiti della malaria, che sono allo studio da diverse aziende, in modo che i lettori possano essere informati dei lavori precedenti.
Attualmente, la maggior parte dei farmaci antimalarici mira allo stadio asessuale dell'infezione della malaria che causa la malattia sintomatica. Lo stadio pre-eritrocitico (fegato) rimane poco attraente perché non vengono prodotti sintomi clinici. I farmaci antimalarici mostrano una notevole selettività di fase (vedere la Figura 1). Trattamento della malaria basato su prodotti naturali, composti semisintetici e sintetici sviluppati a partire dagli anni '40.13 I farmaci antimalarici esistenti si dividono in tre grandi categorie: derivati della chinolina, antifolati e derivati dell'artemisinina. Non è stato ancora scoperto o prodotto un singolo farmaco in grado di sradicare tutte le specie di parassiti della malaria. Pertanto, per essere efficaci contro l'infezione della malaria, spesso vengono somministrate combinazioni di farmaci contemporaneamente. La chinolina è il farmaco antimalarico più utilizzato per il trattamento della malaria. La chinina, un alcaloide isolato dalla corteccia dell'albero di china, è stato il primo farmaco antimalarico utilizzato per curare le malattie nel 17° secolo.Dalla metà del 1800 agli anni '40, quinove era il trattamento standard per la malaria.14 Oltre alla tossicità, l'emergere di ceppi farmacoresistenti di P. falciparum ha limitato l'uso terapeutico del chinino. Tuttavia, il chinino è ancora usato per trattare la malaria grave, il più delle volte in combinazione con un secondo farmaco per ridurre i tempi di trattamento e ridurre al minimo gli effetti collaterali.15,16
Figura 1 Il ciclo di vita del Plasmodium nell'uomo. Fasi e forme dei parassiti in cui agiscono diversi tipi di farmaci antimalarici.
Nel 1925, i ricercatori tedeschi scoprirono il primo farmaco antimalarico sintetico, il pamaquin, modificando il blu di metilene. Il pamaquin ha un'efficacia e una tossicità limitate e non può essere usato per curare la malaria. Ma il pamaquin fornisce composti di piombo per sviluppare farmaci antimalarici migliori. Mepacrine (quinacrine) è un altro derivato del blu di metilene usato per curare la malaria durante la seconda guerra mondiale.17
La clorochina è stata sviluppata durante la seconda guerra mondiale per curare la malaria. La clorochina è il farmaco d'elezione per il trattamento della malaria grazie alla sua efficacia, sicurezza e basso costo. Ma il suo uso irrazionale portò presto all'emergere di specie di P. falciparum resistenti alla clorochina. 18 La primachina è usata terapeuticamente per il trattamento del Plasmodium vivax recidivante causato dall'ipnosi. La primachina è un potente gameticida contro il Plasmodium falciparum. La primachina provoca anemia emolitica nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). -P.Attività diurna.19
Sono stati sintetizzati nuovi derivati della chinolina, che hanno portato a nuovi farmaci come piperachina e amodiachina. Dopo l'emergere della resistenza alla clorochina, l'amodiachina, un analogo della clorochina fenil-sostituito, ha mostrato un'eccellente efficacia contro i ceppi di Plasmodium falciparum resistenti alla clorochina.20 Pyrronadrine è un Mannich farmaco antimalarico di base sviluppato in Cina nel 1970. È efficace contro ceppi farmacoresistenti di P. falciparum, P. vivax, P. malaria e P. ovale. La piroadrina è ora disponibile come ACT con artesunato, che ha mostrato un'eccellente efficacia contro tutti parassiti della malaria.21 La meflochina è stata sviluppata a metà degli anni '80 ed è attualmente raccomandata per la chemioprevenzione della malaria causata da tutte le specie, compresi i ceppi resistenti alla clorochina. Tuttavia, il suo uso è associato ad alcuni effetti collaterali e alla resistenza ai farmaci.22 Farmaci derivati dalla chinolina agiscono principalmente sullo stadio sanguigno del parassita, ma alcuni farmaci antimalarici agiscono sullo stadio epatico. Questi farmaci inibiscono formando un complex con eme nei vacuoli alimentari del parassita. Pertanto, la polimerizzazione dell'eme è bloccata. Di conseguenza, l'eme rilasciato durante la rottura dell'emoglobina si accumula a livelli tossici, uccidendo il parassita con rifiuti tossici. ventitré
