Мақсаты Клиникалық сепсисі бар жаңа туған нәрестелердегі фосфомицинмен байланысты жағымсыз әсерлерді (АЕ) және фармакокинетикасын және натрий деңгейіндегі өзгерістерді бағалау.
2018 жылдың наурызы мен 2019 жылдың ақпаны аралығында ≤28 күндік 120 жаңа туған нәресте сепсис үшін стандартты күтім (SOC) антибиотиктерін алды: ампициллин және гентамицин.
Интервенция Біз кездейсоқ түрде қатысушылардың жартысын қосымша көктамырішілік фосфомицин қабылдауға тағайындадық, содан кейін 7 күн бойы (SOC-F) күніне екі рет 100 мг/кг дозада пероральді фосфомицин қабылдап, 28 күн бойы бақылау жүргізілді.
Нәтижелер 0-23 күндік 61 және 59 сәбилерге сәйкесінше SOC-F және SOC тағайындалды. Фосфомициннің сарысуға әсері бар екендігі туралы ешқандай дәлел жоқ.натрийнемесе асқазан-ішек жолдарының жанама әсерлері. 1560 және 1565 нәресте күніндегі бақылау кезеңдерінде біз сәйкесінше 25 SOC-F қатысушысында және 34 SOC қатысушысында 50 AE байқадық (2,2 қарсы 3,2 оқиға/100 нәресте күніне; жылдамдық айырмашылығы -0,95 оқиға/100 дюйм) ) күн (95% CI -2,1-ден 0,20)). Төрт SOC-F және үш SOC қатысушысы қайтыс болды. 238 фармакокинетикалық үлгіден модельдеу көрсеткендей, көптеген балаларға фармакодинамикалық мақсаттарға жету үшін күніне екі рет 150 мг/кг дозаны көктамыр ішіне енгізу қажет және <7 күндік немесе салмағы <1500 г жаңа туған нәрестелер үшін доза екі рет 100 мг/кг дейін төмендетілді.
Қорытындылар және өзектілік Фосфомицин қарапайым дозалау схемасы бар неонаталдық сепсисті емдеудің қолжетімді нұсқасы ретінде әлеуеті бар. Оның қауіпсіздігін ауруханаға жатқызылған жаңа туған нәрестелердің, соның ішінде өте шала туылған нәрестелерді немесе ауыр науқастарды қоса алғанда, одан әрі зерттеу қажет. Қарсылықты басу тек қана қол жеткізуге болады. ең сезімтал ағзаларға қарсы, сондықтан фосфомицинді басқа бактерияға қарсы агентпен біріктіріп қолдану ұсынылады.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Бұл Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) лицензиясы бойынша таратылатын ашық қол жетімді мақала, ол басқаларға осы жұмысты көшіруге, қайта таратуға, қайта араластыруға, түрлендіруге және дұрыс сілтеме жасалған жағдайда кез келген мақсатта құруға мүмкіндік береді. берілген, лицензияға сілтеме және өзгертулер енгізілгені туралы нұсқау берілген. Қараңыз: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Микробқа қарсы төзімділік жаңа туған нәрестелердің өмір сүруіне қауіп төндіреді және емдеудің қолжетімді жаңа нұсқаларына шұғыл қажеттілік бар.
Фосфомицинді көктамырішілік енгізуде айтарлықтай натрий жүктемесі бар, фосфомицинді пероральді препараттарда фруктозаның көп мөлшері бар, бірақ жаңа туған нәрестелердегі қауіпсіздік туралы деректер шектеулі.
Фосфомицинді көктамырішілік енгізу үшін педиатриялық және неонаталдық дозалау бойынша ұсыныстар әр түрлі және ауызша дозалаудың жарияланған схемалары жоқ.
Фосфомицинді күніне екі рет 100 мг/кг көктамырішілік және пероральді енгізу, сәйкесінше, сарысуға әсер еткен жоқ.натрийнемесе асқазан-ішек жолдарының жанама әсерлері.
Көптеген балаларға тиімділік мақсаттарына жету үшін күніне екі рет 150 мг/кг фосфомицинді көктамыр ішіне енгізу қажет болуы мүмкін, ал <7 күндік немесе салмағы <1500 г жаңа туған нәрестелер үшін фосфомицинді күніне екі рет 100 мг/кг көктамыр ішіне енгізу қажет.
Фосфомицинді микробқа қарсы төзімділіктің жоғарылауы жағдайында карбапенемдерді қолданбай неонатальды сепсисті емдеу үшін басқа микробқа қарсы препараттармен біріктіру мүмкіндігі бар.
