Javascript lagi dipatèni ing browser Panjenengan. Sawetara fitur saka situs web iki ora bakal bisa nalika javascript dipatèni.
Ndhaftar karo rincian tartamtu lan tamba tartamtu saka kapentingan lan kita bakal cocog informasi sing nyedhiyani karo artikel ing database ekstensif kita lan sakcepete ngirim email salinan PDF.
Tafere Mulaw Belete Departemen Farmakologi, Fakultas Kedokteran lan Ilmu Kesehatan, Universitas Gondar, Gondar, Ethiopia Korespondensi: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Abstrak: Malaria minangka masalah kesehatan global utama sing nyebabake kematian lan morbiditas sing signifikan saben taun Rate .Pilihan perawatan arang banget lan tantangan banget amarga munculé galur parasit sing tahan, sing dadi alangan sing signifikan tumrap kontrol malaria.Kanggo nyegah potensial darurat kesehatan masyarakat, obat antimalaria novel kanthi terapi dosis tunggal, potensial terapeutik sing amba, lan mekanisme aksi sing anyar dibutuhake kanthi cepet.Pengembangan obat antimalaria bisa ngetutake macem-macem pendekatan, wiwit saka modifikasi obat-obatan sing wis ana nganti desain obat-obatan novel sing ngarahake target anyar.Kemajuan modern ing biologi parasit lan kasedhiyan teknologi genomik sing beda nyedhiyakake macem-macem target anyar. kanggo pangembangan terapi anyar.Saperangan targ janjeniets kanggo intervensi obat wis dicethakaké ing taun-taun pungkasan.Mulane, review iki fokus ing kemajuan ilmiah lan teknologi paling anyar ing panemuan lan pangembangan obat antimalaria novel.Protein target antimalaria sing paling menarik sing diteliti nganti saiki kalebu protease, kinase protein, gula plasmodium inhibitor transporter, inhibitor aquaporin 3, inhibitor transport kolin, inhibitor dihydroorotate dehydrogenase, inhibitor biosintesis pentadiene, inhibitor farnesyltransferase lan enzim sing melu metabolisme lipid lan replikasi DNA. Tinjauan iki ngringkes target molekul anyar kanggo pangembangan obat antimalaria lan inhibitore. Tembung kunci: resistensi obat , target anyar, obat antimalaria, cara tumindak, parasit malaria
Malaria minangka penyakit infèksi parasit sing ngancurake, utamane ing Afrika sub-Sahara, bagean Asia lan Amerika Kidul. Senadyan sawetara upaya, dina iki minangka salah sawijining panyebab utama morbiditas lan mortalitas utamane ing wanita ngandhut lan bocah-bocah.Miturut Kesehatan Dunia Organisasi (WHO) 2018 nglaporake, ana 228 yuta kasus malaria lan 405.000 tiwas ing saindenging jagad. Meh setengah saka populasi donya ana ing risiko malaria, kanthi mayoritas kasus (93%) lan tiwas (94%) kedadeyan ing Afrika. 125 yuta wanita ngandhut ana risiko malaria saben taun, lan 272.000 bocah-bocah ing umur 5 taun mati amarga malaria.1 Malaria uga dadi sabab saka kamiskinan lan alangan utama kanggo pangembangan ekonomi, utamane ing Afrika. Plasmodium sing nyebabake malaria ing manungsa yaiku P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria lan P. falciparum. Saka jumlah kasebut, Plasmodium falciparum minangka spesies Plasmodium sing paling mateni lan umume.3
Yen ora ana vaksin sing efektif, panggunaan terapeutik obat antimalaria tetep dadi siji-sijine cara kanggo ngatur lan nyegah penyakit malaria.Saperangan panaliten nuduhake yen khasiat obat antimalaria dikompromi amarga kahanan darurat ing Plasmodium spp.4 Resistensi obat. wis dilapurake karo meh kabeh obat antimalaria sing kasedhiya, nguatake pangembangan obat antimalaria anyar marang target sing wis divalidasi lan telusuran Tahap transmisi gametofit uga bisa tumindak ing proliferasi aseksual ing eritrosit, utamane ing spesies parasit sing tahan.6 Sawetara enzim, ion saluran, transporter, molekul interaksi Invasi sel getih abang (RBC), lan molekul sing tanggung jawab kanggo stres oksidatif parasit, metabolisme lipid, lan degradasi hemoglobin minangka kunci kanggo pangembangan obat antimalaria anyar nglawan malaria sing mutasi kanthi cepet Target anyar kanggo protozoa.7
