טיפול נוסף בוויטמין D לשיפור עמידות לאינסולין בחולים עם מחלת כבד שומני לא אלכוהולי: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה

עמידות לאינסולין משחקת תפקיד חשוב בפתוגנזה של מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD). מספר מחקרים העריכו את הקשר שלויטמין דיתוספת עם תנגודת לאינסולין בחולים עם NAFLD. התוצאות שהתקבלו עדיין מגיעות עם תוצאות סותרות. מטרת מחקר זה הייתה להעריך את ההשפעה של טיפול נוסף בוויטמין D על שיפור התנגודת לאינסולין בחולים עם NAFLD. הספרות הרלוונטית התקבלה מ-PubMed, Google מסדי נתונים של Scholar, COCHRANE ו-Science Direct. המחקרים שהתקבלו נותחו באמצעות מודלים של אפקטים קבועים או אקראיים. נכללו שבעה מחקרים מתאימים עם סך של 735 משתתפים.ויטמין דיתוספת שיפרה את התנגודת לאינסולין בחולים עם NAFLD, המסומנת על ידי הפחתה במודל ההומיאוסטטי של התנגדות לאינסולין (HOMA-IR), עם הבדל ממוצע מאוחד של -1.06 (p = 0.0006; 95% CI -1.66 עד -0.45). תוספת ויטמין D העלתה את רמות ויטמין D בסרום עם הבדל ממוצע של 17.45 (p = 0.0002; 95% CI 8.33 עד 26.56).ויטמין דיתוספת הפחיתה את רמות ה-ALT עם הבדל ממוצע מאוחד של -4.44 (p = 0.02; 95% CI -8.24 עד -0.65). לא נצפתה השפעה על רמות AST. לתוספת ויטמין D יש השפעות מועילות על שיפור תנגודת לאינסולין בחולי NAFLD. תוספת עשויה להפחית את HOMA-IR בחולים כאלה. זה יכול לשמש כטיפול משלים פוטנציאלי עבור חולי NAFLD.

מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD) היא קבוצה של מחלות כבד הקשורות לשומן 1. היא מאופיינת בהצטברות גבוהה של טריגליצרידים בהפטוציטים, לעתים קרובות עם פעילות נקרו-דלקתית ופיברוזיס (סטאטו-הפטיטיס) 2. היא יכולה להתקדם לסטאטהפטיטיס לא-אלכוהולית (NASH), פיברוזיס ושחמת.NAFLD נחשבת לגורם עיקרי למחלת כבד כרונית ושכיחותה עולה, מוערכת ב-25% עד 30% מהמבוגרים במדינות מפותחות3,4.תנגודת לאינסולין, דלקות ולחץ חמצוני נחשבים כגורמים עיקריים ב הפיתוח של NAFLD1.
הפתוגנזה של NAFLD קשורה קשר הדוק לתנגודת לאינסולין. בהתבסס על המודל הנפוץ ביותר של "השערת שני מכות", תנגודת לאינסולין מעורבת בתהליך "המכה הראשונה". במנגנון ראשוני זה, היא כרוכה בהצטברות של שומנים הנמצאים ב- הפטוציטים, שבהם סבורים שעמידות לאינסולין היא גורם סיבתי עיקרי בהתפתחות של סטאטוזיס בכבד. "המכה הראשונה" מגבירה את הפגיעות של הכבד לגורמים המרכיבים את "הפגיעה השנייה". זה יכול להוביל לנזק לכבד, דלקת ופיברוזיס.ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, עקה חמצונית וחמצן שומנים הם גם גורמים שעשויים לתרום להתפתחות של פגיעה בכבד, הבנויה על ידי אדיפוקינים.

ויטמין D הוא ויטמין מסיס בשומן המווסת את הומאוסטזיס העצם. תפקידו נחקר רבות במגוון מצבים בריאותיים שאינם שלד כגון תסמונת מטבולית, עמידות לאינסולין, השמנת יתר, סוכרת מסוג 2 ומחלות הקשורות ללב וכלי דם. לאחרונה, גוף גדול של ראיות מדעיות חקר את הקשר בין ויטמין D ל-NAFLD. ויטמין D ידוע כוויסות תנגודת לאינסולין, דלקת כרונית ופיברוזיס. לכן, ויטמין D עשוי לסייע במניעת התקדמות NAFLD6.
