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Tafere Mulaw Belete薬理学部、Gondar大学、Gondar、Ethiopia通信：Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943電子メール[電子メールで保護]要約：マラリアは、毎年重大な死亡率と罹患率を引き起こす主要な世界的な健康問題です。治療の選択肢は少なく、マラリアの制御に重大な障害をもたらす耐性のある寄生虫株の出現によって大きな課題があります。潜在的な公衆衛生上の緊急事態を防ぐために、単回投与療法、幅広い治療の可能性、および新しい作用メカニズムを備えた新しい抗マラリア薬抗マラリア薬の開発は、既存の薬の変更から新しい標的を標的とする新薬の設計に至るまで、さまざまなアプローチに従うことができます。寄生虫生物学の最新の進歩とさまざまなゲノム技術の利用可能性により、幅広い新しい標的が提供されます。新しい治療法の開発のために。いくつかの有望な目標近年、薬物介入の対象が明らかになっているため、このレビューでは、新規抗マラリア薬の発見と開発における最新の科学的および技術的進歩に焦点を当てています。これまでに研究された最も興味深い抗マラリア標的タンパク質には、プロテアーゼ、プロテインキナーゼ、プラスモジウム糖が含まれます。トランスポーター阻害剤、アクアポリン3阻害剤、コリン輸送阻害剤、ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ペンタジエン生合成阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、および脂質代謝とDNA複製に関与する酵素このレビューでは、抗マラリア薬開発の新しい分子標的とその阻害剤をまとめていますキーワード：薬剤耐性、新しい標的、抗マラリア薬、作用機序、マラリア寄生虫
マラリアは、特にサハラ以南のアフリカ、アジアの一部、南アメリカで壊滅的な寄生虫感染症です。いくつかの努力にもかかわらず、今日、マラリアは主に妊婦と子供たちの罹患率と死亡率の主要な原因の1つです。世界保健機関によると組織（WHO）2018の報告によると、世界で2億2800万人のマラリアが発生し、40万5000人が死亡しています。世界の人口のほぼ半数がマラリアのリスクにさらされており、症例の大部分（93％）と死亡（94％）がアフリカで発生しています。毎年1億2500万人の妊婦がマラリアのリスクにさらされており、5歳未満の272,000人の子供がマラリアで亡くなっています1。マラリアは貧困の原因でもあり、主にアフリカで経済発展の大きな障害となっています。ヒトにマラリアを引き起こすマラリア原虫は、P。vivax、P。knowlesi、P。ovale、P。malaria、P。falciparumです。これらのうち、Plasmodium falciparumは、Plasmodiumの最も致命的で蔓延している種です。
効果的なワクチンがない場合、抗マラリア薬の治療的使用は、マラリア病を管理および予防する唯一の方法であり続けます。いくつかの研究では、ほとんどの抗マラリア薬の有効性は、薬剤耐性プラスモディウム属の緊急事態によって損なわれることが示されています。ほぼすべての利用可能な抗マラリア薬で報告されており、既存の検証済みターゲットに対する新しい抗マラリア薬の開発を強化し、感染の配偶子母細胞期の探索は、特に耐性寄生虫種において、赤血球内の無性増殖にも作用する可能性があります。チャネル、トランスポーター、相互作用する分子赤血球（RBC）の侵入、および寄生虫の酸化ストレス、脂質代謝、ヘモグロビン分解に関与する分子は、急速に変化するマラリアに対する新しい抗マラリア薬の開発の鍵です。
新しい抗マラリア薬の可能性は、いくつかの要件によって判断されます：新しい作用機序、現在の抗マラリア薬に対する交差耐性なし、単回投与治療、無性の血液段階と感染の原因となる配偶子母細胞の両方に対する有効性抗マラリア薬は、感染を予防し（化学防御剤）、肝臓からP. vivax催眠薬（抗再発剤）を取り除く効果があるはずです。
従来の創薬は、マラリアと戦うための新しい抗マラリア薬を特定するための多くのアプローチに従います。これらは、現在の抗マラリア薬の最適化、既存の抗マラリア薬の変更、天然物のスクリーニング、耐性逆転薬の分離、併用化学療法アプローチの利用、および薬剤の開発です。他の用途のために。8,9
