ניסוי אקראי מבוקר של פוספומיצין באלח דם ילודים: פרמקוקינטיקה ובטיחות הקשורים לעומס יתר של נתרן

מטרה להעריך תופעות לוואי הקשורות ל-fosfomycin (AEs) ופרמקוקינטיקה ושינויים ברמות הנתרן בילודים עם אלח דם קליני.
בין מרץ 2018 לפברואר 2019, 120 יילודים בני ≤28 ימים קיבלו אנטיביוטיקה לטיפול סטנדרטי (SOC) עבור אלח דם: אמפיצילין וג'נטמיצין.
התערבות הקצינו באקראי מחצית מהמשתתפים לקבל פוספומיצין תוך ורידי ואחריו פוספומיצין פומי במינון של 100 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום למשך 7 ימים (SOC-F) ומעקב במשך 28 ימים.
תוצאות 61 ו-59 תינוקות בגילאי 0-23 ימים הוקצו ל-SOC-F ו-SOC, בהתאמה. אין ראיות לכך שלפוספומיצין יש השפעה על הסרוםנתרןאו תופעות לוואי במערכת העיכול. במהלך תקופות התצפית של 1560 ו-1565 ימי תינוקות, צפינו ב-50 תופעות לוואי ב-25 משתתפי SOC-F ו-34 משתתפי SOC, בהתאמה (2.2 לעומת 3.2 אירועים/100 ימי תינוק; הבדל בשיעור -0.95 אירועים/100 תינוקות ) יום (95% CI -2.1 עד 0.20)). ארבעה SOC-F ושלושה משתתפי SOC מתו. מתוך 238 דגימות פרמקוקינטיות, מודלים הצביעו על כך שרוב הילדים זקוקים למינון של 150 מ"ג/ק"ג לווריד פעמיים ביום כדי להשיג יעדים פרמקודינמיים, וכן עבור יילודים מתחת לגיל 7 ימים או במשקל <1500 גרם ביום המינון הופחת ל-100 מ"ג/ק"ג פעמיים.

מסקנות ורלוונטיות ל- Fosfomycin יש פוטנציאל כאפשרות טיפול משתלמת לאלח דם ביילוד עם משטר מינון פשוט. יש לחקור את הבטיחות שלו בקבוצה גדולה יותר של יילודים מאושפזים, כולל ילודים מאוד פגים או חולים במחלה קשה. ניתן להשיג דיכוי התנגדות רק נגד האורגניזמים הרגישים ביותר, לכן מומלץ להשתמש ב-fosfomycin בשילוב עם חומר אנטיבקטריאלי אחר.
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
זהו מאמר בגישה פתוחה המופץ תחת רישיון Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), המאפשר לאחרים להעתיק, להפיץ מחדש, לערבב מחדש, לשנות ולבנות יצירה זו לכל מטרה, בתנאי שהיא מצוטטת כהלכה העבודה המקורית ניתן, ניתן קישור לרישיון וציון האם בוצעו שינויים. ראה: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
עמידות לאנטי-מיקרוביאלית מהווה איום על הישרדותם של יילודים וקיים צורך דחוף באפשרויות טיפול חדשות במחירים סבירים.
קיימת עומס נתרן משמעותי עם פוספומיצין תוך ורידי, ותכשירי פוספומיצין דרך הפה מכילים כמויות גדולות של פרוקטוז, אך קיימים נתוני בטיחות מוגבלים בילודים.
המלצות המינון של ילדים ולילודים עבור פוספומיצין תוך ורידי שונות, ואין משטרי מינון פומי שפורסמו.
פוספומיצין תוך ורידי ופומיצין במינון של 100 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום, בהתאמה, לא השפיעו על הסרום.נתרןאו תופעות לוואי במערכת העיכול.
רוב הילדים עשויים לדרוש פוספומיצין תוך ורידי 150 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום כדי להשיג יעדי יעילות, ועבור יילודים מתחת לגיל 7 ימים או במשקל <1500 גרם, פוספומיצין תוך ורידי 100 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום.
ל- Fosfomycin יש פוטנציאל לשילוב עם תרופות אנטי-מיקרוביאליות אחרות לטיפול באלח דם ילודים ללא שימוש ב-carbapenems במצב של עמידות מוגברת לאנטי-מיקרוביאלית.