Potensi obat antimalaria anyar diadili kanthi sawetara syarat: cara tumindak anyar, ora ana resistensi silang kanggo obat antimalaria saiki, perawatan dosis tunggal, khasiat kanggo tahap getih aseksual lan gametosit sing tanggung jawab kanggo transmisi. obat antimalaria kudu nduweni khasiat kanggo nyegah infeksi (chemoprotectants) lan ngresiki ati saka P. vivax hypnotics (agen anti-kambuh).8
Panemuan obat tradisional nderek sawetara pendekatan kanggo ngenali obat antimalaria anyar kanggo nglawan malaria. Iki yaiku ngoptimalake regimen lan formulasi obat saiki, ngowahi obat antimalaria sing ana, screening produk alami, ngisolasi agen pembalikan resistensi, nggunakake pendekatan kemoterapi kombinasi, lan ngembangake obat. kanggo guna liyane.8,9
Saliyane cara panemuan obat tradisional sing digunakake kanggo ngenali obat antimalaria novel, kawruh babagan biologi sel Plasmodium lan genom wis ditampilake minangka alat sing kuat kanggo nemokake mekanisme resistensi obat, lan duweni potensi kanggo ngrancang obat kanthi aktivitas antimalaria lan antimalaria sing dhuwur.Potensi gedhe kanggo obat-obatan anyar.Nglawan potensi gangguan panularan malaria sapisan lan kanggo kabeh.10 Skrining genetik Plasmodium falciparum ngenali 2680 gen sing penting kanggo pertumbuhan fase getih aseksual, saengga bisa ngenali proses seluler kunci sing penting kanggo ngembangake obat anyar.10,11 Anyar obat kudu: (i) ngatasi resistensi obat, (ii) tumindak kanthi cepet, (iii) aman, utamane ing bocah-bocah lan wanita ngandhut, lan (iv) nambani malaria kanthi dosis siji.12 Tantangan yaiku nemokake obat sing bisa ngatasi. kabeh ciri kasebut.Tujuan saka tinjauan iki yaiku kanggo menehi gambaran babagan target anyar kanggo perawatan parasit malaria, sing diteliti dening sawetara perusahaan, supaya para pamaca bisa ngerti babagan karya sadurunge.
Saiki, umume obat antimalaria ngarahake tahap aseksual infeksi malaria sing nyebabake penyakit gejala.Tahap pra-eritrositik (ati) tetep ora nyenengake amarga ora ana gejala klinis sing diasilake. Obat antimalaria nuduhake selektivitas fase sing cukup (pirsani Gambar 1). produk alami, senyawa semi-sintetik lan sintetik sing dikembangake wiwit taun 1940-an.13 Obat antimalaria sing ana saiki dadi telung kategori sing wiyar: turunan kuinolin, antifolat lan turunan artemisinin. Ora ana obat siji-sijine sing ditemokake utawa diprodhuksi sing bisa nyirnakake kabeh spesies parasit malaria. Mulane, kanggo efektif nglawan infeksi malaria, kombinasi obat-obatan asring diwenehake bebarengan.Quinoline minangka obat antimalaria sing paling akeh digunakake kanggo perawatan malaria.Quinine, alkaloid sing diisolasi saka kulit wit cinchona, minangka obat antimalaria pisanan sing digunakake. kanggo nambani penyakit ing abad kaping 17. Saka pertengahan 1800-an nganti 1940-an, quisangang minangka perawatan standar kanggo malaria.14 Saliyane keracunan, munculé galur P. falciparum sing tahan obat wis mbatesi panggunaan terapeutik kina. obat liya kanggo nyepetake wektu perawatan lan nyuda efek samping.15,16
Gambar 1 Siklus urip Plasmodium ing manungsa. Tahap lan wujud parasit ing ngendi macem-macem jinis obat antimalaria tumindak.