新規の抗マラリア薬を特定するために使用される従来の薬剤発見方法に加えて、プラスモディウム細胞の生物学とゲノムの知識は、薬剤耐性メカニズムを明らかにするための強力なツールであることが示され、高い抗マラリアおよび抗マラリア活性を持つ薬剤を設計する可能性があります。新薬の大きな可能性。マラリアの感染遮断の可能性と完全に戦う。10Plasmodiumfalciparumの遺伝子スクリーニングにより、無性の血液相の成長に重要な2680の遺伝子が特定され、それによって新薬の開発に不可欠な重要な細胞プロセスが特定された。薬剤は、（i）薬剤耐性に対処し、（ii）迅速に行動し、（iii）特に子供と妊婦で安全であり、（iv）マラリアを単回投与で治療する必要があります12。課題は、対処する薬剤を見つけることです。これらすべての特徴このレビューの目的は、読者が以前の研究を知ることができるように、いくつかの企業によって研究されているマラリア寄生虫の治療のための新しいターゲットのアイデアを与えることです。
現在、ほとんどの抗マラリア薬は、症候性疾患を引き起こすマラリア感染の無性期を対象としています。臨床症状が生じないため、前赤血球（肝臓）期は魅力的ではありません。抗マラリア薬は、かなりの相選択性を示します（図1を参照）。 1940年代以降に開発された天然物、半合成および合成化合物13。既存の抗マラリア薬は、キノリン誘導体、葉酸拮抗薬、アルテミシニン誘導体の3つの大きなカテゴリーに分類されます。マラリア寄生虫のすべての種を根絶できる単一の薬剤はまだ発見または製造されていません。したがって、マラリア感染に対して効果的であるために、薬の組み合わせが同時に投与されることがよくあります。キノリンはマラリアの治療に最も広く使用されている抗マラリア薬です。シンコナの木の樹皮から分離されたアルカロイドであるキニンは、最初に使用された抗マラリア薬でした17世紀の病気を治療するために。1800年代半ばから1940年代まで、quiマラリアの標準的な治療法は9つでした14。毒性に加えて、P。falciparumの薬剤耐性株の出現により、キニーネの治療的使用は制限されていますが、キニーネは依然として重症マラリアの治療に使用されており、ほとんどの場合、治療時間を短縮し、副作用を最小限に抑えるための2番目の薬15,16
図1ヒトにおけるマラリア原虫のライフサイクル。さまざまな種類の抗マラリア薬が作用する寄生虫の病期と形態。
1925年、ドイツの研究者は、メチレンブルーを修飾することにより、最初の合成抗マラリア薬であるパマキンを発見しました。パマキンは有効性と毒性が限られており、マラリアの治療には使用できません。しかし、パマキンは、より優れた抗マラリア薬を開発するためのリード化合物を提供します。メパクリン（キナクリン）は別のものです。第二次世界大戦中にマラリアの治療に使用されたメチレンブルーの誘導体。17
クロロキンは、第二次世界大戦中にマラリアを治療するために開発されました。クロロキンは、その有効性、安全性、低コストからマラリアの治療に最適な薬剤ですが、その不合理な使用により、すぐにクロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫が出現しました。 18プリマキンは、熱帯熱マラリア原虫による再発性マラリア原虫の治療に治療的に使用されます。プリマキンは、熱帯熱マラリア原虫に対して強力な殺ダニ剤です。プリマキンは、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠乏症の患者に溶血性貧血を引き起こします。この溶血は、抗抗薬を含む新薬の必要性を悪化させます。 -P.日中の活動.19
新しいキノリン誘導体が合成され、ピペラキンやアモジアキンなどの新薬が生まれました。クロロキン耐性の出現後、クロロキンのフェニル置換類似体であるアモジアキンは、熱帯熱マラリア原虫のクロロキン耐性株に対して優れた効果を示しました。20ピロナドリンはマンニッチです。 1970年に中国で開発されたベース抗マラリア薬。熱帯熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、マラリア原虫、卵黄の薬剤耐性菌に対して有効です。ピロナドリンは現在、アルテスネートとのACTとして利用可能であり、すべてに対して優れた有効性を示しています。マラリア寄生虫21メフロキンは1980年代半ばに開発され、現在、クロロキン耐性株を含むすべての種によって引き起こされるマラリアの化学予防に推奨されていますが、その使用にはいくつかの副作用と薬剤耐性が伴います22。キノリン由来の薬剤主に寄生虫の血液段階に作用しますが、一部の抗マラリア薬は肝臓段階に作用します。これらの薬は、複合体を形成することによって阻害します例：寄生虫の食物胞にヘムが含まれているため、ヘムの重合がブロックされ、その結果、ヘモグロビンの分解中に放出されたヘムが有毒なレベルまで蓄積し、有毒な廃棄物で寄生虫を殺します.23
