目的：ホスホマイシン関連の有害事象（AE）と薬物動態、および臨床的敗血症の新生児におけるナトリウムレベルの変化を評価すること。
2018年3月から2019年2月の間に、28日以下の120人の新生児が敗血症の標準治療（SOC）抗生物質であるアンピシリンとゲンタマイシンを投与されました。
介入参加者の半数をランダムに割り当て、追加の静脈内ホスホマイシンを投与し、続いて100 mg / kgの経口ホスホマイシンを1日2回7日間投与し（SOC-F）、28日間追跡しました。
結果0〜23日齢の乳児61人と59人がそれぞれSOC-FとSOCに割り当てられました。ホスホマイシンが血清に影響を与えるという証拠はありません。ナトリウム1560年と1565年の乳児日の観察期間中に、25人のSOC-F参加者と34人のSOC参加者でそれぞれ50のAEを観察しました（2.2対3.2イベント/100乳児日;率差-0.95イベント/100乳児）。 ）日（95％CI -2.1〜0.20））4人のSOC-Fと3人のSOC参加者が死亡しました.238の薬物動態サンプルから、モデリングは、ほとんどの子供が薬力学的目標を達成するために1日2回150 mg/kgの用量を静脈内投与する必要があることを示しました。生後7日未満または体重が1日1500g未満の新生児の場合用量を100mg/kgに2回減らしました。
結論と関連性フォスフォマイシンは、単純な投与計画で新生児敗血症の手頃な治療オプションとしての可能性を秘めています。その安全性は、非常に早産の新生児や重症患者を含む、入院中の新生児のより大きなコホートでさらに研究する必要があります。最も敏感な有機体に対して、それで他の抗菌剤と組み合わせてフォスフォマイシンを使用することが推奨されます。
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
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抗菌薬耐性は新生児の生存に脅威をもたらし、手頃な価格の新しい治療オプションが緊急に必要とされています。
静脈内ホスホマイシンにはかなりのナトリウム負荷があり、経口ホスホマイシン製剤には大量のフルクトースが含まれていますが、新生児の安全性データは限られています。
ホスホマイシンの静脈内投与に関する小児と新生児の推奨投与量は異なり、経口投与レジメンは公表されていません。
100 mg / kgを1日2回、それぞれ静脈内および経口ホスホマイシンで投与しても、血清に影響はありませんでした。ナトリウムまたは胃腸の副作用。
ほとんどの子供は、有効性の目標を達成するために1日2回のホスホマイシン150 mg / kgの静脈内投与を必要とし、7日未満または体重1500 g未満の新生児の場合、ホスホマイシン100 mg/kgの静脈内投与を1日2回必要とします。
ホスホマイシンは、抗菌薬耐性の増加の状況でカルバペネムを使用せずに新生児敗血症を治療するために他の抗菌薬と組み合わせる可能性があります。
抗菌薬耐性（AMR）は、低中所得国（LMIC）の人口に不均衡に影響を及ぼします。新生児死亡率の低下は年長の子供よりも低く、新生児死亡の少なくとも4分の1は感染に起因します。1AMRはこの負担を悪化させます。全世界で新生児敗血症による死亡の約30％を占める多剤耐性（MDR）病原体を伴う2。
WHOはアンピシリンを推奨しています、ペニシリン、またはクロキサシリン（S. aureus感染が疑われる場合）に加えて、新生児敗血症の経験的治療のためのゲンタマイシン（一次）および第3世代セファロスポリン（二次）。3拡張スペクトルベータラクタマーゼ（ESBL）およびカルバペネマーゼ4臨床分離株は、このレジメンに鈍感であると報告されることがよくあります5。カルバペネムの保持はMDR制御にとって重要であり6、新しい手頃な抗生物質の不足に対処するために従来の抗生物質の再導入が提唱されています。
ホスホマイシンは、WHOによって「必須」と見なされている非独占的なホスホン酸誘導体です。8ホスホマイシンは殺菌性9であり、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、ESBLなどのグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して活性を示します。ホスホマイシンは、アミノグリコシドおよびカルバペネムとのin vitro相乗作用を示しており11、12、MDR尿路感染症の成人に一般的に使用されています13。