עמידות אנטי-מיקרוביאלית (AMR) משפיעה באופן לא פרופורציונלי על אוכלוסיות במדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית (LMICs). הירידה בתמותת יילודים הייתה נמוכה יותר מאשר בילדים מבוגרים יותר, עם לפחות רבע ממקרי המוות של יילודים מיוחסים לזיהום.1 AMR מחמיר את הנטל הזה, עם פתוגנים עמידים לריבוי תרופות (MDR) המהווים כ-30% ממקרי המוות של אלח דם ילודים ברחבי העולם.2

ארגון הבריאות העולמי ממליץ על אמפיצילין,פֵּנִיצִילִין, או cloxacillin (אם יש חשד לזיהום S. aureus) בתוספת גנטמיצין (קו ראשון) וצפלוספורינים מהדור השלישי (קו שני) לטיפול אמפירי של אלח דם ילודים. קרבפנמה, 4 מבודדים קליניים מדווחים לעתים קרובות כחסרי רגישות למשטר זה.5 שימור של קרבפנמים חשוב לבקרת MDR, 6 ושימוש מחדש של אנטיביוטיקה מסורתית מומלצת כדי לטפל במחסור באנטיביוטיקה חדשה במחיר סביר.7
פוספומיצין הוא נגזרת חומצה פוספונית שאינה קניינית אשר נחשבה "חיוני" על ידי ארגון הבריאות העולמי. מפיקים ועשויים לחדור לביופילם.10 Fosfomycin הראה סינרגיה חוץ גופית עם אמינוגליקוזידים וקרבפנמים 11 12 והוא נפוץ בשימוש במבוגרים עם דלקות MDR בדרכי השתן.13
יש כיום המלצות סותרות למינון של פוספומיצין תוך ורידי ברפואת ילדים, הנעות בין 100 ל-400 מ"ג/ק"ג ליום, ללא משטר מינון פומי שפורסם. ארבעה מחקרים בילודים העריכו זמן מחצית חיים של חיסול של 2.4-7 שעות לאחר מתן תוך ורידי של 25-50 מ"ג/ק"ג.14 15 קשירת חלבון הייתה מינימלית, והריכוזים המקסימליים היו עקביים עם נתוני מבוגרים.16 17 השפעות קוטלי חיידקים נחשבו קשורות לזמן מעל לריכוז המעכב המינימלי (MIC) 16 או לאזור מתחת לעקומה (AUC): יחס MIC.18 ​​19
סך של 84 דיווחי מקרה של יילודים שקיבלו פוספומיצין תוך ורידי במינון 120-200 מ"ג/ק"ג/יום הצביעו על כך שהוא נסבל היטב. 20-24 נראה שהרעילות נמוכה יותר במבוגרים וילדים גדולים יותר.25 עם זאת, פוספומיצין פרנטרלי מכיל 14.4 ממול/ 330 מ"ג נתרן לגרם - חשש בטיחותי פוטנציאלי עבור יילודים שספיגה מחדש של נתרן עומדת ביחס הפוך לגיל ההריון (GA).26 בנוסף, פוספומיצין פומי מכיל עומס פרוקטוז גבוה (~1600 מ"ג/ק"ג/יום), שעלול לגרום למערכת העיכול. תופעות לוואי ומשפיעות על מאזני הנוזלים.27 28
מטרת המחקר הייתה להעריך שינויים בפרמקוקינטיקה (PK) ושינויים ברמת הנתרן בילודים קליניים של אלח דם, כמו גם תופעות לוואי הקשורות למתן תוך ורידי בעקבות פוספומיצין פומי.
ערכנו ניסוי אקראי מבוקר פתוח שהשווה אנטיביוטיקה לטיפול סטנדרטי (SOC) לבד עם SOC פלוס IV ואחריו פוספומיצין פומי בילודים עם אלח דם קליני בבית החולים Kilifi County (KCH), קניה.
כל הילודים שאושפזו ל-KCH נבדקו. קריטריוני ההכללה היו: גיל ≤28 ימים, משקל גוף >1500 גרם, הריון >34 שבועות, וקריטריונים לאנטיביוטיקה תוך ורידי בהנחיות WHO3 וקניה29. אם נדרשת החייאה, אנצפלופתיה היפוקסית-איסכמית דרגה 3, 30 נתרן ≥150 ממול/ליטר, קריאטינין ≥150 מיקרומול/ליטר, צהבת הדורשת עירוי חילופי, אלרגיה או התווית נגד לפוספומיצין, אינדיקציה ספציפית לסוג אחר של מחלת אנטיביוטיקה, הילוד הוצא מבית חולים אחר או לא במחוז Kilifi (איור 1) ).