Ing taun 1925, peneliti Jerman nemokake obat antimalaria sintetik pisanan, pamaquin, kanthi ngowahi methylene blue.Pamaquin nduweni khasiat lan keracunan sing winates lan ora bisa digunakake kanggo ngobati malaria.Nanging pamaquin nyedhiyakake senyawa timbal kanggo ngembangake obat antimalaria sing luwih apik.Mepacrine (quinacrine) liyane turunan saka methylene blue digunakake kanggo nambani malaria nalika Perang Donya II.17
Chloroquine dikembangake nalika Perang Donya II kanggo nambani malaria.Chloroquine minangka obat pilihan kanggo perawatan malaria amarga khasiat, safety lan biaya murah.Nanging panggunaan sing ora rasional nyebabake muncule spesies P. falciparum sing tahan klorokuin. 18 Primaquine digunakake minangka terapeutik kanggo nambani Plasmodium vivax kambuh sing disebabake dening hipnosis. -P.Kegiatan diurnal.19
Turunan quinoline anyar disintesis, ngasilake obat-obatan anyar kayata piperaquine lan amodiaquine.Sawise munculé resistensi klorokuin, amodiakuin, analog klorokuin sing diganti fenil, nuduhake khasiat sing apik banget marang galur Plasmodium alciparnironadrine sing tahan klorokuin. tamba antimalarial basa dikembangaké ing China ing 1970. Iku efektif marang galur tahan obat P. falciparum, P. vivax, P. malaria lan P. ovale.Pyronadrine saiki kasedhiya minangka ACT karo artesunate, kang wis nuduhake khasiat banget marang kabeh. parasit malaria.21 Mefloquine dikembangake ing pertengahan 1980-an lan saiki dianjurake kanggo kemoprevensi malaria sing disebabake dening kabeh spesies, kalebu galur sing tahan klorokuin. Nanging, panggunaan kasebut ana gandhengane karo sawetara efek samping lan resistensi obat. Tumindak utamane ing tahap getih parasit, nanging sawetara obat antimalaria tumindak ing tahap ati. Obat-obatan kasebut nyegah kanthi mbentuk komplekex karo heme ing vakuola panganan parasit.Mulane, polimerisasi heme diblokir.Akibate, heme sing dibebasake sajrone pemecahan hemoglobin nglumpukake nganti tingkat beracun, mateni parasit kanthi limbah beracun.puluh telu
Antifolat minangka obat antimalaria sing nyandhet sintesis asam folat, sing penting kanggo sintesis nukleotida lan asam amino.Antifolat mblokir divisi nuklir spesies Plasmodium sajrone fase schizont ing eritrosit lan hepatosit.Sulfadoxine nduweni struktur sing padha karo asam para-aminobenzoat. (PABA), komponèn asam folat. Padha nyandhet sintesis dihidrofolat kanthi nyandhet sintase dihidrofolat, sawijining enzim kunci ing biosintesis asam nukleat.
Pyrimethamine lan proguanil minangka obat antimalaria schizont sing tumindak ing wangun aseksual spesies Plasmodium. Obat-obatan kasebut nyandhet enzim dihydrofolate reductase (DHFR), sing nyegah pengurangan dihydrofolate dadi tetrahydrofolate, sing penting kanggo biosintesis asam amino lan asam nukleat. Proguanil minangka prodrug sing dimetabolisme dadi guanidine siklik. tamba.Pyrimethamine utamané dipigunakaké karo obat-obatan cepet-tumindak liyane.Nanging, panggunaane wis suda amarga resistensi obat.24,25
Atovaquone minangka obat antimalaria sing disetujoni pisanan sing nargetake mitokondria parasit Plasmodium. Atovaquone nyegah transportasi elektron kanthi tumindak minangka analog ubiquinone kanggo mblokir bagean cytochrome b saka kompleks cytochrome bc1. Nalika digabungake karo proguanil, atovaquone aman lan efektif kanggo wanita ngandhut lan anak.Atovaquone efektif nglawan tahap seksual parasit inang lan nyamuk.Mangkono, nyegah panularan malaria saka nyamuk menyang manungsa.Kombinasi tetep karo proguanil dikembangake kanthi jeneng dagang Malarone.24,26
Artemisinin diekstraksi saka Artemisia annua ing taun 1972. Artemisinin lan turunane kalebu artemether, dihydroartemisinin, artemether lan artesunate nduweni aktivitas spektrum sing amba.Artemisinin nyegah kabeh tahap parasit ing sel getih abang, utamane ing tahap awal perkembangane. saka gametosit saka manungsa menyang nyamuk.27 Artemisinin lan turunane efektif nglawan galur tahan klorokuin lan mefloquine.Skizon getih sing aman, efektif lan cepet tumindak marang kabeh spesies Plasmodium. Nanging, artemisinin ora mbusak latensi ati saka parasit.Obat-obatan iki nduweni umur setengah sing cendhak lan bioavailabilitas sing kurang, nyebabake resistensi obat, dadi ora efektif minangka monoterapi.Mulane, turunan artemisinin dianjurake ing kombinasi karo obat antimalaria liyane.28
Efek antimalaria saka artemisinin bisa uga amarga generasi radikal bebas sing asil saka pembelahan jembatan endoperoksida artemisinin ing vesikel panganan parasit, saéngga nyegah kalsium ATPase lan proteasome parasit.29,30 Artemether digunakake minangka monoterapi. Nyerep oral kanthi cepet. Ketersediaan hayati. tikel kaping pindho nalika diwenehake ing ngarsane panganan.Sawise ing sirkulasi sistemik, artemether dihidrolisis dadi dihydroartemisinin ing usus lan ati.