葉酸拮抗薬は、核酸やアミノ酸の合成に不可欠な葉酸の合成を阻害する抗マラリア薬です。抗生物質は、赤血球や肝細胞のシゾント期にプラスモディウム種の核分裂を阻止します。スルファドキシンは、パラアミノ安息香酸と同様の構造を持っています。 （PABA）、葉酸の成分。それらは、核酸生合成の重要な酵素であるジヒドロ葉酸シンターゼを阻害することにより、ジヒドロ葉酸合成を阻害します。24
ピリメタミンとプログアニルは、無性型のプラスモディウム種に作用するシゾント抗マラリア薬であり、アミノ酸と核酸の生合成に不可欠なジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への還元を阻害する酵素ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）を阻害します。プログアニルは環状グアニジンに代謝されるプログアニルであり、マラリアの治療に使用された最初の抗葉酸剤でした。その理由は、寄生虫が血流に入る前に赤血球を破壊するためです。また、プログアニルは安全です。ピリメタミンは主に他の即効性のある薬と一緒に使用されますが、薬の耐性のためにその使用は減少しています24,25
アトバコンは、マラリア原虫のミトコンドリアを標的とする最初に承認された抗マラリア薬です。アトバコンは、ユビキノン類似体として作用して、チトクロームbc1複合体のチトクロームb部分をブロックすることにより、電子輸送を阻害します。アトバコンは、宿主と蚊の寄生虫の性的段階に対して効果的であるため、蚊から人間へのマラリアの伝播を抑制します。マラリアの商品名で開発されたプログアニルとの固定された組み合わせ24,26
アルテミシニンは1972年にArtemisiaannuaから抽出されました。アルテミシニンとその誘導体（アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、アルテミシニン、アルテスネートなど）は幅広い活性を示します。アルテミシニンは、赤血球内のすべての寄生虫段階、特に発育の初期段階を阻害します。アルテミシニンとその誘導体は、クロロキンおよびメフロキン耐性株に対して有効であり、すべてのプラスモジウム種に対して安全で効果的かつ即効性のある血液シゾントです。しかし、アルテミシニンは、寄生虫これらの薬剤は半減期が短く、生物学的利用能が低く、薬剤耐性をもたらし、単剤療法としては効果がないため、アルテミシニン誘導体を他の抗マラリア薬と組み合わせて使用することをお勧めします28。
アルテミシニンの抗マラリア効果は、寄生虫の食物小胞におけるアルテミシニンエンドペルオキシドブリッジの切断から生じるフリーラジカルの生成に起因する可能性があり、それによって寄生虫のカルシウムATPアーゼおよびプロテアソームを阻害します。食物の存在下で投与すると2倍になります。全身循環に入ると、アルテメテルは腸と肝臓でジヒドロアルテミシニンに加水分解されます。
アルテスナートは、その迅速な抗マラリア効果、有意な薬剤耐性の欠如、およびより高い水溶性のために半合成誘導体です。重度のマラリアの第一選択薬として推奨されます。31
テトラサイクリンとマクロライドは、ファルシパルムマラリアのキニンの補助療法として使用される遅効性抗マラリア薬です。ドキシサイクリンは、耐性の高い領域での化学予防にも使用されます32。抗マラリア薬耐性と戦うために使用される現在の戦略は、薬剤の組み合わせの治療的使用です。過去に固定された組み合わせを使用する戦略が使用されてきました。WHOは、合併症のないファルシパルムマラリアの第一選択治療としてアルテミシニンベースの併用療法（ACT）を推奨しています。その理由は、薬剤の組み合わせが薬剤耐性と副作用を軽減するためです。33