נסה את תרשים הזרימה. הדמות המקורית הזו נוצרה על ידי CWO עבור כתב היד הזה. החייאה, החייאה לב ריאה;HIE, אנצפלופתיה היפוקסית-איסכמית;IV, תוך ורידי;SOC, תקן טיפול;SOC-F, standard of care plus fosfomycin.*הגורמים כוללים אם (46) או מחלה קשה (6) לאחר ניתוח קיסרי, שחרור מבית חולים (3), שחרור בניגוד להמלצה (3), נטישה על ידי האם (1) והשתתפות ב מחקר נוסף (1).† משתתף SOC-F אחד מת לאחר השלמת מעקב (יום 106).
המשתתפים נרשמו תוך 4 שעות מהמנה הראשונה של אנטיביוטיקה מסוג SOC עד ספטמבר 2018, כאשר תיקוני הפרוטוקול הרחיבו זאת עד ל-24 שעות כדי לכלול אשפוז לילה.
המשתתפים הוקצו (1:1) להמשיך באנטיביוטיקה של SOC בלבד או לקבל SOC בתוספת (עד) 7 ימים של פוספומיצין (SOC-F) באמצעות לוח זמנים אקראי עם גודל בלוק אקראי (איור משלים S1 מקוון). מוסתר על ידי ברצף מעטפות סגורות ממוספרות אטומות.
על פי הנחיות ארגון הבריאות העולמי וקניה לילדים, SOCs כוללים אמפיצילין או cloxacillin (אם יש חשד לזיהום סטפילוקוקלי) בתוספת גנטמיצין כאנטיביוטיקה של קו ראשון, או צפלוספורינים מהדור השלישי (למשל, ceftriaxone) כאנטיביוטיקה של קו שני.3 29 משתתפים חולקו אקראית ל-SOC -F קיבלה גם פוספומיצין תוך ורידי למשך 48 שעות לפחות, והחלפה לפה כאשר הזנה מספקת נסבלת כדי להניח ספיגה נאותה של התרופה דרך הפה. פוספומיצין (תוך ורידי או פומי) ניתן למשך 7 ימים או עד השחרור, לפי המוקדם מביניהם. Fomicyt 40 מ"ג/מ"ל תמיסת נתרן Fosfomycin לעירוי תוך ורידי (Infectopharm, גרמניה) ו- Fosfocin 250 מ"ג/5 מ"ל תרחיף סידן Fosfomycin למתן דרך הפה (Laboratorios ERN, ספרד) פעמיים ביום עם 100 מ"ג/ק"ג/מנה.
המשתתפים היו במעקב במשך 28 ימים. כל המשתתפים טופלו באותה יחידה תלויה מאוד כדי לווסת ניטור AE. ספירת דם מלאה וביוכימיה (כולל נתרן) בוצעו בכניסה, ימים 2 ו-7, וחזרו על עצמם אם יש הוכחה קלינית.AEs מקודדים בהתאם ל-MedDRA V.22.0. חומרת ההפרעות סווגה לפי DAIDS V.2.1. עקב מעקב אחר תופעות לוואי עד לפתרון קליני או שנקבעו ככרוניות ויציבות בזמן הטיפול. תופעות לוואי "צפויות" הוגדרו מראש ככאלה שצפויות להיות נפוצות באוכלוסייה זו, כולל התדרדרות אפשרית בלידה (פרוטוקול בתיק משלים 1 באינטרנט).
לאחר ה-IV וה-fosfomycin הפומית הראשונה, חולים שהוקצו ל-SOC-F חולקו אקראית לדגימת PK מוקדמת (5, 30 או 60 דקות) ואחת מאוחרת (2, 4 או 8 שעות). נאספה דגימה חמישית לא שיטתית. עבור משתתפים שעדיין אושפזו ביום 7. דגימות נוזל מוחי אופורטוניסטי (CSF) נאספו מנקר מותני עם התוויה קלינית (LP). עיבוד הדגימה ומדידות פוספומיצין מתוארות בקובץ משלים 2 באינטרנט.