Gli antifolati sono farmaci antimalarici che inibiscono la sintesi dell'acido folico, essenziale per la sintesi dei nucleotidi e degli amminoacidi. Gli antifolati bloccano la divisione nucleare delle specie di plasmodio durante la fase schizonte negli eritrociti e negli epatociti. La sulfadoxina ha una struttura simile all'acido para-aminobenzoico (PABA), un componente dell'acido folico. Inibiscono la sintesi del diidrofolato inibendo la diidrofolato sintasi, un enzima chiave nella biosintesi dell'acido nucleico. ventiquattro
La pirimetamina e il proguanile sono farmaci antimalarici schizonti che agiscono sulla forma asessuata delle specie Plasmodium. Questi farmaci inibiscono l'enzima diidrofolato reduttasi (DHFR), che inibisce la riduzione del diidrofolato a tetraidrofolato, essenziale per la biosintesi degli aminoacidi e degli acidi nucleici. Il proguanile è un profarmaco metabolizzato in guanidina ciclica. Il proguanile è stato il primo farmaco antifolato utilizzato nel trattamento della malaria. Il motivo è che distrugge i globuli rossi prima che il parassita li invada durante il loro ingresso nel flusso sanguigno. Inoltre, il proguanile è un prodotto sicuro droga. La pirimetamina viene utilizzata principalmente con altri farmaci ad azione rapida. Tuttavia, il suo uso è diminuito a causa della resistenza ai farmaci.24,25
L'atovaquone è il primo farmaco antimalarico approvato mirato ai mitocondri del parassita Plasmodium. L'atovaquone inibisce il trasporto di elettroni agendo come un analogo dell'ubichinone per bloccare la porzione del citocromo b del complesso del citocromo bc1. Se combinato con il proguanile, l'atovaquone è sicuro ed efficace per le donne in gravidanza e bambini. L'atovaquone è efficace contro lo stadio sessuale del parassita dell'ospite e della zanzara. Pertanto, inibisce la trasmissione della malaria dalle zanzare all'uomo. Una combinazione fissa con proguanile sviluppata con il nome commerciale Malarone.24,26
L'artemisinina è stata estratta dall'Artemisia annua nel 1972. L'artemisinina e i suoi derivati tra cui artemetere, diidroartemisinina, artemetere e artesunato hanno un'attività ad ampio spettro. L'artemisinina inibisce tutti gli stadi del parassita all'interno dei globuli rossi, specialmente nelle prime fasi del loro sviluppo. Inibisce anche la trasmissione di gametociti dall'uomo alle zanzare.27 L'artemisinina e i suoi derivati sono efficaci contro i ceppi resistenti alla clorochina e alla meflochina. Sono schizonti del sangue sicuri, efficaci e ad azione rapida contro tutte le specie di Plasmodium. Tuttavia, l'artemisinina non ha eliminato la latenza epatica del parassita. Questi farmaci hanno un'emivita breve e una scarsa biodisponibilità, che porta a resistenza ai farmaci, rendendoli inefficaci come monoterapia. Pertanto, i derivati dell'artemisinina sono raccomandati in combinazione con altri farmaci antimalarici.28
L'effetto antimalarico dell'artemisinina può essere dovuto alla generazione di radicali liberi che risultano dalla scissione dei ponti di endoperossido di artemisinina nelle vescicole alimentari dei parassiti, inibendo così l'ATPasi calcio parassita e il proteasoma.29,30 Artemether è usato come monoterapia. Assorbimento orale rapido. Biodisponibilità raddoppiato se somministrato in presenza di cibo. Una volta nella circolazione sistemica, l'artemetere viene idrolizzato a diidroartemisinina nell'intestino e nel fegato.