ACTには、寄生虫をすばやく除去する強力なアルテミシニン成分と、残留寄生虫を排除してアルテミシニン耐性を低下させる長時間作用型薬剤が含まれています。WHOが推奨するACTは、アルテスナート/アモジアキン、アルテムエーテル/ベンズフルオレノール、アルテスナート/メフロキン、アルテスナート/ピロリジン、ジヒドロアルテミシニンです。ピペラキン、アルテスナート/スルファドキシン/ピリメタミン、アルテミシニン/ピペラキン、アルテミシニン/ピペラキン/プリマキン。効果があり、子供や妊婦には禁忌です34。
非流行地域から流行地域への旅行者の化学的予防レジメンでは、メフロキン、アトバコン/プログアニル、またはドキシサイクリンが推奨されます35。 .36ハロファントリンは、その心臓毒性のために治療的使用には適していません。ダプソン、メフロキン、アモジアキン、およびスルホンアミドは、それらの副作用のために治療的使用を中止しました。36,37いくつかのよく知られた抗マラリア薬とそれらの副作用を表に示します。 1.1。
現在利用可能な抗マラリア薬は、プラスモディウム種とその宿主との間の主要な代謝経路の違いに基づいています。ヘム解毒、脂肪酸合成、核酸合成、脂肪酸合成、および酸化ストレスを含む寄生虫の主要な代謝経路は、いくつかの新しいものです。ほとんどの抗マラリア薬は数年前から使用されていますが、薬剤耐性のために現在使用が制限されています。文献によると、既知の薬剤標的を阻害する抗マラリア薬は見つかりませんでした。対照的に、ほとんどの抗マラリア薬は動物のinvivoまたはinvitroモデル研究で発見されているため、ほとんどの抗マラリア薬の作用機序は不明であり、さらに、ほとんどの抗マラリア薬に対する耐性のメカニズムは不明です39。
マラリア対策には、ベクター管理、効果的かつ安全な抗マラリア薬、効果的なワクチンなどの調整された戦略が必要です。マラリアの高い死亡率と罹患率、緊急事態と薬剤耐性の広がりを考慮すると、非赤血球および性的段階に対する既存の抗マラリア薬の無効性、マラリアの基本的な代謝経路を理解することによる新しい抗マラリア薬の同定。マラリア薬は非常に重要です。寄生虫。この目標を達成するために、薬物研究は、新しいリード化合物を分離するための新しい検証済みのターゲットをターゲットにする必要があります。39,41
新しい代謝標的を特定する必要がある理由はいくつかあります.1つ目は、アトバクオンとアルテミシニン由来の薬剤を除いて、ほとんどの抗マラリア薬は化学的に多様ではなく、交差耐性につながる可能性があります.2つ目は、推定される化学療法の標的、多くはまだ検証されていません。検証された場合、効果的で安全ないくつかの化合物が得られる可能性があります。新薬の標的の特定と新しい標的に作用する新しい化合物の設計は、今日世界中で広く使用されています。既存の薬剤に対する耐性の出現から生じる問題40,41したがって、Plasmodiumの新規標的タンパク質特異的阻害剤の研究が薬剤標的の同定に使用されてきました。P.falciparumゲノムの発表以来、薬剤のいくつかの新しい標的これらの潜在的な抗マラリア薬は、主要な代謝物生合成、膜輸送およびシグナル伝達システム、およびヘモグロビン分解プロセスを標的としています40,42。
プラスモジウムプロテアーゼは、原生動物の寄生虫とそれらが引き起こす疾患の生存に重要な役割を果たす遍在する触媒および調節酵素であり、ペプチド結合の加水分解を触媒します43。マラリア疾患の病因におけるプロテアーゼの役割には、細胞/組織の浸透、免疫が含まれます回避、炎症の活性化、赤血球浸潤、ヘモグロビンおよび他のタンパク質の分解、オートファジー、および寄生虫の発生44。
マラリアプロテアーゼ（グルタミン酸アスパラギン酸、システイン、金属、セリン、スレオニン）は、マラリアプロテアーゼ遺伝子の破壊がヘモグロビンの分解と寄生虫の赤血球段階を阻害するため、有望な治療標的です。開発.45
赤血球の分解とそれに続くメロゾイトの侵入にはマラリアプロテアーゼが必要です。合成ペプチド（GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5）は、熱帯熱マラリア原虫のシゾントシステインプロテアーゼPf68を阻害します。これは赤血球の侵入と寄生虫の発生を阻害します。プロテアーゼが寄生虫の赤血球への侵入に重要な役割を果たしていることを示唆しているため、プロテアーゼは抗マラリア薬開発の有望な標的です46。