סקרנו את נתוני הקבלה בין השנים 2015 ל-2016 וחישבנו שתכולת הנתרן הממוצעת של 1785 יילודים במשקל של מעל 1500 גרם הייתה 139 ממול/ליטר (SD 7.6, טווח 106-198). לא כולל 132 יילודים עם נתרן בסרום >150 ממול/ליטר (שלנו קריטריוני אי הכללה), ל-1653 הילודים הנותרים הייתה תכולת נתרן ממוצעת של 137 mmol/L (SD 5.2). לאחר מכן חושב גודל מדגם של 45 לקבוצה כדי להבטיח שההפרש של 5 mmol/L בנתרן בפלזמה ביום 2 נקבע בעוצמה של מעל 85% בהתבסס על נתוני הפצת נתרן מקומיים קודמים.
עבור PK, גודל מדגם של 45 סיפק כוח של מעל 85% להערכת פרמטרי PK עבור פינוי, נפח הפצה וזמינות ביולוגית, כאשר 95% CIs נאמדו באמצעות סימולציות עם דיוק של ≥20%. לשם כך, מודל נטייה למבוגרים נעשה שימוש, קנה מידה של גיל וגודל לילודים, הוספת ספיגה מסדר ראשון וזמינות ביולוגית משוערת.31 כדי לאפשר דגימות חסרות, שאפנו לגייס 60 יילודים לקבוצה.
הבדלים בפרמטרים הבסיסיים נבדקו באמצעות מבחן χ2, Student's t-test, או מבחן סכום ranking של Wilcoxon. נבדקו הבדלים ביום 2 ויום 7 נתרן, אשלגן, קריאטינין ואמינוטרנספראז אלנין באמצעות ניתוח של שיתוף פעולה מותאם לערכי הבסיס. עבור תופעות לוואי, תופעות לוואי חמורות (SAEs) ותגובות לוואי של תרופות, השתמשנו ב-STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, טקסס, ארה"ב).
הערכות מבוססות מודל של פרמטרי PK בוצעו ב-NONMEM V.7.4.32 תוך שימוש באומדנים מותנים מסדר ראשון עם אינטראקציות, פרטים מלאים על פיתוח מודל PK והדמיות מסופקים במקומות אחרים.32
הניטור באתר בוצע על ידי DNDi/GARDP, עם פיקוח שניתן על ידי ועדת אבטחת מידע וניטור עצמאית.
בין ה-19 במרץ 2018 ל-6 בפברואר 2019, נרשמו 120 יילודים (61 SOC-F, 59 SOC) (איור 1), מתוכם 42 (35%) נרשמו לפני תיקון הפרוטוקול.הגיל החציוני (IQR) של הקבוצה, המשקל וה-GA היו 1 יום (IQR 0-3), 2750 גרם (2370-3215) ו-39 שבועות (38-40), בהתאמה. מאפייני הבסיס ופרמטרי מעבדה מוצגים בטבלה 1 ו טבלה משלימה מקוונת S1.
בקטרמיה זוהתה בשני יילודים (טבלה משלימה S2 מקוונת). 2 מתוך 55 יילודים שקיבלו LP סבלו מדלקת קרום המוח שאושרה במעבדה (Streptococcus agalactiae bacteremia עם CSF leukocytes ≥20 cells/µL (SOC-F); חיובי Streptococcus testnebrospinal fluidumoniae ו-CSF לויקוציטים ≥ 20 תאים/µL (SOC)).
יילוד SOC-F אחד קיבל בטעות רק תרופות אנטי-מיקרוביאליות מסוג SOC והוחרג מניתוח ה-PK. שני SOC-Fs ​​ו-SOC Neonatal אחד חזרו בהסכמה - כולל נתונים לפני גמילה. כל המשתתפים מלבד שניים ב-SOC (cloxacillin + gentamicin (n=1) ) ו-Ceftriaxone (n=1)) קיבלו אמפיצילין בתוספת גנטמיצין בכניסה. טבלה משלימה מקוונת S3 מציגה את שילובי האנטיביוטיקה בשימוש במשתתפים שקיבלו אנטיביוטיקה מלבד אמפיצילין בתוספת גנטמיצין בכניסה או לאחר שינוי טיפול. עשרה משתתפי SOC-F הומרו. לטיפול קו שני עקב החמרה קלינית או דלקת קרום המוח, חמישה מהם היו לפני דגימת ה-PK הרביעית (טבלה משלימה S3 מקוונת). בסך הכל, 60 משתתפים קיבלו לפחות מנה תוך ורידית אחת של פוספומיצין ו-58 קיבלו לפחות מנה פומית אחת.