מספר מחקרים אקראיים מבוקרים (RCTs) העריכו את ההשפעה של תוספת ויטמין D על עמידות לאינסולין. עם זאת, התוצאות שהתקבלו עדיין משתנות;או מראה השפעה מועילה על תנגודת לאינסולין או לא מראה כל תועלת 7,8,9,10,11,12,13. למרות תוצאות סותרות, יש צורך במטא-אנליזה כדי להעריך את ההשפעה הכוללת של תוספי ויטמין D. מספר מטא-אנליזות בוצעו בעבר14,15,16. מטה-אנליזה של Guo וחב'. כולל שישה מחקרים המעריכים את ההשפעה של ויטמין D על תנגודת לאינסולין מספקת הוכחה משמעותית לכך שלוויטמין D עשויה להיות השפעה מועילה על רגישות לאינסולין14. עם זאת, מטא אחר ניתוח הניב תוצאות שונות. Pramono et al15 מצאו שלטיפול נוסף בויטמין D לא הייתה השפעה על הרגישות לאינסולין. האוכלוסייה שנכללה במחקר היו נבדקים עם או בסיכון לתנגודת לאינסולין, לא כאלה שיועדו ספציפית ל-NAFLD. מחקר נוסף של Wei וחב' ., כולל ארבעה מחקרים, מצאו ממצאים דומים. תוסף ויטמין D לא הפחית את HOMA IR16. בהתחשב בכל המטא-אנליזות הקודמות על השימוש בתוספי ויטמין D לתנגודת לאינסולין, עדכוןיש צורך במטא-אנליזה של ted יחד עם ספרות מעודכנת נוספת. מטרת מחקר זה הייתה להעריך את ההשפעה של תוספי ויטמין D על תנגודת לאינסולין.

על ידי שימוש באסטרטגיית החיפוש העליון מצאנו סך של 207 מחקרים, ולאחר מניעת כפילויות, השגנו 199 מאמרים. הסרנו 182 מאמרים על ידי סינון כותרות ותקצירים, והשארנו בסך הכל 17 מחקרים רלוונטיים. מחקרים שלא סיפקו את כל המידע לא נכללו עבור מטה-אנליזה זו או שעבורה הטקסט המלא לא היה זמין. לאחר מיון והערכה איכותית, השגנו שבעה מאמרים עבור הסקירה השיטתית והמטה-אנליזה הנוכחית. תרשים הזרימה של מחקר PRISMA מוצג באיור 1 .
כללנו את המאמרים בטקסט מלא של שבעה מחקרים אקראיים מבוקרים (RCTs). שנות הפרסום של מאמרים אלה נעו בין 2012 ל-2020, עם סך של 423 דגימות בקבוצת ההתערבות ו-312 בקבוצת הפלצבו. קבוצת הניסוי קיבלה שונות מינונים ומשכי זמן של תוספי ויטמין D, בעוד שקבוצת הביקורת קיבלה פלצבו. סיכום של תוצאות המחקר ומאפייני המחקר מוצג בטבלה 1.
הסיכון להטיה נותח באמצעות שיטת הסיכון להטיה של Cochrane Collaboration. כל שבעת המאמרים שנכללו במחקר זה עברו את הערכת האיכות. התוצאות המלאות של הסיכון להטיה עבור כל המאמרים הכלולים מתוארות באיור 2.
תוספת ויטמין D משפרת תנגודת לאינסולין בחולים עם NAFLD, המאופיינת בירידה ב-HOMA-IR. בהתבסס על מודל אפקטים אקראיים (I2 = 67%; χ2 = 18.46; p = 0.005), ההבדל הממוצע בין תוספת ויטמין D ללא ויטמין תוסף D היה -1.06 (p = 0.0006; 95% CI -1.66 עד -0.45) (תמונה 3).
בהתבסס על מודל אפקטים אקראיים (איור 4), ההבדל הממוצע במאגר בסרום של ויטמין D לאחר תוספת ויטמין D היה 17.45 (p = 0.0002; 95% CI 8.33 עד 26.56). על פי הניתוח, תוספת ויטמין D יכולה להגביר את רמת ויטמין D בסרום ב-17.5 ננוגרם/מ"ל. בינתיים, ההשפעה של תוספי ויטמין D על אנזימי הכבד ALT ו-AST הראתה תוצאות שונות. תוסף ויטמין D הפחית את רמות ה-ALT עם הבדל ממוצע מאוחד של -4.44 (p = 0.02; 95% CI -8.24 עד -0.65) (איור 5). עם זאת, לא נצפתה השפעה עבור רמות AST, עם הבדל ממוצע מאוחד של -5.28 (p = 0.14; 95% CI - 12.34 עד 1.79) בהתבסס על מודל השפעות אקראיות ( איור 6).