Artesunate minangka turunan semi-sintetik amarga efek antimalaria sing cepet, kurang resistensi obat sing signifikan lan kelarutan banyu sing luwih gedhe. Dianjurake minangka obat lini pertama kanggo malaria abot.31
Tetracyclines lan macrolides minangka obat antimalaria sing tumindak alon sing digunakake minangka terapi tambahan kanggo kina ing malaria falciparum. strategi wis digunakake ing jaman kepungkur kanthi nggunakake kombinasi tetep.WHO nyaranake terapi kombinasi berbasis artemisinin (ACT) minangka perawatan lini pertama kanggo malaria falciparum sing ora rumit.Alasane yaiku kombinasi obat nyuda resistensi obat lan efek samping.33
ACT ngandhut komponen artemisinin kuat sing cepet mbusak parasit, lan obat long-acting sing ngilangi sisa parasit lan nyuda resistensi artemisinin. ACT sing disaranake dening WHO yaiku artesunate/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunate/mefloquine, artesunate/pyrrolidine, dihydroartemisinin/ piperaquine, Artesunate / sulfadoxine / pyrimethamine, artemether / piperaquine lan artemisinin / piperaquine / primaquine. efek lan contraindicated ing bocah-bocah lan wanita ngandhut34.
Mefloquine, atovaquone / proguanil, utawa doxycycline dianjurake ing regimen chemoprevention kanggo lelungan saka non-endemik menyang wilayah endemik.35 Pangobatan pencegahan intermiten ing kelompok berisiko dhuwur dianjurake, kalebu sulfadoxine / pyrimethamine nalika meteng lan amodiaquine / sulfadoxine-pyrimethamine musiman. .36 Halofantrine ora cocok kanggo terapi terapi amarga kardiotoksik.Dapsone, mepalyline, amodiaquine, lan sulfonamides ditarik saka panggunaan terapeutik amarga efek samping. 1.
Obat antimalaria sing kasedhiya saiki adhedhasar beda-beda ing jalur metabolisme utama antarane spesies Plasmodium lan inang. situs kanggo desain obat.38,39 Sanajan umume obat antimalaria wis digunakake pirang-pirang taun, panggunaane saiki diwatesi amarga resistensi obat.Miturut literatur, ora ana obat antimalaria sing bisa nyandhet target obat sing dikenal.7,40 Ing kontras, umume obat antimalaria ditemokake ing studi model kewan in vivo utawa in vitro.Mulane, cara tumindak umume obat antimalaria tetep ora mesthi.
Kontrol malaria mbutuhake strategi terkoordinasi kayata kontrol vektor, obat antimalaria sing efektif lan aman, lan vaksin sing efektif.Ngelingi tingkat kematian lan morbiditas malaria sing dhuwur, kahanan darurat lan panyebaran resistensi obat, ora efektif obat antimalaria sing ana marang non-eritrosit lan tahap seksual. , identifikasi obat antimalaria anyar kanthi mangerteni jalur metabolisme dhasar malaria.Obat malaria penting banget.parasit.Kanggo nggayuh tujuan iki, riset obat kudu target target anyar sing wis divalidasi kanggo ngisolasi senyawa timbal anyar.39,41
Ana sawetara alasan kanggo perlu kanggo ngenali target metabolis anyar.Kaping pisanan, kajaba saka atovaquone lan obat-obatan sing asale saka artemisinin, umume obat antimalaria ora macem-macem kimia, sing bisa nyebabake resistensi silang. Kapindho, amarga macem-macem macem-macem target chemotherapeutic putative, akeh sing durung bisa divalidasi.Yen divalidasi, bisa ngasilake sawetara senyawa sing efektif lan aman.Identifikasi target obat anyar lan desain senyawa anyar sing tumindak ing target anyar digunakake sacara luas ing saindenging jagad saiki kanggo ngatasi masalah sing muncul saka munculé resistensi kanggo obat-obatan sing wis ana.40,41 Mulane, sinau babagan inhibitor spesifik protein target anyar saka Plasmodium wis digunakake kanggo identifikasi target obat. Wiwit mbukak genom P. falciparum, sawetara target anyar kanggo obat. Intervensi wis muncul.Obat antimalaria potensial iki target biosintesis metabolit kunci, transportasi membran lan sistem sinyal, lan proses degradasi hemoglobin.40,42
Plasmodium protease minangka enzim katalitik lan regulasi sing ana ing endi-endi sing nduweni peran kunci kanggo urip parasit protozoa lan penyakit sing disebabake. evasion, aktivasi inflamasi, invasi eritrosit, pemecahan hemoglobin lan protein liyane, autophagy, lan pangembangan parasit.44
Protease malaria (asam aspartat glutamat, sistein, logam, serin lan threonine) minangka target terapi sing njanjeni amarga gangguan saka gen protease malaria nyegah degradasi hemoglobin lan tahap eritrosit parasit.pembangunan.45
Pemecahan eritrosit lan invasi merozoit sakteruse mbutuhake protease malaria. Peptida sintetik (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) nyegah Plasmodium falciparum schizont cysteine protease Pf 68. Iki nyegah pangembangan parasit. nuduhake yen protease nduweni peran kunci ing invasi parasit ing sel getih abang.Mulane, protease minangka target sing bisa dijanjekake kanggo pangembangan obat antimalaria.46
Ing vakuola panganan Plasmodium falciparum, sawetara protease aspartic (plasma protease I, II, III, IV) lan protease cysteine (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) wis diisolasi, Digunakake kanggo ngrusak hemoglobin, kaya sing dituduhake. ing Gambar 2.