שישה (ארבעה משתתפים SOC-F, שני SOC) מתו בבית החולים (איור 1). משתתף SOC אחד מת 3 ימים לאחר השחרור (יום 22). משתתף SOC-F אחד החמיץ מעקב ולאחר מכן נמצא שמת ביום 106 (מחוץ למעקב הלימודים);נתונים נכללו עד יום 28. שלושה תינוקות SOC-F אבדו למעקב. סך התינוקות/ימי השגחה עבור SOC-F ו-SOC היו 1560 ו-1565, בהתאמה, מתוכם 422 ו-314 אושפזו.
ביום 2, ערך הנתרן הממוצע (SD) בפלזמה עבור משתתפי SOC-F היה 137 mmol/L (4.6) לעומת 136 mmol/L (3.7) עבור משתתפי SOC;הבדל ממוצע +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 עד +2.4). ביום 7, ערכי הנתרן הממוצעים (SD) היו 136 mmol/L (4.2) ו-139 mmol/L (3.3);הבדל ממוצע -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 עד +1.8) (טבלה 2).
ביום 2, ריכוזי האשלגן הממוצעים (SD) ב-SOC-F היו מעט נמוכים יותר מאשר בתינוקות SOC-F: 3.5 mmol/L (0.7) לעומת 3.9 mmol/L (0.7), הבדל -0.4 mmol/L (95% CI -0.7 עד -0.1). לא הייתה עדות לכך ששאר פרמטרי מעבדה היו שונים בין שתי הקבוצות (טבלה 2).
צפינו ב-35 AEs ב-25 משתתפי SOC-F ו-50 AEs ב-34 משתתפי SOC;2.2 אירועים/100 ימי תינוקות ו-3.2 אירועים/100 ימי תינוקות, בהתאמה: IRR 0.7 (95% CI 0.4 עד 1.1), IRD -0.9 אירועים/100 ימי תינוק (95% CI -2.1 עד +0.2, p=0.11).
12 SAEs התרחשו ב-11 משתתפי SOC-F ו-14 SAEs ב-12 משתתפי SOC (SOC 0.8 אירועים/100 ימי תינוקות מול 1.0 אירועים/100 ימי תינוקות; IRR 0.8 (95% CI 0.4 עד 1.8), IRD -0.2 אירועים/100 בתינוקות ימים (95% CI -0.9 עד +0.5, p=0.59). היפוגליקמיה הייתה ה-AE השכיח ביותר (5 SOC-F ו-6 SOC); 3 מתוך 4 בכל קבוצה 3 SOC-F ו-4 SOC משתתפים היו בינוניים או חמורים טרומבוציטופניה והצליחו ללא עירוי טסיות ביום 28. ל-13 משתתפים SOC-F ו-13 משתתפי SOC הייתה AE מסווג כ"צפוי" (טבלה משלימה S5 מקוונת). 3 משתתפי SOC אושפזו מחדש (דלקת ריאות (n=2) ומחלת חום. ממוצא לא ידוע (n=1) כולם שוחררו הביתה בחיים. משתתף SOC-F אחד סבל מפריחה קלה של הנקבים ומשתתף SOC-F אחר סבל משלשול בינוני 13 ימים לאחר השחרור; שניהם נפתרו ללא תופעות המשך. לאחר החרגת תמותה, חמישים תופעות לוואי נפתרו ו-27 נפתרו ללא שינוי או תופעות המשך נפתרו (טבלה משלימה מקוונת S6). אין תופעות לוואי קשורות לתרופה המחקרית.