現在、小児科でのホスホマイシンの静脈内投与に関する推奨事項は矛盾しており、100〜400 mg / kg /日の範囲であり、経口投与レジメンは公表されていません.4つの新生児研究では、静脈内投与後の排出半減期は2.4〜7時間と推定されています。 25-50 mg / kg.14 15タンパク質の結合は最小であり、最大濃度は成人のデータと一致していました。1617殺菌効果は、最小発育阻止濃度（MIC）16を超える時間または曲線下の面積のいずれかに関連すると考えられました。 （AUC）：MIC比18 19
120-200mg / kg /日でホスホマイシンを静脈内投与された新生児の合計84の症例報告は、それが十分に許容されることを示しました。グラムあたり330mgのナトリウム—ナトリウムの再吸収が妊娠年齢（GA）に反比例する新生児の潜在的な安全上の懸念26。さらに、経口ホスホマイシンには高いフルクトース負荷（〜1600mg / kg /日）が含まれているため、胃腸を引き起こす可能性があります副作用と体液バランスへの影響2728
臨床的に敗血症の新生児における薬物動態（PK）とナトリウムレベルの変化、および経口ホスホマイシン投与後の静脈内投与に関連する有害事象（AE）を評価することを目的としました。
ケニアのキリフィ郡病院（KCH）で、標準治療（SOC）抗生物質のみとSOC + IVを比較し、続いて臨床敗血症の新生児を対象に経口ホスホマイシンを比較する非盲検ランダム化比較試験を実施しました。
KCHに入院したすべての新生児をスクリーニングしました。選択基準は、年齢≤28日、体重> 1500 g、妊娠> 34週、およびWHO3およびKenya29ガイドラインにおける静脈内抗生物質の基準でした。CPRが必要な場合は、グレード3の低酸素性虚血性脳症、 30ナトリウム≥150mmol/L、クレアチニン≥150µmol / L、交換輸血を必要とする黄疸、ホスホマイシンに対するアレルギーまたは禁忌、別のクラスの抗生物質疾患の特定の兆候、新生児は別の病院から除外されたか、キリフィ郡では除外されました（図1 ）。
フローチャートを試してみてください。この元の図は、この原稿のためにCWOによって作成されました。CPR、心肺蘇生法。HIE、低酸素性虚血性脳症;IV、静脈内;SOC、標準治療;SOC-F、標準治療とホスホマイシン。*原因には、帝王切開後の母親（46）または重度の病気（6）、退院（3）、推奨に反する退院（3）、母親による放棄（1）、および別の研究（1）。†1人のSOC-F参加者がフォローアップ（106日目）を完了した後に死亡した。
参加者は、2018年9月までSOC抗生物質の初回投与から4時間以内に登録されました。このとき、プロトコルの修正により、これが24時間以内に延長され、夜間の入院が含まれるようになりました。
参加者は、SOC抗生物質のみを継続するか、ランダムブロックサイズのランダム化スケジュールを使用してSOCプラス（最大）7日間のホスホマイシン（SOC-F）を受け取るように割り当てられました（補足図S1オンライン）。番号が付けられた不透明な密封された封筒。
WHOおよびケニアの小児ガイドラインによると、SOCには、アンピシリンまたはクロキサシリン（ブドウ球菌感染が疑われる場合）に加えて、一次抗生物質としてのゲンタマイシン、または二次抗生物質としての第3世代セファロスポリン（例、セフトリアキソン）が含まれます。 -Fはまた、少なくとも48時間静脈内フォスフォマイシンを投与され、経口薬の適切な吸収を想定するために適切な飼料が許容されたときに経口に切り替えました。フォスフォマイシン（静脈内または経口）は、7日間または退院までのいずれか早い方で投与されました。静脈内注入用のmg/mLフォスフォマイシンナトリウム溶液（Infectopharm、ドイツ）および経口投与用のフォスフォシン250 mg / 5 mLフォスフォマイシンカルシウム懸濁液（Laboratorios ERN、スペイン）、100mg /kg/用量を1日2回投与。
参加者は28日間追跡されました。すべての参加者は、AEモニタリングを調整するために、同じ依存度の高いユニットでケアされました。入院時、2日目、および7日目に完全な血液カウントと生化学（ナトリウムを含む）が実行され、臨床的に必要な場合は繰り返されました。AE MedDRAV.22.0に従ってコード化されています。重大度はDAIDSV.2.1に従って分類されました。AEは臨床的解決まで追跡されるか、治療時に慢性的で安定していると判断されました。この集団では、出生時の悪化の可能性を含みます（補足ファイル1オンラインのプロトコル）。