Inkubasi parasit P. falciparum kultur karo inhibitor protease leupeptin lan E-64 nyebabake akumulasi globin sing ora rusak.Leupeptin nyegah sistein lan sawetara protease serine, nanging E-64 khusus nyegah protease sistein. saka parasit karo aspartate protease inhibitor pepstatin, globin ora nglumpukake. Sawetara panliten nuduhake yen inhibitor cystatin ora mung nyandhet degradasi globin, nanging uga nyandhet langkah-langkah awal pemecahan hemoglobin, kayata denaturasi hemoglobin, pelepasan heme saka globin, lan produksi heme. .49 Asil kasebut nuduhake yen protease sistein dibutuhake kanggo tahap wiwitan. Langkah-langkah degradasi hemoglobin dening Plasmodium falciparum. Loro-lorone E-64 lan pepstatin sinergis mblokir perkembangan P. falciparum. Nanging, mung E-64 sing ngalangi hidrolisis globin. 48,49 Sawetara inhibitor protease sistein, kayata fluoromethyl ketone lan vinyl sulfone, nyegah pertumbuhan P. falciparum lan hemoglobin degradation.Ing model malaria kewan, fluoromethyl ketone nyegah aktivitas protease P. vinckei lan nambani 80% infeksi malaria murine.Mulane, inhibitor protease minangka calon sing njanjeni kanggo obat antimalaria.Karya sabanjure diidentifikasi inhibitor falcipain aktif biologis, kalebu chalcone lan phenothiazine, kang ngalangi metabolisme lan pangembangan parasit.50
Protease serine melu pecah schizont lan reinvasi eritrosit sajrone siklus urip Plasmodium falciparum. Bisa diblokir dening sawetara inhibitor protease serine lan minangka pilihan sing paling apik amarga ora ana homolog enzim manungsa sing kasedhiya. Inhibitor protease LK3 sing diisolasi saka Streptomyces sp.ngrusak protease malaria serine.51 Asam maslinic minangka triterpenoid pentasiklik alami sing nyegah pematangan parasit saka tahap cincin nganti tahap schizont, saéngga mungkasi pelepasan merozoit lan invasi. -2 lan falcipain-3.52 statin lan inhibisi protease plasma dening inhibitor basis allofenostatin nyegah degradasi hemoglobin lan mateni parasit.Saperangan blocker protease cysteine kasedhiya, kalebu Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916, lan chymostatin .
Phosphoinositide lipid kinase (PIKs) yaiku enzim ing ngendi-endi sing memfosforilasi lipid kanggo ngatur proliferasi, kelangsungan hidup, perdagangan, lan sinyal intraselular. Kelas PIK sing paling akeh diteliti ing 53 parasit yaiku fosfoinositide 3-kinase (PI3K) lan fosfatidilinositol 4-kinase (PI4K). Inhibisi enzim kasebut wis diidentifikasi minangka target potensial kanggo pangembangan obat antimalaria kanthi profil aktivitas sing dikarepake kanggo nyegah, perawatan lan ngilangi malaria.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) lan aminopyridines minangka senyawa antimalaria kelas anyar sing target PI (4)K lan nyandhet pangembangan intraselular saka macem-macem spesies Plasmodium ing saben tahap infeksi inang.Mulane, penargetan (PI3K) lan PI(4)K bisa mbukak dalan anyar adhedhasar panemuan obat sing ditargetake kanggo ngenali obat antimalaria novel.KAF156 saiki ing uji klinis Tahap II.55,56 MMV048 minangka senyawa kanthi aktivitas prophylactic in vivo sing apik marang P. cynomolgi lan potensial aminangka obat pamblokiran transmisi.MMV048 saiki lagi ngalami uji klinis Tahap IIa ing Ethiopia.11
Kanggo wutah kanthi cepet ing sel getih abang sing kena infeksi, spesies Plasmodium mbutuhake substrat sing cukup kanggo nggampangake metabolisme sing kuat.Mangkono, parasit nyiapake eritrosit inang kanthi ngindhuksi transporter khusus sing beda banget karo transporter sel inang ing penyerapan lan penghapusan metabolit.Mulane, transporter kaya. protein lan saluran pembawa minangka target potensial amarga peran penting ing transportasi metabolit, elektrolit lan nutrisi.57 Iki minangka saluran anion permukaan Plasmodium (PSAC) lan membran vakuolar parasit (PVM), sing nyedhiyakake jalur difusi sing terus-terusan kanggo nutrisi. menyang parasit intraselular.58