לפחות דגימת PK תוך ורידי אחת נאספה מ-60 משתתפים. חמישים וחמישה משתתפים סיפקו את ארבע ערכות הדגימות המלאות, ו-5 משתתפים סיפקו דגימות חלקיות. לשישה משתתפים נאספו דגימות ביום 7. בסך הכל 238 דגימות פלזמה (119 עבור IV ו נותחו 119 עבור פוספומיצין פומי) ו-15 דגימות CSF. לאף דגימות לא היו רמות פוספומיצין מתחת לגבול הכמות.32
פיתוח מודל PK של אוכלוסיה ותוצאות סימולציה מתוארות בפירוט במקום אחר.32 בקצרה, מודל של שני תאים PK עם תא CSF נוסף סיפק התאמה טובה לנתונים, עם מרווח ונפח במצב יציב למשתתפים טיפוסיים (משקל גוף ( WT) 2805 גרם, גיל לאחר לידה (PNA) 1 יום, גיל לאחר מחזור (PMA) 40 שבועות) היו 0.14 ליטר לשעה (0.05 ליטר/שעה/ק"ג) ו-1.07 ליטר (0.38 ליטר/ק"ג), בהתאמה. בנוסף לקבוע צמיחה אלומטרית והבשלה צפויה של PMA בהתבסס על תפקוד כליות31, PNA קשור בפינוי מוגבר במהלך השבוע הראשון שלאחר הלידה. ההערכה מבוססת המודל של זמינות ביולוגית דרך הפה הייתה 0.48 (95% CI 0.35 עד 0.78) ויחס נוזל מוחי/פלזמה היה 0.32 (95% CI 0.27 עד 0.41).
איור משלים מקוון S2 ממחיש את פרופילי זמן ריכוז הפלזמה המדומים במצב יציב. איורים 2 ו-3 מציגים את ההסתברות של AUC להשגת יעד (PTA) עבור אוכלוסיית המחקר (משקל גוף מעל 1500 גרם): ספי MIC עבור בקטריוסטזיס, 1-לוג הרג, ועיכוב התנגדות, באמצעות ספי MIC מיילודים קטנים יותר.נתונים להסיק. בהתחשב בעלייה המהירה בפינוי במהלך השבוע הראשון לחיים, ההדמיות שוכבו עוד יותר על ידי PNA (טבלה משלימה S7 מקוונת).
יעדי הסתברות הושגו עם פוספומיצין תוך ורידי. תת אוכלוסיות ילודים. קבוצה 1: WT >1.5 ק"ג +PNA ≤7 ימים (n=4391), קבוצה 2: WT >1.5 ק"ג +PNA >7 ימים (n=2798), קבוצה 3: WT ≤1.5 ק"ג +PNA ≤7 ימים (n=1534), קבוצה 4: WT ≤1.5 ק"ג + PNA >7 ימים (n=1277). קבוצות 1 ו-2 ייצגו חולים דומים לאלה שענו על קריטריוני ההכללה שלנו. קבוצות 3 ו 4 מייצגים אקסטרפולציות לפגים שלא נחקרו באוכלוסייתנו. הדמות המקורית הזו נוצרה על ידי ZK עבור כתב היד הזה. BID, פעמיים ביום;IV, הזרקה לווריד;MIC, ריכוז מעכב מינימלי;PNA, גיל לאחר לידה;WT, משקל.
יעד הסתברותי הושג במינוני פוספומיצין דרך הפה. תת-אוכלוסיות ילודים. קבוצה 1: WT >1.5 ק"ג +PNA ≤7 ימים (n=4391), קבוצה 2: WT >1.5 ק"ג +PNA >7 ימים (n=2798), קבוצה 3: WT ≤1.5 ק"ג +PNA ≤7 ימים (n=1534), קבוצה 4: WT ≤1.5 ק"ג + PNA >7 ימים (n=1277). קבוצות 1 ו-2 ייצגו חולים דומים לאלו שענו על קריטריוני ההכללה שלנו. קבוצות 3 ו-4 מייצגים אקסטרפולציה של ילודים בפגים באמצעות נתונים חיצוניים שלא נחקרו באוכלוסיה שלנו. הדמות המקורית הזו נוצרה על ידי ZK עבור כתב היד הזה.BID, פעמיים ביום;MIC, ריכוז מעכב מינימלי;PNA, גיל לאחר לידה;פו, בעל פה;WT, משקל.