L'artesunato è un derivato semisintetico per il suo rapido effetto antimalarico, la mancanza di una significativa resistenza ai farmaci e una maggiore solubilità in acqua. Raccomandato come farmaco di prima linea per la malaria grave.31
Le tetracicline e i macrolidi sono farmaci antimalarici ad azione lenta usati come terapia aggiuntiva al chinino nella malaria falciparum. La doxiciclina viene anche utilizzata per la chemioprofilassi in aree ad alta resistenza.32 L'attuale strategia utilizzata per combattere la resistenza ai farmaci antimalarici è l'uso terapeutico di combinazioni di farmaci. strategia è stata utilizzata in passato utilizzando combinazioni fisse. L'OMS raccomanda la terapia combinata a base di artemisinina (ACT) come trattamento di prima linea per la malaria falciparum non complicata. Il motivo è che la combinazione di farmaci riduce la resistenza ai farmaci e gli effetti collaterali.33
ACT contiene un potente componente di artemisinina che elimina rapidamente i parassiti e un farmaco a lunga durata d'azione che elimina i parassiti residui e riduce la resistenza all'artemisinina. Gli ACT raccomandati dall'OMS sono artesunato/amodiachina, artemetere/benzfluorenolo, artesunato/meflochina, artesunato/pirrolidina, diidroartemisinina/ piperachina, Artesunato/sulfadoxina/pirimetamina, artemetere/piperachina e artemisinina/piperachina/primachina. La clorochina più la primachina rimane il farmaco di prima linea per l'eradicazione del Plasmodium vivax. La chinina + tetraciclina/doxiciclina ha un alto tasso di guarigione, ma ha un lato serio effetti ed è controindicato nei bambini e nelle donne in gravidanza34.
Meflochina, atovaquone/proguanil o doxiciclina sono raccomandati nei regimi di chemioprevenzione per i viaggiatori provenienti da aree non endemiche o endemiche.35 Si raccomanda un trattamento preventivo intermittente nei gruppi ad alto rischio, tra cui sulfadoxina/pirimetamina durante la gravidanza e amodiachina/sulfadoxina-pirimetamina come chemioprevenzione stagionale .36 L'alofantrina non è adatta per uso terapeutico a causa della sua cardiotossicità. Dapsone, mepalilina, amodiachina e sulfamidici sono stati ritirati dall'uso terapeutico a causa dei loro effetti collaterali.36,37 Alcuni noti farmaci antimalarici e i loro effetti collaterali sono elencati nella tabella 1.
I farmaci antimalarici attualmente disponibili si basano sulle differenze nelle principali vie metaboliche tra le specie di Plasmodium e i loro ospiti. Le principali vie metaboliche del parassita, tra cui la disintossicazione dell'eme, la sintesi degli acidi grassi, la sintesi degli acidi nucleici, la sintesi degli acidi grassi e lo stress ossidativo, sono alcune delle novità siti per la progettazione di farmaci.38,39 Sebbene la maggior parte dei farmaci antimalarici sia stata utilizzata per diversi anni, il loro uso è attualmente limitato a causa della resistenza ai farmaci. Secondo la letteratura, non sono stati trovati farmaci antimalarici che inibiscono i bersagli farmacologici noti.7,40 In al contrario, la maggior parte dei farmaci antimalarici viene scoperta in studi modello in vivo o in vitro su animali. Pertanto, la modalità d'azione della maggior parte dei farmaci antimalarici rimane incerta. Inoltre, i meccanismi di resistenza alla maggior parte dei farmaci antimalarici non sono chiari.39
Il controllo della malaria richiede strategie coordinate come il controllo dei vettori, farmaci antimalarici efficaci e sicuri e vaccini efficaci. Considerando l'elevata mortalità e morbilità della malaria, le emergenze e la diffusione della farmacoresistenza, l'inefficacia dei farmaci antimalarici esistenti contro gli stadi non eritrocitari e sessuali , identificazione di nuovi farmaci antimalarici attraverso la comprensione delle vie metaboliche di base della malaria.I farmaci antimalarici sono fondamentali.parassiti. Per raggiungere questo obiettivo, la ricerca sui farmaci dovrebbe mirare a nuovi obiettivi convalidati per isolare nuovi composti di piombo.39,41
Ci sono diverse ragioni per la necessità di identificare nuovi bersagli metabolici. In primo luogo, con l'eccezione dell'atovaquone e dei farmaci derivati dall'artemisinina, la maggior parte dei farmaci antimalarici non sono chimicamente diversi, il che può portare a una resistenza crociata. In secondo luogo, a causa dell'ampia varietà di presunti bersagli chemioterapici, molti devono ancora essere convalidati. Se convalidati, potrebbero produrre alcuni composti efficaci e sicuri. L'identificazione di nuovi bersagli farmacologici e la progettazione di nuovi composti che agiscono sui nuovi bersagli sono oggi ampiamente utilizzati in tutto il mondo per affrontare problemi derivanti dall'emergere di resistenza ai farmaci esistenti.40,41 Pertanto, lo studio di nuovi inibitori specifici della proteina bersaglio del Plasmodium è stato utilizzato per l'identificazione del target del farmaco. Dalla scoperta del genoma di P. falciparum, diversi nuovi target per il farmaco interventi sono emersi. Questi potenziali farmaci antimalarici prendono di mira la biosintesi dei metaboliti chiave, i sistemi di trasporto e segnalazione della membrana e i processi di degradazione dell'emoglobina.