שינויים ב-HOMA-IR לאחר תוספת של ויטמין D הראו הטרוגניות ניכרת (I2 = 67%). ניתוחי מטא-רגרסיה של דרך מתן (פומית או תוך שרירית), צריכה (יומי או לא יומי) או משך תוספת ויטמין D (≤ 12 שבועות ו->12 שבועות יותר) מצביעים על כך שתדירות הצריכה עשויה להסביר הטרוגניות (טבלה 2). כולם מלבד מחקר אחד של Sakpal et al.11 השתמשו בנתיב המתן דרך הפה. צריכה יומית של תוספי ויטמין D בשימוש בשלושה מחקרים ההטרוגניות של שינויים ב-HOMA-IR (איור 7).
התוצאות המצטברות של המטה-אנליזה הנוכחית מצאו שטיפול נוסף בויטמין D עשוי לשפר את התנגודת לאינסולין, שסימן ההיכר שלו הוא מופחת HOMA-IR בחולים עם NAFLD. דרך המתן של ויטמין D עשויה להשתנות, על ידי הזרקה לשריר או דרך הפה ניתוח נוסף של השפעתו על שיפור תנגודת לאינסולין כדי להבין את השינויים ברמות ALT ו-AST בסרום. נצפתה ירידה ברמות ALT, אך לא ברמות AST, עקב תוספת ויטמין D.
התרחשות של NAFLD קשורה קשר הדוק לתנגודת לאינסולין.עלייה בחומצות שומן חופשיות (FFA), דלקת ברקמות השומן וירידה באדיפונקטין אחראים להתפתחות תנגודת לאינסולין ב-NAFLD17. FFA בסרום מוגבר באופן משמעותי בחולי NAFLD, אשר הופך לאחר מכן. לטריאצילגליצרולים דרך מסלול הגליצרול-3-פוספט. תוצר נוסף של מסלול זה הוא סרמיד ודיאצילגליצרול (DAG). DAG ידוע כמעורב בהפעלה של חלבון קינאז C (PKC), שעשוי לעכב את קולטן האינסולין תריונין 1160, אשר קשורה להפחתת תנגודת לאינסולין. דלקת של רקמת השומן ועלייה בציטוקינים פרו-דלקתיים כגון אינטרלוקין-6 (IL-6) ו-tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) תורמים גם הם לתנגודת לאינסולין. באשר לאדיפונקטין, זה יכול לקדם עיכוב של חמצון בטא חומצת שומן (FAO), ניצול גלוקוז וסינתזת חומצות שומן. רמותיו מופחתות בחולי NAFLD, ובכך מקדם את הפיתוחהתפתחות של תנגודת לאינסולין. קשור לוויטמין D, קולטן ויטמין D (VDR) קיים בתאי כבד והיה מעורב בהפחתת תהליכים דלקתיים במחלות כבד כרוניות. הפעילות של VDR מגבירה את הרגישות לאינסולין על ידי אפנון FFA. בנוסף, ויטמין ל-D יש תכונות אנטי דלקתיות ואנטי פיברוטיות בכבד19.
עדויות עדכניות מצביעות על כך שמחסור בוויטמין D עשוי להיות מעורב בפתוגנזה של מספר מחלות. מושג זה נכון לגבי הקשר בין מחסור בוויטמין D ועמידות לאינסולין20,21. ויטמין D מפעיל את תפקידו הפוטנציאלי באמצעות אינטראקציה עם VDR ואנזימים המטבולים ויטמין D. אלה עשויים להיות קיימים במספר סוגי תאים, כולל תאי בטא בלבלב ותאים המגיבים לאינסולין כגון אדיפוציטים. למרות שהמנגנון המדויק בין ויטמין D ועמידות לאינסולין נותר לא ברור, הוצע כי רקמת השומן עשויה להיות מעורבת במנגנון שלה. המאגר העיקרי של ויטמין D בגוף הוא רקמת שומן. הוא פועל גם כמקור חשוב לאדיפוקינים וציטוקינים ומעורב בייצור של דלקת מערכתית. עדויות עדכניות מצביעות על כך שוויטמין D מווסת אירועים הקשורים להפרשת אינסולין מתאי בטא בלבלב.