最初のIVおよび最初の経口ホスホマイシンの後、SOC-Fに割り当てられた患者は、1つの初期（5、30、または60分）および1つの後期（2、4、または8時間）のPKサンプルにランダム化されました。 7日目にまだ入院している参加者の場合。日和見脳脊髄液（CSF）サンプルは、臨床的に示された腰椎穿刺（LP）から収集されました。サンプル処理とホスホマイシン測定は、オンラインの補足ファイル2に記載されています。
2015年から2016年までの入院データを確認し、体重が1500gを超える1785人の新生児の平均ナトリウム含有量は139mmol / L（SD 7.6、範囲106-198）であると計算しました。血清ナトリウムが150 mmol / Lを超える新生児132人を除く（除外基準）、残りの1653人の新生児の平均ナトリウム含有量は137 mmol / L（SD 5.2）でした。次に、グループあたり45のサンプルサイズを計算して、2日目の血漿ナトリウムの5 mmol/Lの差が地域の以前のナトリウム分布データに基づいて、85％を超える電力で決定されます。
PKの場合、サンプルサイズ45は、クリアランス、分布容積、およびバイオアベイラビリティのPKパラメーターを推定するための85％を超える検出力を提供し、95％のCIは、20％以上の精度のシミュレーションを使用して推定されました。年齢とサイズを新生児に合わせてスケーリングし、一次吸収と推定バイオアベイラビリティを追加しました31。サンプルの欠落を考慮して、グループあたり60人の新生児を採用することを目指しました。
ベースラインパラメーターの違いは、χ2検定、スチューデントのt検定、またはウィルコクソンの順位和検定を使用してテストされました.2日目と7日目のナトリウム、カリウム、クレアチニン、およびアラニンアミノトランスフェラーゼの違いは、ベースライン値に合わせて調整された共分散分析を使用してテストされました。 AE、重篤な有害事象（SAE）、および薬物の有害反応については、STATA V.15.1（StataCorp、カレッジステーション、テキサス、米国）を使用しました。
PKパラメータのモデルベースの推定は、相互作用を伴う1次条件付き推定を使用して、NONMEM V.7.4.32で実行されました。PKモデルの開発とシミュレーションの詳細は、他の場所で提供されています。
オンサイト監視はDNDi/GARDPによって実行され、監視は独立したデータセキュリティおよび監視委員会によって提供されました。
2018年3月19日から2019年2月6日までの間に、120人の新生児（61 SOC-F、59 SOC）が登録され（図1）、そのうち42人（35％）がプロトコル改訂前に登録されました。グループ中央値（IQR）の年齢、体重、GAはそれぞれ1日（IQR 0-3）、2750 g（2370-3215）、39週（38-40）でした。ベースライン特性と検査パラメーターを表1とオンライン補足表S1。
細菌血症は2人の新生児で検出されました（補足表S2オンライン）。LPを受けた55人の新生児のうち2人は、実験室で確認された髄膜炎（CSF白血球が20細胞/ µL以上のStreptococcus agalactiae細菌血症（SOC-F）、Streptococcuspneumoniae脳脊髄液抗原検査陽性）でした。およびCSF白血球≥20細胞/µL（SOC））。
1人のSOC-F新生児は、誤ってSOC抗生物質のみを受け取り、PK分析から除外されました.2人のSOC-Fと1人のSOC新生児は、離脱前のデータを含め、同意を撤回しました.2人を除くすべてのSOC参加者（クロキサシリンとゲンタマイシン（n = 1） ）およびセフトリアキソン（n = 1））は、入院時にアンピシリンとゲンタマイシンを投与されました。オンライン補足表S3は、入院時または治療変更後にアンピシリンとゲンタマイシン以外の抗生物質を投与された参加者に使用された抗生物質の組み合わせを示しています。臨床的悪化または髄膜炎による二次治療を受け、そのうち5人は4番目のPKサンプルの前でした（補足表S3オンライン）。全体として、60人の参加者が少なくとも1回のフォスフォマイシンの静脈内投与を受け、58人が少なくとも1回の経口投与を受けました。