La proteasi del plasmodio è un enzima catalitico e regolatorio onnipresente che svolge un ruolo chiave nella sopravvivenza dei protozoi parassiti e delle malattie che causano. Catalizza l'idrolisi dei legami peptidici.43 I ruoli delle proteasi nella patogenesi della malattia della malaria includono la penetrazione di cellule/tessuti, sistema immunitario evasione, attivazione dell'infiammazione, invasione degli eritrociti, rottura dell'emoglobina e di altre proteine, autofagia e sviluppo di parassiti.44
Le proteasi della malaria (acido glutammico aspartico, cisteina, metallo, serina e treonina) sono promettenti bersagli terapeutici perché l'interruzione del gene della proteasi della malaria inibisce la degradazione dell'emoglobina e dello stadio eritrocitario del parassita.sviluppo.45
La rottura degli eritrociti e la successiva invasione dei merozoiti richiede proteasi della malaria. Un peptide sintetico (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) inibisce la proteasi della cisteina schizonte Plasmodium falciparum Pf 68. Inibisce l'invasione degli eritrociti e lo sviluppo del parassita. Questo suggerisce che le proteasi svolgono un ruolo chiave nell'invasione dei globuli rossi da parte del parassita. Pertanto, le proteasi sono un bersaglio promettente per lo sviluppo di farmaci antimalarici.46
Nei vacuoli alimentari del Plasmodium falciparum sono state isolate diverse proteasi aspartiche (plasma proteasi I, II, III, IV) e cisteina proteasi (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3), utilizzate per degradare l'emoglobina, come mostrato nella figura 2.
L'incubazione di colture di parassiti di P. falciparum con gli inibitori della proteasi leupeptina ed E-64 ha portato all'accumulo di globina non degradata. La leupeptina inibisce la cisteina e alcune proteasi della serina, ma l'E-64 inibisce specificamente le proteasi della cisteina.47,48 Dopo l'incubazione di parassiti con l'inibitore della proteasi dell'aspartato pepstatina, la globina non si è accumulata. Diversi studi hanno dimostrato che gli inibitori della cistatina non solo inibiscono la degradazione della globina, ma inibiscono anche le prime fasi della rottura dell'emoglobina, come la denaturazione dell'emoglobina, il rilascio di eme dalla globina e la produzione di eme .49 Questi risultati suggeriscono che le proteasi della cisteina sono necessarie per la fase iniziale. Fasi della degradazione dell'emoglobina da parte del Plasmodium falciparum. Sia l'E-64 che la pepstatina bloccano sinergicamente lo sviluppo di P. falciparum. Tuttavia, solo l'E-64 ha bloccato l'idrolisi della globina. 48,49 Diversi inibitori della cisteina proteasi, come il fluorometilchetone e il vinilsulfone, inibiscono la crescita di P. falciparum e l'emoglobina degradazione. In un modello animale di malaria, il fluorometilchetone inibisce l'attività della proteasi di P. vinckei e cura l'80% delle infezioni da malaria murina. Pertanto, gli inibitori della proteasi sono candidati promettenti per i farmaci antimalarici. Il lavoro successivo ha identificato inibitori della falcipaina biologicamente attivi, inclusi calcone e fenotiazine, che bloccano il metabolismo e lo sviluppo dei parassiti.50
Le proteasi della serina sono coinvolte nella rottura dello schizonte e nella reinvasione degli eritrociti durante il ciclo di vita del Plasmodium falciparum. Può essere bloccata da diversi inibitori della proteasi della serina ed è la scelta migliore poiché non è disponibile alcun omologo dell'enzima umano. L'inibitore della proteasi LK3 isolato da Streptomyces sp.degrada la serina proteasi della malaria.51 L'acido maslinico è un triterpenoide pentaciclico naturale che inibisce la maturazione dei parassiti dallo stadio ad anello allo stadio schizonte, interrompendo così il rilascio di merozoiti e la loro invasione. -2 e falcipaina-3.52 statine e l'inibizione delle proteasi plasmatiche da parte di inibitori a base di allofenostatina prevengono la degradazione dell'emoglobina e uccidono i parassiti. Sono disponibili diversi bloccanti della proteasi della cisteina, tra cui epoxomicina, lattacistina, MG132, WEHI-842, WEHI-916 e chimostatina .