PSAC minangka target sing paling njanjeni amarga ditemokake ing macem-macem jinis nutrisi (hypoxanthine, cysteine, glutamin, glutamat, isoleucine, methionine, proline, tirosin, asam pantotenat lan kolin) kanggo entuk peran penting ing parasit intraselular.PSAC ora duwe homologi sing jelas. menyang gen saluran inang sing dikenal.58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide, lan niflunomide minangka blocker transporter anion sing kuat. Obat-obatan kayata glyburide, meglitinide, lan tolbutamide nyegah panyebaran kolin menyang sel getih abang sing kena infeksi parasit.60,61
Bentuk getih Plasmodium falciparum meh kabeh gumantung marang glikolisis kanggo produksi energi, tanpa panyimpenan energi;iku gumantung ing penyerapan glukosa sing terus-terusan.Parasit ngowahi piruvat dadi laktat kanggo ngasilake ATP, sing dibutuhake kanggo replikasi ing njero sel getih abang.62 Glukosa pisanan diangkut menyang eritrosit parasit kanthi kombinasi transporter glukosa sel inang, GLUT1, ing membran eritrosit lan 'jalur permeasi anyar' sing disebabake parasit.63 Glukosa diangkut menyang parasit dening transporter heksosa Plasmodium falciparum (PFHT). D-glukosa lan D-fruktosa.Mangkono, beda ing interaksi GLUT1 lan PFHT karo substrat nuduhake yen inhibisi selektif PFHT minangka target anyar sing janjeni kanggo pangembangan obat antimalaria novel.64 Turunan O-3-heksosa rantai dawa (senyawa 3361) nyegah panyerapan glukosa lan fruktosa dening PFHT, nanging ora nyegah transportasi heksosa dening transporter glukosa lan fruktosa mamalia utama (GLUT1 lan 5).361 uga nyandhet panyerapan glukosa dening P. vivax saka PFHT. Ing panliten sadurunge, senyawa 3361 mateni P. falciparum ing kultur lan nyuda reproduksi P. berghei ing model tikus.65
Pengelompokan getih Plasmodium gumantung banget marang glikolisis anaerobik kanggo tuwuh lan pangembangan.60 Sèl getih abang sing kena infeksi parasit nyerep glukosa 100 kaping luwih cepet tinimbang sèl getih abang sing ora kena infeksi. Parasit metabolisme glukosa liwat glikolisis dadi laktat, sing diekspor saka parasit liwat laktat: mekanisme symporter H+ menyang lingkungan njaba.66 Ekspor laktat lan penyerapan glukosa penting kanggo njaga kabutuhan energi, pH intraselular, lan stabilitas osmotik parasit.Laktat: Inhibisi sistem symporter H + minangka target anyar sing janjeni kanggo pangembangan obat-obatan anyar. Sawetara senyawa, kayata MMV007839 lan MMV000972, mateni parasit P. falciparum tahap getih aseksual kanthi nyegah laktat: transporter H +.67
Kaya jinis sel liyane, sel getih abang njaga tingkat Na + internal sing kurang. Nanging, parasit nambah permeabilitas membran eritrosit lan nggampangake entri Na +, sing ndadékaké paningkatan konsentrasi Na + sitoplasma eritrosit menyang tingkat medium ekstraselular.Mangkono, parasit. nemokake dhewe ing media Na + dhuwur lan kudu ngusir ion Na + saka membran plasma kanggo njaga tingkat Na + sitoplasma sing kurang supaya bisa urip sanajan ana ing situs intraselular. Ing kasus iki, influx Na + menyang parasit diatur kanthi nggunakake ATPase tipe P. transporter (PfATP4), sing tumindak minangka mekanisme pompa Na + -efluks utama parasit, kaya sing dituduhake ing Gambar 3.68, nyegah transporter iki. parasit malaria.Saperangan senyawa, kalebu sipagamin ing fase 2, (+)-SJ733 ing fase 1, lan KAE609 ing fase 2, nduweni mekanisme aksi sing ngarahake PfATP4.67,69
Gambar 3. Mekanisme sing diusulake saka parasit-induced PfATP4 lan V-type H + -ATPase ing pati eritrosit sing kena infeksi sawise inhibisi cipargamin.