6人（4人のSOC-F、2人のSOC）の参加者が病院で死亡しました（図1）。1人のSOC参加者は退院の3日後（22日目）に死亡しました.1人のSOC-F参加者はフォローアップを逃し、後に死亡したことが判明しました106（研究フォローアップ以外）;データは28日目まで含まれていました.3人のSOC-F乳児が追跡不能になりました.SOC-FとSOCの観察の総乳児/日はそれぞれ1560と1565であり、そのうち422と314が入院しました。
2日目、SOC-F参加者の平均（SD）血漿ナトリウム値は137 mmol / L（4.6）でしたが、SOC参加者の平均（SD）は136 mmol / L（3.7）でした。平均差+0.7mmol/ L（95％CI）-1.0〜 + 2.4）7日目の平均（SD）ナトリウム値は136 mmol / L（4.2）および139 mmol / L（3.3）でした。平均差-2.9mmol/ L（95％CI -7.5〜 + 1.8）（表2）。
2日目、SOC-Fの平均（SD）カリウム濃度はSOC-F乳児よりわずかに低かった：3.5ミリモル/ L（0.7）対3.9ミリモル/ L（0.7）、差-0.4ミリモル/ L（95％CI -0.7〜-0.1）他の実験室パラメーターが2つのグループ間で異なるという証拠はありませんでした（表2）。
25のSOC-F参加者で35のAEが観察され、34のSOC参加者で50のAEが観察されました。それぞれ2.2イベント/100乳児日および3.2イベント/100乳児日：IRR 0.7（95％CI 0.4〜1.1）、IRD-0.9イベント/100乳児日（95％CI -2.1〜 + 0.2、p = 0.11）。
12のSAEが11のSOC-F参加者で発生し、14のSAEが12のSOC参加者で発生しました（SOC0.8イベント/100乳児日vs1.0イベント/100乳児日;IRR 0.8（95％CI 0.4〜1.8）、IRD-0.2イベント/100乳児日数（95％CI -0.9〜 + 0.5、p = 0.59）。低血糖が最も一般的なAE（5SOC-Fおよび6SOC）でした。各グループの4人中3人3SOC-Fおよび4SOC参加者は中等度または重度でした。血小板減少症であり、28日目に血小板輸血なしで良好に機能していた。13人のSOC-Fおよび13人のSOC参加者は、AEが「予想」に分類された（補足表S5オンライン）。3人のSOC参加者が再入院した（肺炎（n = 2）および熱性疾患）。出所不明（n = 1））全員が生きたまま退院した。1人のSOC-F参加者は軽度の会陰発疹を示し、もう1人のSOC-F参加者は退院後13日で中等度の下痢を示した。 AEは解決し、27は変更なしで解決したか、後遺症は解決しました（オンライン補足表S6）。AEは治験薬に関連していませんでした。。
60人の参加者から少なくとも1つの静脈内PKサンプルが収集されました.55人の参加者が4つのサンプルセット全体を提供し、5人の参加者が部分的なサンプルを提供しました.6人の参加者が7日目にサンプルを収集しました。合計238の血漿サンプル（IVおよび経口ホスホマイシンの場合は119）および15のCSFサンプルが分析されました。定量限界を下回るホスホマイシンレベルのサンプルはありませんでした。32
集団PKモデルの開発とシミュレーションの結果は、他の場所で詳細に説明されています32。簡単に言うと、追加のCSFコンパートメントを備えた2コンパートメントPK配置モデルは、一般的な参加者の定常状態でのクリアランスとボリューム（体重（ WT）2805 g、出生後年齢（PNA）1日、月経後年齢（PMA）40週）は、それぞれ0.14 L /時間（0.05 L/時間/kg）および1.07 L（0.38 L / kg）でした。アロメトリック成長と腎機能に基づく予想されるPMA成熟31、PNAは生後最初の週のクリアランスの増加と関連しています。モデルベースの経口バイオアベイラビリティの推定値は0.48（95％CI 0.35〜0.78）であり、脳脊髄液/血漿比は0.32でした。 （95％CI 0.27〜0.41）。
オンライン補足図S2は、シミュレートされた定常状態の血漿濃度-時間プロファイルを示しています。図2および3は、研究対象集団（体重> 1500 g）のターゲット到達のAUC確率（PTA）を示しています。小さな新生児からのMICしきい値を使用して、殺害と抵抗抑制。推測するデータ。人生の最初の週の間にクリアランスが急速に増加したことを考えると、シミュレーションはPNA（補足表S7オンライン）によってさらに層別化されました。