熱帯熱マラリア原虫の食物胞では、いくつかのアスパラギン酸プロテアーゼ（プラズマプロテアーゼI、II、III、IV）とシステインプロテアーゼ（ファルシパイン-1、ファルシパイン-2 /、ファルシパイン-3）が分離されています。図2。
培養されたP.falciparum寄生虫をプロテアーゼ阻害剤ロイペプチンおよびE-64とインキュベートすると、未分解のグロビンが蓄積しました。ロイペプチンはシステインおよび一部のセリンプロテアーゼを阻害しますが、E-64はシステインプロテアーゼを特異的に阻害します。47,48インキュベーション後いくつかの研究では、シスタチン阻害剤はグロビン分解を阻害するだけでなく、ヘムグロビン変性、グロビンからのヘム放出、ヘム産生などのヘムグロビン分解の初期段階も阻害することが示されています。 .49これらの結果は、初期段階でシステインプロテアーゼが必要であることを示唆しています.Plasmodium falciparumによるヘムグロビンの分解のステップE-64とペプスタチンの両方が相乗的にP.falciparumの発生をブロックしますが、E-64のみがグロビンの加水分解をブロックしました48,49フルオロメチルケトンやビニルスルホンなどのいくつかのシステインプロテアーゼ阻害剤は、P.falciparumの増殖とヘムグロビン分解を阻害しますマラリアの動物モデルでは、フルオロメチルケトンはP. vinckeiプロテアーゼ活性を阻害し、マウスマラリア感染症の80％を治療します。したがって、プロテアーゼ阻害剤は抗マラリア薬の有望な候補です。その後の研究により、カルコンやフェノチアジンなどの生物学的に活性なファルシパイン阻害剤が特定されました。寄生虫の代謝と発達を阻害する50
セリンプロテアーゼは、熱帯熱マラリア原虫のライフサイクル中にシゾントの破裂と赤血球の再浸潤に関与します。いくつかのセリンプロテアーゼ阻害剤によってブロックされる可能性があり、ヒト酵素ホモログが利用できないため、最良の選択です。Streptomycessp。から単離されたプロテアーゼ阻害剤LK3。マラリアセリンプロテアーゼを分解します51。マスリン酸は、リング段階からシゾント段階への寄生虫の成熟を阻害し、それによってメロゾイトの放出とその侵入を終わらせる天然の五環性トリテルペノイドです。ファルシパインの一連の強力な2-ピリミジンニトリル阻害-2およびファルシパイン-3.52スタチンおよびアロフェノスタチンベースの阻害剤による血漿プロテアーゼの阻害は、ヘモグロビンの分解を防ぎ、寄生虫を殺します。エポキシミシン、ラクタシスティン、MG132、WEHI-842、WEHI-916、およびキモスタチンを含むいくつかのシステインプロテアーゼブロッカーが利用可能です。
ホスホイノシチド脂質キナーゼ（PIK）は、脂質をリン酸化して増殖、生存、輸送、細胞内シグナル伝達を調節する遍在する酵素です.53の寄生虫で最も広く研究されているPIKクラスは、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）とホスファチジルイノシトール4-キナーゼ（PI4K）です。これらの酵素の阻害は、マラリアの予防、治療、排除に望ましい活性プロファイルを備えた抗マラリア薬の開発の潜在的な標的として特定されています54。UCT943、イミダゾピラジン（KAF156）、およびアミノピリジンは、PIを標的とする新しいクラスの抗マラリア化合物です。 （4）Kは、宿主感染のすべての段階で複数のPlasmodium種の細胞内発達を阻害するため、ターゲティング（PI3K）およびPI（4）Kは、標的薬の発見に基づいて新しい道を開き、新しい抗マラリア薬を特定する可能性があります。KAF156は現在フェーズII臨床試験で55,56MMV048は、P。cynomolgiに対する優れたin vivo予防活性を持ち、■感染遮断薬MMV048は現在、エチオピアで第IIa相臨床試験を実施中です11。
感染した赤血球を急速に成長させるために、Plasmodium種は活発な代謝を促進するのに十分な量の基質を必要とします。したがって、寄生虫は、代謝物の取り込みと除去において宿主細胞トランスポーターとは大幅に異なる特殊なトランスポーターを誘導することにより、宿主赤血球を準備します。キャリアタンパク質とチャネルは、代謝物、電解質、栄養素の輸送に重要な役割を果たしているため、潜在的な標的となります57。これらは、栄養素の連続拡散経路を提供するプラスモジウム表面陰イオンチャネル（PSAC）と寄生空胞膜（PVM）です。細胞内寄生虫に。58