Spesies Plasmodium ngontrol tingkat Na+ kanthi nggunakake transporter ATPase tipe P. Uga ngimpor H+ liwat jalur sing padha. ngusir H+. Ngembangake obat anyar minangka tujuan sing janjeni.MMV253 nyegah V-jinis H+ ATPase minangka mekanisme tumindak kanthi pilihan mutasi lan urutan genom kabeh.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) minangka protein saluran aquaglycerol sing nggampangake gerakan banyu lan gliserol ing sel mamalia.AQP3 diinduksi ing hepatosit manungsa kanggo nanggepi infeksi parasit lan nduweni peran penting ing replikasi parasit.AQP3 nyedhiyakake akses menyang gliserol menyang P berghei lan nggampangake replikasi parasit ing tahap eritrosit aseksual.72 Penipisan genetik AQP3 sacara signifikan nyuda beban parasit ing tahap ati P. berghei. falciparum parasitemia ing eritrosit, nuduhake yen protein inang nduweni peran kritis ing macem-macem tahapan urip saka parasit .73 Sing paling nyenengake, gangguan AQP3 ing tikus genetik ora nyebabake pati, nuduhake yen protein inang duweni target terapi anyar sing potensial. pangerten pangolahan ati inang kena pengaruh infèksi Plasmodium lan highlights potensial saka pro ikiceses minangka obat antimalaria mangsa ngarep.71,72
Fosfolipid nduweni peran kunci ing siklus urip intra-eritrosit Plasmodium falciparum, minangka komponen struktural membran lan minangka molekul pangaturan sing ngatur aktivitas macem-macem enzim.Molekul kasebut penting kanggo reproduksi parasit ing njero sel getih abang. tingkat fosfolipid mundhak, kang phosphatidylcholine punika lipid utama ing komponen membran sel sing.Parasit sintesis phosphatidylcholine de novo nggunakake kolin minangka prekursor.Jalur de novo iki kritis kanggo wutah parasit lan kaslametané.Inhibits transportasi kolin menyang parasit lan nyegah biosintesis phosphatidylcholine, nyebabake pati parasit.74 Albitiazolium, obat sing wis mlebu uji coba Tahap II, utamane kanthi nyegah transportasi kolin menyang parasit.Albitiazolium nglumpukake nganti 1000 kali lipat ing Plasmodium lan nyegah pertumbuhan parasit tanpa kambuh. kondisi.Notabene, injeksi siji nambani p dhuwurtingkat arasitemia.75,76
Phosphocholine cytidyltransferase minangka langkah watesan tingkat ing biosintesis de novo fosfatidilkolin.77 Senyawa amonium diquaternary G25 lan senyawa dikasi T3 nyandhet sintesis fosfatidilkolin ing parasit. senyawa ing panemuan lan pangembangan obat antimalaria.78,79
Langkah penting ing panyebaran spesies Plasmodium ing inang manungsa yaiku divisi DNA parasit sing ekstensif lan cepet, sing gumantung saka kasedhiyan metabolit penting kayata pirimidin. Ing Plasmodium, nukleotida pirimidin nduweni peran kritis ing sintesis DNA, fosfolipid lan glikoprotein.Sintesis nukleotida ngetutake rong jalur utama: jalur penyelamatan lan jalur de novo.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) minangka enzim penting sing ngatalisis oksidasi dihydroorotate dadi orotate, langkah sing mbatesi tingkat ing sintesis pirimidin de novo.Mulane, DHODH nggambarake target sing bisa dijanjekake kanggo pangembangan obat antimalaria.80 Sel manungsa entuk pirimidin kanthi nylametake pirimidin sing wis dibentuk utawa sintesis de novo.Yen jalur biosintesis de novo dicegah, sel kasebut bakal ngandelake jalur penyelamat lan sel ora bakal mati. Nanging, inhibisi biosintesis pirimidin de novo ing parasit nyebabake pati sel kasebut amargaparasit malaria ora nduweni jalur penyelamat pirimidin, sing ndadekake parasit rentan kanggo inhibisi dening DHODH.81 DSM190 lan DSM265 minangka inhibitor selektif enzim DHODH parasit, sing saiki ana ing uji klinis Fase 2. P218 minangka inhibitor DHODH sing efektif nglawan kabeh pirimetamin- galur tahan saiki ing Phase 1.KAF156 (Ganaplacide) saiki ing uji klinis Phase 2b karo phenylfluorenol.82
Isoprenoid dibutuhake kanggo modifikasi lipid pasca translasi protein lan replikasi aseksual Plasmodium falciparum.Isoprenoid disintesis saka prekursor limang karbon isopentyl diphosphate (IPP) utawa isomer, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), kanthi salah siji saka rong jalur independen.Mevalonate pathway lan 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP). Jalur MEP dieksplorasi minangka target terapeutik anyar sing potensial. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) catalyzes langkah pembatasan laju ing jalur MEP, nggawe enzim parasit iki minangka target sing njanjeni kanggo pangembangan obat antimalaria novel .83,84 Inhibitor PfDXR nyandhet Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum tuwuh lan ora beracun kanggo sel manungsa.PfDXR minangka target anyar potensial ingpangembangan obat antimalaria.83 Fosmidomycin, MMV019313 lan MMV008138 nyandhet DOXP reductoisomerase, enzim kunci jalur DOXP sing ora ana ing manungsa.