בהתחשב בעדויות אלה, תוספת ויטמין D לשיפור תנגודת לאינסולין בחולי NAFLD היא סבירה. דיווחים אחרונים מצביעים על השפעה מועילה של תוספי ויטמין D על שיפור העמידות לאינסולין. מספר RCTs סיפקו תוצאות סותרות, המחייבות הערכה נוספת על ידי מטא-אנליזות. מטה-אנליזה על ידי Guo et al.​​הערכת השפעת ויטמין D על תנגודת לאינסולין מספקת ראיות משמעותיות לכך שלוויטמין D עשויה להיות השפעה מועילה על רגישות לאינסולין. הם מצאו ירידה ב-HOMA-IR של -1.32;95% CI – 2.30, – 0.34. המחקרים שנכללו להערכת HOMA-IR היו שישה מחקרים.14. עם זאת, קיימות ראיות סותרות. סקירה שיטתית ומטה-אנליזה שכללה 18 RCTs על ידי Pramono וחב' העריכו את ההשפעה של תוספת ויטמין D על רגישות לאינסולין בנבדקים עם תנגודת לאינסולין או סיכון לתנגודת לאינסולין הראתה שלרגישות נוספת לאינסולין לא הייתה השפעה, הבדל ממוצע סטנדרטי -0.01, 95% CI -0.12, 0.10;p = 0.87, I2 = 0%15. עם זאת, יש לציין כי האוכלוסייה שהוערכה במטה-אנליזה היו נבדקים עם או בסיכון לתנגודת לאינסולין (עודף משקל, השמנת יתר, טרום סוכרת, תסמונת שחלות פוליציסטיות [PCOS] וסוג לא מסובך 2 סוכרת), ולא חולי NAFLD15. מטה-אנליזה נוספת של Wei וחב'. התקבלו גם ממצאים דומים. בהערכת תוספי ויטמין D ב-HOMA-IR, כולל ארבעה מחקרים, תוסף ויטמין D לא הפחית את HOMA IR (WMD = 0.380, 95% CI – 0.162, 0.923; p = 0.169)16. בהשוואה של כל הנתונים הזמינים, הסקירה השיטתית והמטה-אנליזה הנוכחית מספקת דיווחים נוספים על תוספת ויטמין D המשפרת את העמידות לאינסולין בחולי NAFLD, בדומה למטא-אנליזה מאת Guo et al.למרות שנערכו מטא-אנליזה דומות, המטה-אנליזה הנוכחית מספקת ספרות מעודכנת הכוללת יותר ניסויים מבוקרים אקראיים ובכך מספקת ראיות חזקות יותר להשפעה של תוספת ויטמין D על אינסולין r.esistance.
ניתן להסביר את ההשפעה של ויטמין D על תנגודת לאינסולין על ידי תפקידו כמווסת פוטנציאלית של הפרשת אינסולין ורמות Ca2+. קלציטריול עשוי לעורר ישירות הפרשת אינסולין מכיוון שאלמנט תגובה של ויטמין D (VDRE) קיים במקדם גן האינסולין הממוקם בלבלב תאי בטא. לא רק את השעתוק של גן האינסולין, אלא גם VDRE ידוע כממריץ גנים שונים הקשורים להיווצרות שלד ציטוניים, צמתים תוך-תאיים, וצמיחת תאים של תאי cβ בלבלב. ויטמין D הוכח גם כמשפיע על תנגודת לאינסולין על ידי מווסת Ca2+ שטף. מאחר שסידן חיוני למספר תהליכים תוך-תאיים בתיווך אינסולין בשריר וברקמת השומן, ויטמין D עשוי להיות מעורב בהשפעתו על תנגודת לאינסולין. רמות Ca2+ תוך תאי אופטימליות נחוצות לפעולת האינסולין. מחקרים מצאו כי מחסור בויטמין D מוביל ל ריכוזי Ca2+ מוגברים, וכתוצאה מכך ירידה בפעילות GLUT-4, המשפיעה על עמידות לאינסולין26,27.