PSACは、さまざまな種類の栄養素（ヒポキサンチン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、イソロイシン、メチオニン、プロリン、チロシン、パントテン酸、コリン）に含まれており、細胞内寄生虫の重要な役割を獲得するため、最も有望なターゲットです。PSACには明確な相同性がありません。既知の宿主チャネル遺伝子に対して58,59フロリジジン、ダントロレン、フロセミド、およびニフルノミドは強力な陰イオン輸送体遮断薬です。グリブリド、メグリチニド、トルブタミドなどの薬剤は、寄生虫に感染した赤血球へのコリンの流入を阻害します。
熱帯熱マラリア原虫の血液形態は、エネルギー貯蔵なしで、エネルギー生産のために解糖にほぼ完全に依存しています。グルコースの絶え間ない取り込みに依存しています。寄生虫はピルビン酸を乳酸塩に変換してATPを生成します。これは、赤血球内での複製に必要です。62グルコースは、最初に、宿主細胞のグルコース輸送体であるGLUT1の組み合わせによって、寄生された赤血球に輸送されます。赤血球膜と寄生虫誘発性の「新しい透過経路」63。グルコースはPlasmodiumfalciparumヘキソーストランスポーター（PFHT）によって寄生虫に輸送されます。PFHTにはいくつかの典型的な糖輸送体の特徴があります。GLUT1はD-グルコースに選択的ですが、PFHTは輸送できます。 D-グルコースとD-フルクトースしたがって、GLUT1とPFHTの基質との相互作用の違いは、PFHTの選択的阻害が新しい抗マラリア薬の開発のための有望な新しいターゲットであることを示唆しています64。長鎖O-3-ヘキソース誘導体（化合物3361）PFHTによるグルコースおよびフルクトースの取り込みを阻害しますが、主要な哺乳類のグルコースおよびフルクトーストランスポーター（GLUT1および5）によるヘキソース輸送を阻害しません。化合物3361はまた、PFHTのP. vivaxによるグルコース取り込みを阻害しました。以前の研究では、化合物3361は、培養中のP. falciparumを殺し、マウスモデルでのP.bergheiの繁殖を減少させました。65
プラスモジウム血液のグループ化は、成長と発達のために嫌気性糖分解に大きく依存しています60。寄生虫に感染した赤血球は、非感染の赤血球よりも100倍速くグルコースを吸収します。寄生虫は、解糖を介してグルコースを乳酸に代謝します。外部環境へのH+シンポーターメカニズム66。乳酸の輸出とグルコースの取り込みは、エネルギー要件、細胞内pH、および寄生虫の浸透圧安定性を維持するために重要です。乳酸：H +シンポーターシステムの阻害は、新薬開発の有望な新しい標的です。MMV007839やMMV000972などのいくつかの化合物は、乳酸：H +トランスポーターを阻害することにより、無性の血液段階の熱帯熱マラリア原虫を殺します。
他の細胞タイプと同様に、赤血球は低い内部Na +レベルを維持しますが、寄生虫は赤血球膜の透過性を高め、Na +の侵入を促進し、赤血球の細胞質Na+濃度を細胞外培地のレベルまで増加させます。高いNa+培地にいることに気づき、細胞膜からNa +イオンを排出して、細胞内部位に存在しているにもかかわらず生き残るために、低い細胞質Na +レベルを維持する必要があります。この場合、寄生虫へのNa +流入は、P型ATPaseを使用して制御されます。図3.68に示すように、寄生虫の主要なNa +流出ポンプメカニズムとして機能するトランスポーター（PfATP4）は、このトランスポーターを阻害します。これにより、寄生虫内のNa +の量が増加し、最終的にはマラリア寄生虫。フェーズ2のシパガミン（+）-フェーズ1のSJ733、フェーズ2のKAE609を含むいくつかの化合物は、PfATP4.67,69を標的とする作用機序を持っています。
図3.シパルガミン阻害後の感染赤血球死における寄生虫誘発PfATP4およびV型H+-ATPaseの提案されたメカニズム。
Plasmodium種は、P型ATPaseトランスポーターを使用してNa +レベルを制御します。また、同様の経路を介してH +をインポートします。増加するH+濃度を調整し、細胞内pHを7.3に維持するために、マラリア寄生虫は相補的なV型ATPaseトランスポーターを使用してH +を追い出す。新薬の開発は有望な目標である。MMV253は、変異選択と全ゲノム配列決定により、その作用機序としてV型H+ATPアーゼを阻害する70,71
