אנובולציה היא אחת הסיבות השכיחות לאי פוריות. תסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS) היא ההפרעה הכרונית anovulatory כרונית. למיטב ידיעתנו, תנגודת לאינסולין קשורה באופן משמעותי ל-PCOS. לכן, בחולים עם PCO, תרופות המרגישות לאינסולין כגון פיוגליטזון יכול לשמש כדי לעורר ביוץ.
61 חולים עם PCOS נכללו במחקר על פי קריטריוני הכללה/החרגה לאחר קבלת אישור מוועדת האתיקה של האוניברסיטה הרפואית של משהד. החולים חולקו לשתי קבוצות. הקבוצה הראשונה נטלה 30 מיליגרם (מ"ג) של פיוגליטזון יומי החל מהיום השני של המחזור שלהם. השני קיבל פלצבו. 150 מ"ג שלקלומיפן ציטראטניתנה מיום 3 עד יום 7 של המחזור החודשי. בוצעה בדיקת אולטרסאונד נרתיקית בכל הנשים, ובמקרים של זקיקים בוגרים, בוצעה הזרעה תוך רחמית לאחר הזרקת גונדוטרופין כוריוני אנושי. הושוו שיעורי גירוי השחלות ושיעורי ההריון בכל קבוצה.
לא היו הבדלים בין הקבוצות מבחינת מאפיינים דמוגרפיים וסוגי פוריות. אינדקס מסת הגוף היה גבוה יותר בקבוצת הפיוגליטזון (28.3 ± 3.8 לעומת 26.2 ± 3.5, ערך P = 0.047). גודל הזקיק לא היה שונה באופן משמעותי בין הקבוצות (2.2 ± 1.4 לעומת 1.3 ± 1.1, ערך P = 0.742). שיעורי ההריון [4 (12.9%) לעומת 4 (13.3%), ערך P = 1] לא היו שונים בין הקבוצות.
למרות המספר הגבוה יותר של זקיקים בקבוצת הפיוגליטזון, המחקר שלנו לא הראה הבדל בגירוי השחלות ובשיעורי ההריון.
אי פוריות משפיעה על כ-10-15% מהזוגות.30% מאי פוריות האישה נובעת מכשל ביוץ [1]. תסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS) היא ההפרעה הברורה והשכיחה ביותר הקשורה להפרעות כרוניות בביוץ [2]. קריטריוני אבחון של האגודה לרבייה ואמבריולוגיה של האגודה האמריקאית לרפואת רבייה (ESHRE/ASRM), השכיחות של PCOS היא כ-15-20% [3].
רמות לא תקינות של ליפופרוטאין אופייניות לחולי PCOS, עם רמות גבוהות של כולסטרול כולל (Chol), טריגליצרידים (TG), ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL), ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL) ו-AI אפופטוטי [4], 5,6]. השינוי המשמעותי ביותר בשומנים שדווח היה ירידה ב-HDL. היפראינסולינמיה ותנגודת לאינסולין (IR) שכיחים ב-PCOS. Mustafa וחב'. נמצא כי כ-46% מהנשים המצריות עם PCOS סובלות מ-IR [4, 7]. אינסולין משבש סטרואידגנזה בשחלה ללא תלות בהפרשת גונדוטרופין I PCOS [1]. קולטני אינסולין וגורם גדילה דמוי אינסולין-1 (IGF-I) נמצאים בתאי סטרומה של השחלות [5]. ירידה באוטופוספורילציה, הפרעה ספציפית הקשורה לקולטן לאינסולין- איתות מתוקשר, מתגלה ב-50% מהנשים עם PCOS [3].
חילוף חומרים חריג של גלוקוז משפר משמעותית את הירידה במשקל;ירידה במשקל עשויה להפחית היפראנדרוגניזם ולהחזיר את תפקוד הביוץ [7]. נשים שמנות עם תנגודת לאינסולין, הגבלת קלוריות וירידה במשקל מפחיתות את חומרת התנגודת לאינסולין. מצד שני, ירידה בריכוז האינסולין מפחיתה את ייצור האנדרוגנים [8].