השפעת תוספי ויטמין D על שיפור תנגודת לאינסולין נותחה עוד יותר כדי לשקף את השפעתה על תפקודי הכבד, אשר באה לידי ביטוי בשינויים ברמות ALT ו-AST. נצפתה ירידה ברמות ALT, אך לא ברמות AST, עקב תוספת ויטמין D תוספת. מטה-אנליזה של Guo וחב' הראתה ירידה גבולית ברמות ALT, ללא השפעה על רמות AST, בדומה למחקר זה.14 מחקר מטה-אנליזה אחר של Wei וחב' 2020 גם לא מצא הבדל בסרום אלנין aminotransferase ורמות אספרטאט אמינוטרנספראז בין תוספי ויטמין D וקבוצות פלצבו.
סקירות שיטתיות ומטה-אנליזות נוכחיות טוענות גם הן נגד מגבלות. ייתכן שההטרוגניות של המטה-אנליזה הנוכחית השפיעה על התוצאות שהתקבלו במחקר זה. נקודות מבט עתידיות צריכות להתייחס למספר המחקרים והנושאים המעורבים בהערכת תוספי ויטמין D לתנגודת לאינסולין, הכוונה ספציפית לאוכלוסיית NAFLD, וההומוגניות של המחקרים. היבט נוסף שיש לקחת בחשבון הוא לחקור פרמטרים אחרים ב-NAFLD, כמו השפעת תוספת ויטמין D בחולי NAFLD על פרמטרים דלקתיים, ציון פעילות NAFLD (NAS) ונוקשות הכבד. לסיכום, תוספת ויטמין D שיפרה את העמידות לאינסולין בחולים עם NAFLD, שסימן ההיכר שלו היה מופחת HOMA-IR. זה יכול לשמש כטיפול משלים פוטנציאלי לחולי NAFLD.
קריטריוני הזכאות נקבעים על ידי יישום תפיסת PICO. המסגרת המתוארת בטבלה 3.
הסקירה השיטתית והמטה-אנליזה הנוכחית כוללת את כל המחקרים עד 28 במרץ 2021, ומספקת את הטקסט המלא, הערכת מתן ויטמין D נוסף בחולים עם NAFLD. מאמרים עם דיווחי מקרה, מחקרים איכותיים וכלכליים, סקירות, גופות וסוגי אנטומיה לא נכללו מהמחקר הנוכחי. כל המאמרים שלא סיפקו את הנתונים הנדרשים לביצוע המטה-אנליזה הנוכחית לא נכללו אף הם. כדי למנוע כפילות מדגם, הדגימות הוערכו עבור מאמרים שנכתבו על ידי אותו מחבר באותו מוסד.
הסקירה כללה מחקרים על חולי NAFLD בוגרים שקיבלו מתן ויטמין D. עמידות לאינסולין הוערכה באמצעות ה-Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR).
ההתערבות שנבדקה הייתה מתן ויטמין D. כללנו מחקרים שבהם ניתן ויטמין D בכל מינון, בכל שיטת מתן ולכל משך זמן. עם זאת, תיעדנו את המינון ומשך הזמן של ויטמין D שניתן בכל מחקר .
התוצאה העיקרית שנחקרה בסקירה השיטתית והמטה-אנליזה הנוכחית הייתה תנגודת לאינסולין. בהקשר זה, השתמשנו ב-HOMA-IR כדי לקבוע תנגודת לאינסולין בחולים. התוצאות המשניות כללו רמות ויטמין D בסרום (ng/mL), אלנין aminotransferase (ALT ) (IU/l) ורמות אספרטאט aminotransferase (AST) (IU/l).
חלץ את קריטריוני הכשירות (PICO) למילות מפתח באמצעות אופרטורים בוליאניים (למשל OR, AND, NOT) וכל השדות או מונחי MeSH (כותרת נושא רפואי). במחקר זה, השתמשנו במסד הנתונים של PubMed, Google Scholar, COCHRANE ו- Science Direct כחיפוש מנועים למציאת כתבי עת מתאימים.