アクアポリン-3（AQP3）は、哺乳類細胞の水とグリセロールの移動を促進するアクアグリセロールチャネルタンパク質です。AQP3は、寄生虫感染に応答してヒト肝細胞に誘導され、寄生虫の複製に重要な役割を果たします。AQP3は、Pへのグリセロールへのアクセスを提供します。 .bergheiは、無性赤血球段階での寄生虫の複製を促進します72。AQP3の遺伝的枯渇は、P。bergheiの肝臓段階での寄生虫負荷を大幅に抑制しました。赤血球の熱帯熱マラリア原虫血症は、宿主タンパク質が寄生虫のさまざまなライフステージで重要な役割を果たすことを示唆しています.73最も興味深いことに、遺伝子マウスにおけるAQP3の破壊は致命的ではなく、宿主タンパク質が潜在的な新しい治療標的を持っていることを示唆しています。マラリア感染によって影響を受ける宿主の肝臓プロセスの理解とこれらのプロの可能性を強調する将来の抗マラリア薬としての使用71,72
リン脂質は、Plasmodium falciparumの赤血球内ライフサイクルにおいて、膜の構造成分として、またさまざまな酵素の活性を調節する調節分子として重要な役割を果たします。これらの分子は、赤血球内の寄生虫の繁殖に不可欠です。赤血球の侵入後、リン脂質レベルが上昇し、そのうちホスファチジルコリンが細胞膜成分の主要脂質です。寄生虫は、コリンを前駆体として使用してホスファチジルコリンを新たに合成します。この新たな経路は、寄生虫の成長と生存に重要です。寄生虫へのコリン輸送を阻害し、ホスファチジルコリン生合成を阻害します。フェーズII試験に参加した薬剤であるアルビチアゾリウムは、主にコリンの寄生虫への輸送を阻害することによって作用します。アルビチアゾリウムは、マラリア原虫に最大1000倍蓄積し、再発することなく寄生虫の成長を阻害します。過酷な環境で効果的です。特に、1回の注射で高いpが治癒したアラシテミアレベル75,76
ホスホコリンシチジルトランスフェラーゼは、ホスファチジルコリンのde novo生合成における律速段階です77。二級アンモニウム化合物G25とジカチオン性化合物T3は、寄生虫のホスファチジルコリン合成を阻害します。抗マラリア薬の発見と開発における化合物78,79
ヒト宿主におけるプラスモジウム種の拡散における重要なステップは、ピリミジンなどの必須代謝物の利用可能性に依存する寄生虫DNAの広範囲かつ迅速な分裂です。プラスモジウムでは、ピリミジンヌクレオチドはDNA、リン脂質、および糖タンパク質ヌクレオチド合成は、サルベージ経路とde novo経路の2つの主要な経路に従います。ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（DHODH）は、ジヒドロオロト酸のオロチン酸への酸化を触媒する重要な酵素であり、denovoピリミジン合成の律速段階です。ヒト細胞は、すでに形成されたピリミジンを救済するか、de novo合成によってピリミジンを獲得します。denovo生合成経路が阻害されると、細胞はサルベージ経路に依存し、細胞は死にません。ただし、寄生虫のde novoピリミジン生合成の阻害は、これらの細胞の死をもたらします。マラリア寄生虫はピリミジンサルベージ経路を欠いているため、寄生虫はDHODHによる阻害に対して脆弱になります。81DSM190およびDSM265は、現在第2相臨床試験中の寄生虫DHODH酵素の選択的阻害剤です。P218はすべてのピリメタミンに対して有効なDHODH阻害剤です。現在フェーズ1にある耐性菌株KAF156（ガナプラシド）は現在、フェニルフルオレノールを用いたフェーズ2b臨床試験中です82。
イソプレノイドは、タンパク質の翻訳後脂質修飾および熱帯熱マラリア原虫の無性複製に必要です。イソプレノイドは、5炭素前駆体であるイソペンチル二リン酸（IPP）またはその異性体であるジメチルアリル二リン酸（DMAPP）から、2つの独立した経路の1つによって合成されます。経路と2C-メチル-D-エリスリトール4-リン酸（MEP）経路ほとんどの微生物では、これら2つの経路は相互に排他的です。バクテリアと熱帯熱マラリア原虫はMEP経路に完全に依存していますが、人間は依存していません。 MEP経路は、潜在的な新しい治療標的として探求されています。熱帯熱マラリア原虫1-デオキシ-キシルロース-5-リン酸レダクトイソメラーゼ（pfDxr）は、MEP経路の律速段階を触媒し、この寄生虫酵素を新規抗マラリア薬開発の有望な標的にします。 .83,84 PfDXR阻害剤は熱帯熱マラリア原虫を阻害します。熱帯熱マラリア原虫は増殖し、ヒト細胞に対して無毒です。PfDXRは抗マラリア薬の開発83ホスミドマイシン、MMV019313およびMMV008138は、ヒトには存在しないDOXP経路の重要な酵素であるDOXPレダクトイソメラーゼを阻害します。