Le fosfoinositide lipid chinasi (PIK) sono enzimi onnipresenti che fosforilano i lipidi per regolare la proliferazione, la sopravvivenza, il traffico e la segnalazione intracellulare. Le classi PIK più studiate in 53 parassiti sono la fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) e la fosfatidilinositolo 4-chinasi (PI4K). L'inibizione di questi enzimi è stata identificata come un potenziale bersaglio per lo sviluppo di farmaci antimalarici con profili di attività desiderabili per la prevenzione, il trattamento e l'eliminazione della malaria.54 UCT943, imidazopirazina (KAF156) e aminopiridine sono una nuova classe di composti antimalarici che prendono di mira PI (4)K e inibiscono lo sviluppo intracellulare di più specie di Plasmodium in ogni fase dell'infezione dell'ospite. Pertanto, il targeting (PI3K) e PI(4)K può aprire nuove strade basate sulla scoperta di farmaci mirati per identificare nuovi farmaci antimalarici.KAF156 è attualmente negli studi clinici di Fase II.55,56 MMV048 è un composto con buona attività profilattica in vivo contro P. cynomolgi e potenziales un farmaco che blocca la trasmissione.MMV048 è attualmente in fase di sperimentazione clinica di Fase IIa in Etiopia.11
Per una rapida crescita nei globuli rossi infetti, le specie Plasmodium richiedono quantità sufficienti di substrati per facilitare il loro metabolismo vigoroso. Pertanto, i parassiti preparano gli eritrociti dell'ospite inducendo trasportatori specializzati che differiscono significativamente dai trasportatori delle cellule ospiti nell'assorbimento e nella rimozione dei metaboliti. Pertanto, i trasportatori come le proteine e i canali vettori sono potenziali bersagli a causa del loro ruolo importante nel trasporto di metaboliti, elettroliti e nutrienti.57 Questi sono il canale anionico di superficie del plasmodio (PSAC) e la membrana vacuolare parassitaria (PVM), che forniscono una via di diffusione continua per i nutrienti nel parassita intracellulare.58
Il PSAC è l'obiettivo più promettente perché si trova in diversi tipi di nutrienti (ipoxantina, cisteina, glutammina, glutammato, isoleucina, metionina, prolina, tirosina, acido pantotenico e colina) per acquisire ruoli chiave nei parassiti intracellulari. I PSAC non hanno una chiara omologia ai geni noti del canale ospite.58,59 La floridizina, il dantrolene, la furosemide e la niflunomide sono potenti bloccanti del trasportatore anionico. Farmaci come la gliburide, la meglitinide e la tolbutamide inibiscono l'afflusso di colina nei globuli rossi infetti da parassiti.60,61
La forma ematica del Plasmodium falciparum si basa quasi interamente sulla glicolisi per la produzione di energia, senza alcun accumulo di energia;si basa sul costante assorbimento di glucosio. Il parassita converte il piruvato in lattato per produrre ATP, necessario per la replicazione all'interno dei globuli rossi.62 Il glucosio viene prima trasportato negli eritrociti parassiti da una combinazione del trasportatore del glucosio della cellula ospite, GLUT1, in la membrana eritrocitaria e una "nuova via di permeazione" indotta dal parassita.63 Il glucosio viene trasportato nei parassiti dal trasportatore dell'esoso Plasmodium falciparum (PFHT). Il PFHT ha alcune caratteristiche tipiche del trasportatore dello zucchero. Il GLUT1 è selettivo per il D-glucosio, mentre il PFHT può trasportare D-glucosio e D-fruttosio. Pertanto, le differenze nelle interazioni di GLUT1 e PFHT con i substrati suggeriscono che l'inibizione selettiva di PFHT è un nuovo obiettivo promettente per lo sviluppo di nuovi farmaci antimalarici.64 Un derivato O-3-esoso a catena lunga (composto 3361) inibisce l'assorbimento di glucosio e fruttosio da parte del PFHT, ma non inibisce il trasporto dell'esoso da parte dei principali trasportatori di glucosio e fruttosio dei mammiferi (GLUT1 e 5).Composto 3361 ha anche inibito l'assorbimento del glucosio da parte di P. vivax di PFHT. In studi precedenti, il composto 3361 ha ucciso P. falciparum in coltura e ridotto la riproduzione di P. berghei nei modelli murini.65