תהליך בחירת המחקר בוצע על ידי שלושה מחברים (DAS, IKM, GS) כדי למזער את האפשרות של הסרת מחקרים שעלולים להיות רלוונטיים. כאשר מתעוררות חילוקי דעות, ההחלטות של המחברים הראשון, השני והשלישי נלקחות בחשבון. בחירת המחקר מתחילה בטיפול בכפילות רשומות. מיון כותרת ותקציר בוצע כדי לא לכלול מחקרים לא רלוונטיים. לאחר מכן, מחקרים שעברו את ההערכה הראשונה הוערכו עוד יותר כדי להעריך אם הם עומדים בקריטריונים של הכללה והדרה עבור סקירה זו. כל המחקרים הכלולים עברו הערכת איכות יסודית לפני ההכללה הסופית.
כל המחברים השתמשו בטפסי איסוף נתונים אלקטרוניים כדי לאסוף את הנתונים הנדרשים מכל מאמר. לאחר מכן, הנתונים הורכבו ונוהלו באמצעות תוכנת Review Manager 5.4.
פריטי הנתונים היו שם המחבר, שנת פרסום, סוג המחקר, אוכלוסיה, מינון ויטמין D, משך מתן ויטמין D, גודל המדגם, גיל, HOMA-IR בסיס ורמות ויטמין D. מטה-אנליזה של ההבדלים הממוצעים ב HOMA-IR לפני ואחרי מתן ויטמין D בוצע בין קבוצות הטיפול והביקורת.
כדי להבטיח את האיכות של כל המאמרים העומדים בקריטריונים לזכאות לסקירה זו, נעשה שימוש בכלי הערכה ביקורתי סטנדרטי. תהליך זה, שנועד למזער את פוטנציאל ההטיה בבחירת המחקר, בוצע באופן עצמאי על ידי שני מחברים (DAS ו-IKM).
כלי ההערכה המרכזי בו נעשה שימוש בסקירה זו היה שיטת הסיכון להטיה של Cochrane Collaboration.
איגום וניתוח של הבדלים ממוצעים ב-HOMA-IR עם ובלי ויטמין D בחולים עם NAFLD.לפי Luo וחב', אם הנתונים מוצגים כחציון או כטווח של Q1 ו-Q3, השתמשו במחשבון כדי לחשב את הממוצע. ו-Wan et al.28,29 גדלי אפקטים מדווחים כהבדלים ממוצעים עם רווחי סמך של 95% (CI). ניתוחים בוצעו באמצעות מודלים של אפקטים קבועים או אקראיים. הטרוגניות הוערכה באמצעות סטטיסטיקת I2, מה שמצביע על כך ששיעור השונות בהשפעה הנצפית בין המחקרים היה עקב שונות בהשפעה האמיתית, כאשר ערכים מעל 60% מצביעים על הטרוגניות משמעותית. אם ההטרוגניות הייתה מעל 60%, בוצעו ניתוחים נוספים באמצעות מטה-רגרסיה ורגישות. ניתוחי רגישות בוצעו בשיטת צא אחד החוצה (מחקר אחד בכל פעם נמחק והניתוח חזר על עצמו). ערכי p < 0.05 נחשבו מובהקים. מטא-אנליזות בוצעו באמצעות תוכנת Review Manager 5.4, ניתוחי רגישות בוצעו באמצעות חבילת התוכנה הסטטיסטית (Stata 17.0 עבור Windows), ומטה-רגרסיות בוצעו באמצעות תוכנת Integrated Meta-Analysis גרסה 3.
Wang, S. et al. תוסף ויטמין D בטיפול במחלת כבד שומני לא אלכוהולי בסוכרת מסוג 2: פרוטוקולים לסקירה שיטתית ומטה-אנליזה.Medicine 99(19), e20148.https://doi.org/10.1097 /MD.0000000000020148 (2020).
Barchetta, I., Cimini, FA & Cavallo, MG תוספת ויטמין D ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי: הווה ועתיד.Nutrients 9(9), 1015. https://doi.org/10.3390/nu9091015 (2017).
Bellentani, S. & Marino, M. אפידמיולוגיה והיסטוריה טבעית של מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD).install.heparin.8 תוספת 1, S4-S8 (2009).
Vernon, G., Baranova, A. & Younossi, ZM סקירה שיטתית: אפידמיולוגיה והיסטוריה טבעית של מחלת כבד שומני לא אלכוהולי וסטיאטהפטיטיס לא אלכוהולית במבוגרים. Nutrition.Pharmacodynamics.There.34(3), 274-285.https:// doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x (2011).