Микробқа қарсы тұрақтылық (AMR) табысы төмен және орташа елдердегі (LMIC) популяцияларға пропорционалды түрде әсер етеді. Жаңа туған нәрестелер өлімінің төмендеуі егде жастағы балаларға қарағанда төмен болды, неонаталдық өлімнің кем дегенде төрттен бірі инфекциямен байланысты.1 AMR бұл ауыртпалықты күшейтеді, дүние жүзінде неонаталдық сепсис өлімінің шамамен 30%-ын құрайтын мультирезистентті (MDR) патогендері бар.2
ДДҰ ампициллинді ұсынады,пенициллин, немесе клоксациллин (егер S. aureus инфекциясына күдік болса) плюс неонаталдық сепсисті эмпирикалық емдеуге арналған гентамицин (бірінші қатар) және үшінші ұрпақ цефалоспориндері (екінші қатар).3 Кеңейтілген спектрлі бета-лактамазамен (ESBL) және карбапенемаза, 4 клиникалық изоляттар жиі бұл режимге сезімтал емес деп хабарланады.5 Карбапенемдерді ұстап тұру MDR бақылауы үшін маңызды, 6 және жаңа қолжетімді антибиотиктердің жетіспеушілігін жою үшін дәстүрлі антибиотиктерді қайта енгізу ұсынылады.7
Фосфомицин – ДДҰ «маңызды» деп танылған патенттік емес фосфон қышқылы туындысы.8 Фосфомицин бактерицидтік9 және грам-оң және грам-теріс бактерияларға, соның ішінде метициллинге төзімді Staphylococcus aureus, ванкомицинге төзімді ESBL бактерияларына қарсы белсенділік көрсетеді. продуценттер және биоқабықшаға енуі мүмкін.10 Фосфомицин аминогликозидтермен және карбапенемдермен in vitro синергетикасын көрсетті 11 12 және әдетте MDR зәр шығару жолдарының инфекциялары бар ересектерде қолданылады.13
Қазіргі уақытта педиатрияда фосфомицинді ішке енгізу режимі жарияланбаған тәулігіне 100-ден 400 мг/кг-ға дейін диапазонында қарама-қайшы ұсынымдар бар. Неонатальды төрт зерттеу жартылай шығарылу кезеңін көктамыр ішіне енгізгеннен кейін 2,4-7 сағатты құрайтын бағалады. 25-50 мг/кг.14 15 Ақуыздармен байланысуы минималды болды, ал максималды концентрациялар ересектер деректеріне сәйкес болды.16 17 Бактерицидтік әсерлер ең төменгі тежегіш концентрациядан (MIC) 16 асатын уақытпен немесе қисық астындағы ауданмен байланысты деп саналды. (AUC): MIC қатынасы.18 19
Фосфомицинді тәулігіне 120-200 мг/кг дозада көктамыр ішіне енгізген жаңа туған нәрестелер туралы барлығы 84 жағдай оның жақсы көтерімді екенін көрсетті. Грамына 330 мг натрий—натрий реабсорбциясы жүктілік мерзіміне (ГА) кері пропорционалды жаңа туған нәрестелер үшін ықтимал қауіпсіздік мәселесі.26 Сонымен қатар, пероральді фосфомицин құрамында жоғары фруктоза жүктемесі (~1600 мг/кг/тәу) бар, бұл асқазан-ішек жолдарын тудыруы мүмкін. жанама әсерлер және сұйықтық балансына әсер ету.27 28
Біз клиникалық сепсистің жаңа туған нәрестелеріндегі фармакокинетикасын (ФК) және натрий деңгейінің өзгеруін, сондай-ақ фосфомицинді пероральді енгізгеннен кейін көктамыр ішіне енгізумен байланысты жағымсыз әсерлерді (АЕ) бағалауды мақсат еттік.
Біз Килифи округтік ауруханасында (KCH), Кенияда клиникалық сепсисі бар жаңа туған нәрестелердегі SOC плюс IV және одан кейін ауызша фосфомицинмен емдеу стандартын (SOC) антибиотиктерді салыстыратын ашық таңбалы рандомизацияланған бақыланатын сынақ жүргіздік.
KCH-ке түскен барлық жаңа туған нәрестелер скринингтік тексеруден өтті. Қосылу критерийлері: жас ≤28 күн, дене салмағы >1500 г, жүктілік >34 апта және ДДҰ3 және Кения нұсқауларындағы көктамыр ішіне антибиотиктерді енгізу критерийлері29. Егер ЖҚА қажет болса, гипоксиялық-ишемиялық энцефаияның 3 дәрежесі, 30 натрий ≥150 ммоль/л, креатинин ≥150 мкмоль/л, айырбас трансфузиясын қажет ететін сарғаю, фосфомицинге аллергия немесе қарсы көрсетілім, антибиотиктер ауруларының басқа класының спецификалық көрсеткіші, жаңа туған нәресте Килифи округінде басқа ауруханадан шығарылған немесе жоқ (Fig1) ).