היום,קלומיפן ציטראטהוא הטיפול המומלץ להשראת ביוץ בנשים עם PCOS.תנגודת לאינסולין קשורה באופן מובהק לתסמונת השחלות הפוליציסטיות, ולכן תרופות המגבירות את הרגישות לקולטן לאינסולין, כגון מטפורמין ובטא-תיאזולידינדיונים, נבחנות בטיפול בחולים אלו. טיפול באינסולין עמידות עלולה לגרום לביוץ, במיוחד בנשים שמנות עם רמה גבוהה יותר של תנגודת לאינסולין [9].
תנגודת לאינסולין מרמזת על תגובה מופחתת לגלוקוז לאינסולין, ואחריה היפראינסולינמיה, המובילה לעלייה בטריגליצרידים, להפחתת כולסטרול HDL, אי סבילות לגלוקוז וסיכון קרדיווסקולרי [10]. Pioglitazone, המשמש לטיפול בסוכרת מסוג 2, משפיע ישירות על רגישות אינסולין היקפית. בכמה מחקרים אחרונים, הוכח כי פיוגליטזון מפחית את זרימת הדם הסטרומלית תוך-שחלתית. זה עשוי לסייע בשיפור הגירוי השחלתי ותוצאות הפריה חוץ גופית (IVF) בחולי PCOS. Coffler הראה כי פיוגליטזון יכול לגרום לביוץ באופן משמעותי בחולים היפר-אינסולינמיים [11] .
עד כה, אף מחקר לא בדק את ההשפעה של פיוגליטזון על הפוריות בחולים שלנו. לפיכך, שיערנו כי פיוגליטזון כחומר חיטוי אינסולין עשוי לשפר את שיעורי הביוץ וההריון בחולי PCOS. מחקר זה נועד להשתמש בפיוגליטזון להריונות מוצלחים, כולל כימי הריונות קליניים, ומספר הזקיקים הגדולים בנשים פוריות עם PCOS.
האוניברסיטה הרפואית של משהד פיקחה על מחקר ניסוי קליני אקראי זה מ-2014 עד 2017 והשתמשה בשיטת דגימה לא-סבירות כדי לגייס 61 חולי PCOS שהופנו למרכז הפוריות של מיל"ד לטיפול בפוריות. ועדת האתיקה של האוניברסיטה הרפואית משהד אישרה את ההקפאה על "15 במרץ 2014" והסכמה מדעת בכתב התקבלה מכל המשתתפים.
קריטריוני ההכללה היו נשים פוריות בגילאי 18-38 שנים עם היסטרוסלפינגוגרפיה ותפקוד תקין. האבחנה של תסמונת השחלות הפוליציסטיות מבוססת על קריטריוני AES (Androgen Excess Society 2006) על סמך הקריטריונים לעיל: (1) hirsutism או תסמינים היפראנדרוגניים.(2) ) תפקוד לקוי של השחלות הוא אוליגומנוריאה, או שחלה פוליציסטית מאובחנת כמראה דמוי תחרה צווארית באולטרסאונד;(3) קידום של סיבות משניות כגון גידולי שחלות ואדרנל ואדנומות יותרת המוח. תסמונת שחלות פוליציסטיות מאובחנת אם המחזור החודשי הוא אוליגומנוריאה, או אם מספר הזקיקים ההיקפיים בשחלה גדול ב-2-9 מ"מ מ-9 על סולם פרימן-גאלווי.
חולים עם היסטוריה של מחלות לב וכלי דם כרוניות, מחלת כליות כרונית, סוכרת, מחלות בלוטת התריס ומחלות ריאות לא נכללו.
לאחר בחירת מטופלים מתאימים, הם חולקו לשתי קבוצות על ידי דגימה אקראית פשוטה באמצעות תוכנת מחשב. שיטת המעטפה שימשה לשיוך אקראי של מטופלים לקבוצות מחקר. באופן זה, המספר האקראי יוכנס למעטפה סגורה. התוכן של לא ניתן לראות את המעטפה מבחוץ. קבוצה A הכילה 30 טבליות של פיוגליטזון, 30 מ"ג ו-15 טבליות של clomiphene, בעוד שקבוצה B הושמה עם 30 טבליות של פלצבו ו-15 טבליות של clomiphene. המטופלים היו עיוורים מהטיפול שהוקצה.
כל המטופלות עברו אולטרסאונד טרנס-ווגינלי ביום השני של הווסת ונכללו במחקר אם לא היו ציסטות בשחלות גדולות מ-20 מ"מ.