Paschos, P. & Paletas, K. תהליך הפגיעה השני במחלת כבד שומני לא אלכוהולי: אפיון רב גורמים של הפגיעה השנייה. היפוקרטס 13 (2), 128 (2009).
Iruzubieta, P., Terran, Á., Crespo, J. & Fabrega, E. ויטמין D חסר במחלת כבד כרונית. World J. Liver Disease.6(12), 901-915.https://doi.org/ 10.4254/wjh.v6.i12.901 (2014).
Amiri, HL, Agah, S., Mousavi, SN, Hosseini, AF & Shidfar, F. רגרסיה של תוספי ויטמין D במחלת כבד שומני לא אלכוהולי: ניסוי קליני אקראי מבוקר כפול-סמיות.arch.Iran.medicine.19(9 ), 631-638 (2016).
Bachetta, I. et al. לתוספת ויטמין D אוראלית אין השפעה על מחלת כבד שומני לא אלכוהולי בחולים עם סוכרת מסוג 2: ניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו. BMC Medicine.14, 92. https://doi .org/10.1186/s12916-016-0638-y (2016).
Foroughi, M., Maghsoudi, Z. & Askari, G. השפעות של תוספת ויטמין D על סמנים שונים של תנגודת גלוקוז בדם ועמידות לאינסולין בחולים עם מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD). אירן.J.Nurse.Midwifery Res 21(1), 100-104.https://doi.org/10.4103/1735-9066.174759 (2016).
Hussein, M. et al. השפעות של תוספת ויטמין D על פרמטרים שונים בחולים עם מחלת כבד שומני לא אלכוהולי. Park.J.Pharmacy.science.32 (3 מיוחד), 1343–1348 (2019).
Sakpal, M. et al. תוסף ויטמין D בחולים עם מחלת כבד שומני לא אלכוהולי: ניסוי אקראי מבוקר. JGH Open Access J. Gastroenterol.heparin.1(2), 62-67.https://doi.org/ 10.1002/jgh3.12010 (2017).
Sharifi, N., Amani, R., Hajiani, E. & Cheraghian, B. האם ויטמין D משפר את אנזימי הכבד, עקה חמצונית וסמנים ביולוגיים דלקתיים בחולים עם מחלת כבד שומני לא אלכוהולי? ניסוי קליני אקראי. Endocrinology 47(1), 70-80.https://doi.org/10.1007/s12020-014-0336-5 (2014).
Wiesner, LZ וחב'. ויטמין D לטיפול במחלת כבד שומני לא אלכוהולי כפי שזוהתה באלסטוגרפיה חולפת: ניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו. השמנת יתר סוכרתית.מטבוליזם.22(11), 2097-2106.https: //doi.org/10.1111/dom.14129 (2020).
Guo, XF et al. ויטמין D ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי: מטה-אנליזה של מחקרים אקראיים מבוקרים. תפקוד מזון. 11(9), 7389-7399.https://doi.org/10.1039/d0fo01095b (2020).
Pramono, A., Jocken, J., Blaak, EE & van Baak, MA השפעות של תוספי ויטמין D על רגישות לאינסולין: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. Diabetes Care 43(7), 1659–1669. https:// doi.org/10.2337/dc19-2265 (2020).
Wei Y. et al. השפעות של תוספת ויטמין D בחולים עם מחלת כבד שומני לא אלכוהולי: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. פרשנות.J.Endocrinology.metabolism.18(3), e97205.https://doi.org/10.5812/ijem.97205 (2020).
Khan, RS, Bril, F., Cusi, K. & Newsome, PN.מודולציה של תנגודת לאינסולין במחלת כבד שומני לא אלכוהולי. Hepatology 70(2), 711-724.https://doi.org/10.1002/hep.30429 (2019).
Peterson, MC et al. פוספורילציה של קולטן אינסולין Thr1160 מתווך תנגודת אינסולין כבדית הנגרמת על ידי שומנים.J.Clin.investigation.126(11), 4361-4371.https://doi.org/10.1172/JCI86013 (2016).
Hariri, M. & Zohdi, S. השפעת ויטמין D על מחלת כבד שומני לא אלכוהולי: סקירה שיטתית של ניסויים קליניים מבוקרים אקראיים. פרשנות.J.עמוד קודם.medicine.10, 14. https://doi.org/10.4103/ijpvm.IJPVM_499_17 (2019).