Il gruppo sanguigno del plasmodio dipende in gran parte dalla glicolisi anaerobica per la crescita e lo sviluppo.60 I globuli rossi infetti da parassiti assorbono il glucosio 100 volte più velocemente dei globuli rossi non infetti. Il parassita metabolizza il glucosio attraverso la glicolisi in lattato, che viene esportato dal parassita tramite il lattato: un meccanismo di trasporto di H+ nell'ambiente esterno.66 L'esportazione di lattato e l'assorbimento di glucosio sono fondamentali per mantenere il fabbisogno energetico, il pH intracellulare e la stabilità osmotica del parassita.Lattato: l'inibizione del sistema del symporter H+ è un nuovo obiettivo promettente per lo sviluppo di nuovi farmaci. Diversi composti, come MMV007839 e MMV000972, uccidono i parassiti asessuati di P. falciparum allo stadio sanguigno inibendo il lattato: il trasportatore H+.67
Come altri tipi cellulari, i globuli rossi mantengono bassi livelli interni di Na+. Tuttavia, i parassiti aumentano la permeabilità della membrana eritrocitaria e facilitano l'ingresso di Na+, portando ad un aumento della concentrazione di Na+ citoplasmatico degli eritrociti a livello del mezzo extracellulare. Pertanto, i parassiti si trovano in mezzi ad alto Na+ e devono espellere gli ioni Na+ dalla loro membrana plasmatica per mantenere bassi livelli di Na+ citoplasmatico per sopravvivere nonostante la loro presenza nei siti intracellulari. In questo caso, l'afflusso di Na+ al parassita è regolato utilizzando l'ATPasi di tipo P trasportatore (PfATP4), che agisce come il meccanismo principale della pompa di efflusso di Na+ del parassita, come mostrato nella Figura 3.68, inibendo questo trasportatore Ciò comporterà un aumento della quantità di Na+ all'interno del parassita, che alla fine porterà alla morte del parassita della malaria. Diversi composti, tra cui la sipagamina nella fase 2, (+)-SJ733 nella fase 1 e KAE609 nella fase 2, hanno un meccanismo d'azione che prende di mira PfATP4.67,69
Figura 3. Meccanismo proposto di PfATP4 indotto dal parassita e H+-ATPasi di tipo V nella morte di eritrociti infetti dopo l'inibizione della cipargamina.
Le specie Plasmodium controllano i loro livelli di Na+ utilizzando il trasportatore ATPasi di tipo P. Importa anche H+ attraverso un percorso simile. Per regolare l'aumento della concentrazione di H+ e mantenere un pH intracellulare di 7,3, il parassita della malaria utilizza un trasportatore ATPasi di tipo V complementare per espellere H+. Lo sviluppo di un nuovo farmaco è un obiettivo promettente. L'MMV253 inibisce l'ATPasi H+ di tipo V come meccanismo d'azione mediante la selezione delle mutazioni e il sequenziamento dell'intero genoma.70,71
L'acquaporina-3 (AQP3) è una proteina del canale dell'aquaglicerolo che facilita il movimento dell'acqua e del glicerolo nelle cellule dei mammiferi. L'AQP3 è indotto negli epatociti umani in risposta all'infezione da parassiti e ha un ruolo importante nella replicazione del parassita. L'AQP3 fornisce l'accesso al glicerolo in P . falciparum parassitemia negli eritrociti, suggerendo che le proteine ospite svolgono ruoli critici nelle diverse fasi della vita del parassita.73 La cosa più interessante è che l'interruzione dell'AQP3 nei topi genetici non è letale, suggerendo che la proteina ospite ha un potenziale nuovo bersaglio terapeutico. Questo lavoro aumenta il nostro comprensione dei processi epatici dell'ospite interessati dall'infezione da Plasmodium e mette in evidenza il potenziale di questi professionisticessa come futuri farmaci antimalarici.71,72