מספר הזקיקים הבינוניים והגדולים ועובי רירית הרחם הוערכו ביום העשירי או האחד עשר של הווסת. הוערכו שיעורי הריונות כימיים וקליניים.
הקבוצה הראשונה קיבלה 30 מ"ג של פיוגליטזון מדי יום;הקבוצה השנייה קיבלה פלצבו החל מהיום השני של הווסת. בין הימים 3 ל-7 של המחזור החודשי, לשתי הקבוצות ניתנו 150 מ"ג שלקלומיפן ציטראטבדיקת אולטרסאונד טרנסווגינלית ביום 10 או 11. שקול גונדוטרופין כוריוני אנושי (HCG) ואחריו הזרעה תוך רחמית (IUI) בנשים עם עובי רירית הרחם גדול מ-7 מ"מ וזקיקים גדולים מ-16 מ"מ.
במקרה של עיכוב של 5 ימים במחזור, נלקחו דגימות דם להערכת רמות βHCG. תופעות לוואי הקשורות לפיוגליטזון ומספרי זקיקים גדולים מ-16 מ"מ ועובי רירית הרחם הוערכו במהלך המחקר. לבסוף, הגירוי השחלתי ושיעורי ההריון הוערכו השוואה בין קבוצות.
גודל המדגם חושב באמצעות תוכנת PASS 11 והושווה מספר הזקיקים הממוצע בכל קבוצה. כברירת מחדל, שגיאות מסוג 1 הן 5% ושגיאות מסוג 2 הן 20%. הערכנו 22 חולים לקבוצה, אך בשל פוטנציאל שחיקה, נשקלו 30 משתתפים לקבוצה.
הנתונים הוכנסו ל-SPSS גרסה 16. בתחילה, המאפיינים של כל קבוצה תוארו בשיטות סטטיסטיות תיאוריות, כולל אמצעים וסטיות תקן עבור משתנים מתמשכים ותדירויות מספריות פלוס עבור משתנים קטגוריים. לאחר מכן, כדי להשוות משתנים כמותיים בשתי קבוצות המחקר, נעשה שימוש במבחני t עצמאיים או במבחני Mann-Whitney-U לאחר הערכת תקינות באמצעות מבחן קולמוגורוב-סמירנוב. משתנים איכותיים הושוו באמצעות מבחן הצ'י ריבוע. בכל הסטטיסטיקה, ערכי P פחות מ-0.05 נחשבו לרמות משמעותיות .
לגבי קריטריוני הכללה, 93 נשים השתתפו במחקר, ל-19 היו קריטריונים של אי-הכללה ו-13 נשרו. 30 חולים סווגו בקבוצת הפלצבו ו-31 בקבוצת ההתערבות. אלגוריתם CONSORT מוצג באיור 1. המאפיינים הדמוגרפיים של נשים הם מוצג בטבלה 1. לא היו הבדלים בין הקבוצות מבחינת מאפיינים דמוגרפיים וסוג הפוריות. הגיל הממוצע של קבוצת ההתערבות היה 28.20±5.46 ושל קבוצת הביקורת היה 27.07±4.18, וההבדל לא היה מובהק סטטיסטית עם זאת, מדד מסת הגוף (BMI) היה גבוה יותר בקבוצת הפיוגליטזון.
טבלה 2 מסכמת את הממצאים הסונוגרפיים של המטופל, כגון מספר הזקיקים בגודל בינוני, מספר הזקיקים הגדולים, גודל הזקיק המרבי ועובי רירית הרחם. כפי שמוצג בטבלה 2, גודל הזקיקים היה בקבוצה פרט ל- זקיקים בגודל בינוני.
מידע על תוצאות הטיפול בהשראת ביוץ, כגון נפח ביוץ, שיעורי הריון כימיים וקליניים למחזור, מוצג בטבלה 3. שיעורי גירוי השחלות ושיעורי ההריון לא היו שונים בין הקבוצות.