Protein sing diprenilasi nduweni peran penting ing macem-macem proses seluler kalebu perdagangan vesikel, transduksi sinyal, regulasi replikasi DNA, lan divisi sel. transfer gugus farnesyl, unit lipid isoprenoid 15-karbon, saka farnesyl pyrophosphate menyang C-terminus protein sing ngemot motif CaaX. Farnesyltransferase minangka target anyar sing njanjeni kanggo pangembangan obat antimalaria amarga inhibisi kasebut mateni parasit.86
Sadurunge, evolusi resistensi kanggo parasit dening inhibitor farnesyltransferase BMS-388,891 tetrahydroquinoline nuduhake mutasi ing protein domain pengikat substrat peptida. .Ing panaliten liyane, mutasi ditemokake ing subunit beta farnesyltransferase saka galur tahan MMV019066 saka P. falciparum. Pasinaon modeling nuduhake yen mutasi kasebut ngrusak situs interaksi kunci molekul cilik karo situs aktif farnesylation, nyebabake resistensi obat. .87
Salah sawijining tujuan sing njanjeni kanggo ngembangake obat-obatan anyar yaiku kanggo mblokir ribosom P. falciparum, uga bagean liya saka mesin terjemahan sing tanggung jawab kanggo sintesis protein. Spesies Plasmodium duwe telung génom: nukleus, mitokondria, lan akroplas (saka sisa kloroplas). Kabeh genom mbutuhake mesin terjemahan supaya bisa dienggo. Inhibitor sintesis protein nduweni sukses klinis sing signifikan minangka antibiotik sing efektif. Doxycycline, clindamycin, lan azithromycin duweni sarana terapeutik antimalaria amarga nyandhet ribosom ing mitokondria parasit lan aplastoplast, nyebabake organel kasebut ora bisa digunakake.88 Apike, P. falciparum ribosome manggoni tengah evolusi antarane prokariota lan eukariota, mbedakake kanthi nyata saka ribosom manungsa lan kanthi mangkono nyedhiyakake target anyar sing penting. Plasmodium falciparum elongation factor 2 (pfEF2) minangka komponèn ribosom sing ngatalisis translokasi gumantung GTP. saka ribosom bebarengan kekacoanenger RNA lan penting kanggo sintesis protein ing eukariota.PfEF2 diisolasi minangka target anyar kanggo pangembangan obat antimalaria.87,89
Inhibisi sintesis protein Njupuk panemuan sordarin, produk alami sing selektif mblokir sintesis protein jamur kanthi nyegah faktor elongasi eukariotik ragi 2. Kajaba iku, M5717 (sadurunge DDD107498), inhibitor selektif saka 80S ribosom-interaksi PfEF2, saiki ana ing fase. 1, validasi potensial PfEF2 minangka target efektif kanggo obat antimalaria.88,90
Fitur utama malaria parah yaiku penyerapan eritrosit sing kena infeksi parasit, inflamasi, lan penyumbatan mikrovaskular.Plasmodium falciparum nggunakake heparan sulfat amarga nempel ing endothelium lan sel getih liyane, nyebabake alangan aliran getih. -interaksi tamba mulihake aliran getih diblokir lan mengaruhi wutah parasit.91
Sawetara panliten nuduhake yen sevuparin, polisakarida anti-adhesi sing digawe saka heparin, nduweni efek ngilangi antitrombin.Sevuparin nyegah invasi merozoit menyang eritrosit, ngiket eritrosit sing kena infeksi menyang eritrosit sing ora kena infeksi lan infèksi, lan ngiket karo sel endothelial serebral. menyang struktur N-terminal ekstraselular heparan sulfat-binding saka Plasmodium falciparum erythrocyte membran protein 1, Duffy-binding-like domain 1α (DBL1α), lan dianggep minangka faktor penting ing sequestering eritrosit sing kena infeksi.92,93 Sawetara Tabel 2 ngringkes uji klinis ing macem-macem tahapan.
Wektu kirim: Mar-24-2022