I fosfolipidi svolgono un ruolo chiave nel ciclo di vita intra-eritrocitario del Plasmodium falciparum, sia come componenti strutturali delle membrane che come molecole regolatrici che regolano le attività di vari enzimi. Queste molecole sono essenziali per la riproduzione dei parassiti all'interno dei globuli rossi. Dopo l'invasione degli eritrociti, aumentano i livelli di fosfolipidi, di cui la fosfatidilcolina è il principale lipide nei loro componenti della membrana cellulare. I parassiti sintetizzano la fosfatidilcolina de novo usando la colina come precursore. Questa via de novo è fondamentale per la crescita e la sopravvivenza dei parassiti. Inibisce il trasporto della colina nei parassiti e inibisce la biosintesi della fosfatidilcolina, provocando la morte del parassita.74 L'albitiazolio, un farmaco che è entrato negli studi di Fase II, agisce principalmente inibendo il trasporto di colina nel parassita. L'albitiazolio si accumula fino a 1000 volte nel plasmodio e inibisce la crescita del parassita senza ricadute. È efficace in condizioni difficili condizioni.In particolare, una singola iniezione ha curato plivelli di arastemi.75,76
La fosfocolina citidiltransferasi è la fase limitante nella biosintesi de novo della fosfatidilcolina.77 Il composto di ammonio diquaternario G25 e il composto dicationico T3 inibiscono la sintesi della fosfatidilcolina nei parassiti. Il G25 è 1000 volte meno tossico per le linee cellulari dei mammiferi. composti nella scoperta e nello sviluppo di farmaci antimalarici.78,79
Un passaggio chiave nella diffusione delle specie di Plasmodium negli ospiti umani è l'ampia e rapida divisione del DNA del parassita, che dipende dalla disponibilità di metaboliti essenziali come le pirimidine. Nel Plasmodium, i nucleotidi pirimidinici svolgono un ruolo critico nella sintesi del DNA, dei fosfolipidi e glicoproteine. La sintesi dei nucleotidi segue due vie principali: la via di salvataggio e la via de novo. La diidroorotato deidrogenasi (DHODH) è un enzima importante che catalizza l'ossidazione del diidroorotato in orotato, la fase limitante la velocità nella sintesi de novo della pirimidina. Pertanto, DHODH rappresenta un obiettivo potenzialmente promettente per lo sviluppo di farmaci antimalarici.80 Le cellule umane acquisiscono pirimidine salvando le pirimidine già formate o mediante sintesi de novo. Se la via biosintetica de novo viene inibita, la cellula farà affidamento sulla via di salvataggio e la cellula non morirà. Tuttavia, l'inibizione della biosintesi de novo della pirimidina nei parassiti provoca la morte di queste cellule perché ilil parassita della malaria manca di una via di salvataggio della pirimidina, che rende il parassita vulnerabile all'inibizione del DHODH.81 DSM190 e DSM265 sono inibitori selettivi dell'enzima parassita DHODH, che è attualmente in sperimentazione clinica di Fase 2. P218 è un inibitore del DHODH efficace contro tutte le pirimetamina- ceppi resistenti attualmente in fase 1.KAF156 (Ganaplacide) è attualmente in uno studio clinico di fase 2b con fenilfluorenolo.82
Gli isoprenoidi sono necessari per la modifica lipidica post-traduzionale delle proteine e la replicazione asessuata del Plasmodium falciparum. Gli isoprenoidi sono sintetizzati dal precursore a cinque atomi di carbonio isopentil difosfato (IPP) o dal suo isomero, dimetilallil difosfato (DMAPP), da uno dei due percorsi indipendenti. Mevalonato e 2C-metil-D-eritritolo 4-fosfato (MEP). Nella maggior parte dei microrganismi, questi due percorsi si escludono a vicenda. I batteri e il Plasmodium falciparum dipendono completamente dal percorso MEP, mentre gli esseri umani non lo sono. Pertanto, gli enzimi nel Il percorso MEP viene esplorato come potenziali nuovi bersagli terapeutici. Il plasmodio falciparum 1-deossi-xilulosio-5-fosfato reduttoisomerasi (pfDxr) catalizza la fase limitante la velocità nel percorso MEP, rendendo questo enzima parassita un bersaglio promettente per lo sviluppo di nuovi farmaci antimalarici .83,84 Gli inibitori del PfDXR inibiscono il Plasmodium falciparum. Il Plasmodium falciparum cresce ed è non tossico per le cellule umane. Il PfDXR è un potenziale nuovo bersaglio insviluppo di farmaci antimalarici.83 Fosmidomicina, MMV019313 e MMV008138 inibiscono la DOXP reduttoisomerasi, un enzima chiave della via DOXP che è assente nell'uomo. Poiché l'inibizione della prenilazione proteica nel plasmodio interrompe la crescita dei parassiti asessuati, questo è un potenziale bersaglio antimalarico.85