תוצאות מחקר זה הראו שיש הבדל משמעותי במספר גירויי הביוץ בקרב חולים שטופלו בפיוגליטזון. בדיקת אולטרסאונד, שבוצעה ביום ה-10 של הווסת, הראתה עלייה משמעותית במספר הזקיקים הממוצע בקבוצת ההתערבות. הממצאים שלנו מאשרים את הממצאים של מחקר משנת 2012 על תפקידו של פיוגליטזון בהשראת ביוץ בחולים היפר-אינסולינמיים עם PCOS [12]. Morley וחב'. דווח על ביוץ מוגבר גם בחולי PCOS הנוטלים פיוגליטזון [13].
לא היו הבדלים בשיעורי הביוץ וההריונות בין שתי קבוצות המחקר. ייתכן שהסיבה לכך היא משך השימוש בפיוגליטזון לפני תחילת השימוש ב-clomiphene. Ota הוכיחה שתוצאות 2008 הראו ש-7 מתוך 9 חולים שנטלו פיוגליטזון במשך 12-30 שבועות לפני כן. קלומיפן נכנסה להריון [14]. המחקר של קים משנת 2010 הראה ירידה משמעותית במספר הזקיקים לאחר מתן פיוגליטזון. יתרה מכך, במחקר שלו, לקבוצת הפיוגליטזון היה שיעור הריונות קליני גבוה יותר, אך הבדל זה לא היה מובהק סטטיסטית. ממצא זה הוא בניגוד לתוצאות שלנו, אך ניתן להסבירו על ידי קריטריונים לבחירת מטופלים, כולל מטופלים עמידים לקלומיפן [15].
Ota הראה כי פיוגליטזון יכול לשפר את שיעורי ההיריון בחולי PCOS עמידים לקלומיפן ודקסמתזון [14]. נראה כי יש לבחור מקרים של PCOS עם היפראנדרוגנמיה בקפידה רבה יותר. לחולים בתוכנית Ota יש רמות שונות של הורמונים, מה שיכול להשפיע על התוצאות של טיפול בפיוגליטזון. במחקר שלנו, רמות ההורמונים לא היו שונות באופן משמעותי לפני ואחרי ההתערבות.
במחקר שלנו, לא היו הבדלים משמעותיים במספר הזקיקים הגדולים ובעובי רירית הרחם בין קבוצות ההתערבות והביקורת. עם זאת, חלה עלייה משמעותית במספר הזקיקים בגודל בינוני בקבוצת ההתערבות.
במחקר הנוכחי, לקבוצת ההתערבות היה BMI גבוה יותר, מה שאומר שקבוצה זו עשויה להיות בעלת סיכוי גבוה יותר לפתח היפראינסולינמיה ולהשפיע על התוצאה, אם כי הבדל זה לא היה מובהק סטטיסטית בין שתי הקבוצות.
אף אחד מהמטופלים שלנו לא חווה תופעות לוואי. לא היו שינויים מובהקים סטטיסטית בבדיקות תפקודי כבד במהלך תקופת המחקר.
מגבלה עיקרית של המחקר שלנו הייתה שהמחקר תוכנן כפרויקט בקרה על מקרה, מה שהביא להבדלים ב-BMI בין שתי הקבוצות. לכן, התוצאות עשויות להיות מושפעות מההבדל הזה. עם זאת, אין מחקרים דומים של שני אלה- משטר תרופתי בוצע בחולים באזורנו. עם זאת, בגלל השפעתו של פיוגליטזון על תנגודת לאינסולין, נראה שאחוזי ההצלחה עולים אם חולים מקבלים פיוגליטזון למשך תקופה ארוכה יותר לפני תחילת דיאטת קלומיפן. לכן, מומלץ מחקר נוסף לקבוע את הזמן הטוב ביותר לשימוש בפיוגליטזון.
למרות המספר הגבוה יותר של זקיקים בקבוצת הפיוגליטזון, המחקר שלנו לא הראה הבדל בגירוי השחלות ובשיעורי ההריון בין שתי הקבוצות.
למעשה, טיפלנו ביעילות בבעיות ספציפיות כמו אי פוריות, דימום כתוצאה מתפקוד לקוי של הרחם ו-hirsutism בעבר. כעת יש לנו את ההזדמנות (ואכן את האחריות) לספק התערבויות כדי למנוע או לתקן חלק מהסיבוכים המטבוליים של אי פוריות (אשר יכול להשפיע באופן משמעותי על הבריאות הכללית, כמו גם על איכות וכמות החיים).
זמן פרסום: 30-3-2022