プレニル化タンパク質は、小胞輸送、シグナル伝達、DNA複製の調節、細胞分裂などのさまざまな細胞プロセスで重要な役割を果たします。この翻訳後修飾は、細胞内タンパク質の膜への結合を促進し、タンパク質間相互作用を促進します。ファルネシルトランスフェラーゼは、ファルネシルピロリン酸からCaaXモチーフを含むタンパク質のC末端への15炭素イソプレノイド脂質ユニットであるファルネシル基の転移ファルネシルトランスフェラーゼは、その阻害が寄生虫を殺すため、抗マラリア薬の開発のための有望な新しい標的です86。
以前は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤BMS-388,891テトラヒドロキノリンによる寄生虫に対する耐性の進化は、ペプチド基質結合ドメインのタンパク質に変異を示しました。BMS-339,941を使用した別のテトラヒドロキノリンの選択では、ファルネシルピロリン酸結合ポケットに変異が見つかりました。別の研究では、P。falciparumのMMV019066耐性株のファルネシルトランスフェラーゼベータサブユニットに変異が見つかりました。モデリング研究では、変異が小分子とファルネシル化活性部位の主要な相互作用部位を歪め、薬剤耐性をもたらすことが示されています。 .87
新薬開発の有望な目標の1つは、P。falciparumリボソーム、およびタンパク質合成に関与する翻訳機構の他の部分をブロックすることです。Plasmodium種には、核、ミトコンドリア、およびアクロプラスト（残留葉緑体から）の3つのゲノムがあります。すべてのゲノムが機能するには翻訳機構が必要です。タンパク質合成阻害剤は、効果的な抗生物質として臨床的に大きな成功を収めています。ドキシサイクリン、クリンダマイシン、およびアジスロマイシンは、寄生虫のミトコンドリアおよび熱帯熱マラリア原虫のリボソームを阻害し、これらのオルガネラを機能不能にするため、抗マラリア治療に有用です88。 P. falciparumリボソームは、原核生物と真核生物の進化の中間点を占め、ヒトのリボソームとは著しく区別され、重要な有望な新しい標的を提供します。熱帯熱マラリア原虫伸長因子2（pfEF2）は、GTP依存性転位を触媒するリボソームの成分です。混乱に沿ったリボソームのRNAをエンゲージし、真核生物のタンパク質合成に不可欠です。PfEF2は、抗マラリア薬開発の新しいターゲットとして分離されました。87,89
タンパク質合成の阻害酵母真核生物伸長因子2を阻害することにより真菌タンパク質合成を選択的にブロックする天然物であるソルダリンの発見を取ります。同様に、80Sリボソーム相互作用PfEF2の選択的阻害剤であるM5717（以前のDDD107498）は現在段階にあります1件の研究、抗マラリア薬の効果的な標的としてのPfEF2の可能性を検証88,90
重症マラリアの主な特徴は、寄生虫に感染した赤血球の隔離、炎症、微小血管系の閉塞です。熱帯熱マラリア原虫は、内皮や他の血液細胞に付着するときに硫酸ヘパランを使用し、血流の閉塞を引き起こします。これらの異常な細胞や病原体を阻害します。 -薬物の相互作用は、遮断された血流を回復し、寄生虫の成長に影響を与えます91。
いくつかの研究では、ヘパリンから作られた付着防止多糖類であるセブパリンには、抗トロンビン除去効果があることが示されています。セブパリンは、赤血球へのメロゾイトの侵入、感染した赤血球の非感染および感染した赤血球への結合、および血管内皮細胞への結合を阻害します。さらに、セブパリンは結合します。熱帯熱マラリア原虫赤血球膜タンパク質1、ダッフィー結合様ドメイン1α（DBL1α）のN末端細胞外ヘパラン硫酸結合構造に結合し、感染した赤血球を隔離する上で重要な要因であると考えられています。さまざまな段階での臨床試験。
投稿時間：2022年3月24日