Le proteine prenilate svolgono ruoli cruciali in una varietà di processi cellulari tra cui il traffico delle vescicole, la trasduzione del segnale, la regolazione della replicazione del DNA e la divisione cellulare. Questa modifica post-traduzionale facilita il legame delle proteine intracellulari alle membrane e facilita le interazioni proteina-proteina. La farnesiltransferasi catalizza il trasferimento del gruppo farnesile, un'unità lipidica isoprenoide a 15 atomi di carbonio, dal farnesil pirofosfato al C-terminale delle proteine contenenti il motivo CaaX. La farnesiltransferasi è un nuovo promettente bersaglio per lo sviluppo di farmaci antimalarici perché la sua inibizione uccide il parassita.86
In precedenza, l'evoluzione della resistenza ai parassiti da parte dell'inibitore della farnesiltransferasi BMS-388.891 tetraidrochinolina ha mostrato mutazioni nella proteina del dominio di legame del substrato peptidico. Nella selezione di un'altra tetraidrochinolina con BMS-339.941, è stata trovata una mutazione nella tasca di legame della farnesil pirofosfato .In un altro studio, sono state trovate mutazioni nella subunità beta della farnesiltransferasi di un ceppo di P. falciparum resistente a MMV019066. Studi di modellizzazione hanno dimostrato che la mutazione distorce il sito chiave di interazione della piccola molecola con il sito attivo della farnesilazione, determinando resistenza ai farmaci .87
Uno degli obiettivi promettenti per lo sviluppo di nuovi farmaci è bloccare il ribosoma di P. falciparum, così come altre parti del meccanismo di traduzione responsabile della sintesi proteica. Le specie di plasmodio hanno tre genomi: nucleo, mitocondri e acroplasti (dai cloroplasti residui). Tutti i genomi richiedono macchinari di traduzione per funzionare. Gli inibitori della sintesi proteica hanno un successo clinico significativo come antibiotici efficaci. La doxiciclina, la clindamicina e l'azitromicina hanno un'utilità terapeutica antimalarica perché inibiscono i ribosomi nei mitocondri e negli aplastoplasti del parassita, rendendo questi organelli non operativi.88 È interessante notare che il Il ribosoma di P. falciparum occupa una via di mezzo evolutiva tra procarioti ed eucarioti, distinguendolo notevolmente dal ribosoma umano e fornendo così un nuovo importante obiettivo promettente. Il fattore di allungamento del plasmodio falciparum 2 (pfEF2) è un componente del ribosoma che catalizza la traslocazione GTP-dipendente di ribosomi lungo il disordineenger RNA ed è essenziale per la sintesi proteica negli eucarioti. PfEF2 è stato isolato come nuovo bersaglio per lo sviluppo di farmaci antimalarici.87,89
Inibizione della sintesi proteica Prendi la scoperta della sordarina, un prodotto naturale che blocca selettivamente la sintesi proteica fungina inibendo il fattore di allungamento eucariotico 2 del lievito. Allo stesso modo, M5717 (ex DDD107498), un inibitore selettivo del PfEF2 che interagisce con il ribosoma 80S, è attualmente in fase 1 studio, convalidando il potenziale di PfEF2 come bersaglio efficace per i farmaci antimalarici.88,90
Le caratteristiche principali della malaria grave sono il sequestro degli eritrociti infetti da parassiti, l'infiammazione e il blocco della microvascolatura. Il Plasmodium falciparum utilizza eparan solfato poiché si attacca all'endotelio e ad altre cellule del sangue, causando l'ostruzione del flusso sanguigno. Inibendo queste cellule anormali e agenti patogeni -le interazioni farmacologiche ripristinano il flusso sanguigno bloccato e influenzano la crescita del parassita.91
Diversi studi hanno dimostrato che la sevuparina, un polisaccaride anti-adesione a base di eparina, ha effetti di eliminazione dell'antitrombina. alla struttura di legame dell'eparan solfato extracellulare N-terminale della proteina 1 della membrana degli eritrociti del Plasmodium falciparum, dominio simile al legame di Duffy 1α (DBL1α), e si ritiene che sia un fattore importante nel sequestro degli eritrociti infetti.92,93 Alcune tabelle 2 sintetizzano sperimentazioni cliniche in varie fasi.
Orario postale: 24 marzo 2022