עבור אורגניזמים עם MIC > 0.5 מ"ג/ליטר, דיכוי עמידות לא הושג באופן עקבי עם אף אחד משטרי המינון המדומה (איורים 2 ו-3). עבור 100 מ"ג/ק"ג iv פעמיים ביום, בקטריוסטזיס הושג עם MIC של 32 מ"ג/ליטר. של 100% PTA בכל ארבע השכבות המדומה (איור 2). לגבי הרג 1-log, עבור קבוצות 1 ו-3 עם PNA ≤7 ימים, PTA היה 0.84 ו-0.96 עם 100 מ"ג/ק"ג iv פעמיים ביום וה-MIC היה 32 מ"ג/ליטר, אך לקבוצה היה PTA נמוך יותר, 0.19 ו-0.60 למשך 2 ו-4 PNA > 7 ימים, בהתאמה. ב-150 ו-200 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום לווריד, ה-PTA של 1-לוג להרוג היה 0.64 ו-0.90 עבור קבוצה 2 ו-0.91 ו-0.98 עבור קבוצה 4, בהתאמה.
ערכי PTA עבור קבוצות 2 ו-4 ב-100 מ"ג/ק"ג דרך הפה פעמיים ביום היו 0.85 ו-0.96, בהתאמה (איור 3), וערכי ה-PTA עבור קבוצות 1-4 היו 0.15, 0.004, 0.41 ו-0.05 ב- 32 מ"ג/ליטר, בהתאמה.הרוג 1-log תחת MIC.
סיפקנו עדויות ל-fosfomycin במינון של 100 מ"ג/ק"ג/מינון פעמיים ביום בתינוקות ללא עדות להפרעה בפלזמה נתרן (תוך ורידי) או שלשול אוסמוטי (אורלי) בהשוואה ל-SOC. מטרת הבטיחות העיקרית שלנו, זיהוי ההבדל ברמות הנתרן בפלזמה בין שתי קבוצות טיפול ביום 2, היו מספיק חזקות. למרות שגודל המדגם שלנו היה קטן מדי כדי לקבוע הבדלים בין קבוצות באירועי בטיחות אחרים, כל הילודים היו במעקב צמוד והאירועים המדווחים עוזרים לספק ראיות לתמוך בשימוש הפוטנציאלי של fosfomycin בתופעה זו. אוכלוסיה רגישה עם אלח דם בטיפול אמפירי אלטרנטיבי. עם זאת, אישור של תוצאות אלו בקבוצות גדולות וחמורות יותר יהיה חשוב.
מטרתנו הייתה לגייס יילודים בני ≤28 ימים ולא כללו באופן סלקטיבי חשד להופעה מוקדמת של אלח דם. עם זאת, 86% מהילודים אושפזו במהלך השבוע הראשון לחייהם, מה שמאשר את הנטל הגבוה של תחלואה מוקדמת של יילודים שדווחו ב-LMICs דומים.33 -36 נצפו פתוגנים הגורמים אלח דם מוקדם ומאוחר (כולל ESBL E. coli ו-Klebsiella pneumoniae) לתרופות אנטי-מיקרוביאליות אמפיריות,37-39 עשויים להירכש במיילדות. במסגרות כאלה, כיסוי אנטי-מיקרוביאלי רחב-ספקטרום כולל פוספומיצין שכן טיפול קו ראשון עשוי לשפר את התוצאות ולהימנע משימוש ב-carbapenem.
כמו בתרופות אנטי-מיקרוביאליות רבות, 40 PNA הוא משתנה מרכזי המתאר פינוי פוספומיצין. השפעה זו, נבדלת מ-GA ומשקל הגוף, מייצגת הבשלה מהירה של סינון גלומרולרי לאחר הלידה. מקומית, ל-90% מה-Enterobacteriaceae הפולשניים יש MIC fosfomycin של ≤32g /mL15, ופעילות קוטל חיידקים עשויים לדרוש >100 מ"ג/ק"ג/מנה תוך ורידי בילודים >7 ימים (איור 2). עבור יעד של 32 מיקרוגרם/מ"ל, אם PNA>7 ימים, מומלץ 150 מ"ג/ק"ג פעמיים ביום עבור טיפול תוך ורידי. לאחר התייצבות, אם נדרש מעבר ל-fosfomycin דרך הפה, ניתן לבחור את המינון על סמך WT, PMA, PNA של יילודים ו-MIC פתוגן סביר, אך יש לשקול את הזמינות הביולוגית המדווחת כאן. יש צורך במחקרים כדי להעריך עוד יותר את בטיחות ויעילות של מינון גבוה זה המומלץ על ידי מודל ה-PK שלנו.