静脈内フォスフォマイシンで達成される確率目標新生児亜集団グループ1：WT> 1.5 kg +PNA≤7日（n = 4391）、グループ2：WT> 1.5 kg + PNA> 7日（n = 2798）、グループ3：WT ≤1.5kg+PNA≤7日（n = 1534）、グループ4：WT≤1.5kg+ PNA> 7日（n = 1277）グループ1および2は、私たちの選択基準を満たした患者と同様の患者を表しています。 4は、私たちの人口の中で研究されていない早産児への外挿を表しています。この元の図は、この原稿のためにZKによって作成されました。BID、1日2回。IV、静脈内注射;MIC、最小発育阻止濃度;PNA、出生後の年齢;WT、重量。
ホスホマイシン経口投与で達成される確率的目標新生児亜集団グループ1：WT> 1.5 kg +PNA≤7日（n = 4391）、グループ2：WT> 1.5 kg + PNA> 7日（n = 2798）、グループ3： WT≤1.5kg+PNA≤7日（n = 1534）、グループ4：WT≤1.5kg+ PNA> 7日（n = 1277）グループ1および2は、私たちの選択基準を満たした患者と同様の患者を表しています。 4は、私たちの集団で研究されていない外部データを使用した早産児の外挿を表しています。この元の図は、この原稿のためにZKによって作成されました。BID、1日2回。MIC、最小発育阻止濃度;PNA、出生後の年齢;PO、経口;WT、重量。
MICが0.5mg/ Lを超える生物の場合、どの模擬投与レジメンでも耐性抑制は一貫して達成されませんでした（図2および3）。100mg/ kg ivを1日2回投与した場合、MIC 32 mg/Lで静菌が達成されました。 4つの模擬層すべてで100％PTAの割合（図2）。1ログキルに関して、PNAが7日以下のグループ1および3の場合、PTAは0.84および0.96で、100 mg / kg ivを1日2回、MICは32でした。 mg / Lですが、グループのPTAは低く、2日および4 PNA>7日間でそれぞれ0.19および0.60でした.150および200mg/ kgを1日2回静脈内投与した場合、1ログキルPTAはグループ2で0.64および0.90でした。グループ4ではそれぞれ0.91と0.98です。
グループ2および4の100mg/ kgを1日2回経口投与した場合のPTA値はそれぞれ0.85および0.96であり（図3）、グループ1〜4のPTA値は0.15、0.004、0.41、および0.05でした。それぞれ32mg/L。MICの下で1ログを殺します。
SOCと比較して血漿ナトリウム障害（静脈内）または浸透圧性下痢（経口）の証拠がない乳児に100mg / kg/用量のフォスフォマイシンの証拠を1日2回提供しました。 2日目の2つの治療グループは十分なパワーを備えていました。サンプルサイズが小さすぎて他の安全イベントのグループ間の違いを判断できませんでしたが、すべての新生児を綿密に監視し、報告されたイベントは、この中でのフォスフォマイシンの潜在的な使用をサポートする証拠を提供するのに役立ちます敗血症の代替経験的治療を受けている感受性の高い集団。ただし、これらの結果を確認することで、より大規模でより重症のコホートが重要になります。
28日以内の新生児を募集することを目的とし、早期発症の敗血症の疑いを選択的に含めませんでしたが、新生児の86％が生後1週間以内に入院し、同様のLMICで報告された早期新生児罹患率の高い負担が確認されました33。 -36経験的抗菌薬に対して、早期発症および遅発性敗血症（ESBLE.coliおよびKlebsiellapneumoniaeを含む）を引き起こす病原体37-39は、産科で獲得される可能性があります。一次治療は転帰を改善し、カルバペネムの使用を回避する可能性があるためです。
多くの抗菌薬と同様に、40 PNAはホスホマイシンクリアランスを表す重要な共変量です。GAや体重とは異なり、この効果は出生後の糸球体濾過の急速な成熟を表しています。局所的に、侵襲性腸内細菌科の90％はホスホマイシンMICが32 µg以下です。 / mL15であり、殺菌活性は7日を超える新生児に100 mg / kg /回以上の静脈内投与を必要とする場合があります（図2）。32µg / mLの目標では、PNAが7日を超える場合、150 mg/kgを1日2回静脈内療法安定したら、経口ホスホマイシンへの切り替えが必要な場合は、新生児のWT、PMA、PNA、および可能性のある病原体MICに基づいて用量を選択できますが、ここで報告されているバイオアベイラビリティを考慮する必要があります。私たちのPKモデルが推奨するこの高用量の安全性と有効性。
投稿時間：2022年3月16日