Блок-схеманы қолданып көріңіз. Бұл түпнұсқа фигураны осы қолжазба үшін CWO жасаған. CPR, жүрек-өкпе реанимациясы;HIE, гипоксиялық-ишемиялық энцефалопатия;IV, көктамыр ішіне;SOC, күтім стандарты;SOC-F, күтім стандарты және фосфомицин.*Себептерге ана (46) немесе кесар тілігінен кейінгі ауыр ауру (6), ауруханадан шығару (3), ұсыныс бойынша шығару (3), ананың тастап кетуі (1) және қатысу. басқа зерттеу (1).†Бір SOC-F қатысушысы бақылауды аяқтағаннан кейін қайтыс болды (106-күн).
Қатысушылар 2018 жылдың қыркүйегіне дейін SOC антибиотиктерінің бірінші дозасын қабылдағаннан кейін 4 сағат ішінде тіркелді, бұл кезде хаттамалық түзетулер түнгі қабылдауды қосу үшін оны 24 сағат ішінде ұзартты.
Қатысушыларға (1:1) тек SOC антибиотиктерін қабылдауды жалғастыру немесе кездейсоқ блок өлшемі бар рандомизация кестесін пайдалана отырып, SOC плюс (SOC-F) 7 күнге дейін (SOC-F) алу тағайындалды (қосымша S1 суреті онлайн). Дәйекті түрде жасырылады. нөмірленген мөлдір емес мөрленген конверттер.
ДДҰ және кениялық педиатриялық нұсқауларға сәйкес, SOC құрамына бірінші қатардағы антибиотиктер ретінде ампициллин немесе клоксациллин (стафилококк инфекциясына күдік болса) плюс гентамицин немесе екінші қатардағы антибиотиктер ретінде үшінші ұрпақ цефалоспориндері (мысалы, цефтриаксон) кіреді.3 29 Қатысушылар SOC-қа рандомизацияланған. -Ф сондай-ақ ішке қабылдауға арналған препараттың адекватты сіңуін болжау үшін адекватты қоректендіруге төзімді болған кезде ауызша қабылдауға ауыса отырып, кем дегенде 48 сағат бойы фосфомицинді көктамыр ішіне енгізді. Көктамырішілік инфузияға арналған мг/мл фосфомицин натрий ерітіндісі (Инфектофарм, Германия) және ауызша қабылдауға арналған фосфоцин 250 мг/5 мл фосфомицин кальций суспензиясы (Laboratorios ERN, Испания) күніне екі рет 100 мг/кг/доза енгізілген.
Қатысушылар 28 күн бойы бақыланды. Барлық қатысушылар AE мониторингін реттеу үшін бір жоғары тәуелді бөлімшеде күтілді. Қабылдау кезінде толық қан анализі және биохимия (соның ішінде натрий) 2 және 7-ші күндері жүргізілді және клиникалық көрсетілімдер болса, қайталанды. AEs MedDRA V.22.0 сәйкес кодталған. Ауырлығы DAIDS V.2.1 сәйкес жіктелген. AE клиникалық шешілгенге дейін сақталды немесе емдеу кезінде созылмалы және тұрақты деп бағаланды. "Күтілетін" АЭ жалпы болуы күтілетіндер ретінде алдын ала анықталған. осы популяцияда, оның ішінде туу кезіндегі ықтимал нашарлау (хаттама 1-қосымша файлдағы онлайн).
Бірінші IV және бірінші ауызша фосфомициннен кейін SOC-F тағайындалған пациенттер бір ерте (5, 30 немесе 60 минут) және біреуі кеш (2, 4 немесе 8 сағат) PK үлгісіне рандомизацияланды. Жүйесі жоқ бесінші үлгі жиналды. 7-ші күні әлі де ауруханаға жатқызылған қатысушылар үшін. Оппортунистік цереброспинальды сұйықтық (CSF) үлгілері клиникалық көрсетілген белдік пункциядан (LP) жиналды. Үлгіні өңдеу және фосфомицинді өлшеу қосымша 2-файлда онлайн режимінде сипатталған.
Біз 2015 және 2016 жылдар аралығындағы қабылдау деректерін қарап шықтық және салмағы >1500 г 1785 нәрестедегі натрийдің орташа мөлшері 139 ммоль/л (SD 7,6, диапазон 106-198). Қан сарысуындағы натрий мөлшері >150 ммоль/л бар 132 жаңа туған нәрестені қоспағанда ( алып тастау критерийлері), қалған 1653 жаңа туған нәрестеде натрийдің орташа мөлшері 137 ммоль/л (SD 5.2) болды. Содан кейін 2-ші күні плазмадағы натрийдегі 5 ммоль/л айырмашылықтың болуы мүмкін екеніне көз жеткізу үшін әр топқа 45 үлгі өлшемі есептелді. натрийді таратудың жергілікті деректері негізінде >85% қуатпен анықталады.
PK үшін 45 үлгі өлшемі клиренс, таралу көлемі және биожетімділігі бойынша PK параметрлерін бағалау үшін >85% қуат берді, 95% CI ≥20% дәлдікпен модельдеу арқылы бағаланады. Осы мақсатта ересектерге арналған бейімділік үлгісі қолданылды, жасы мен өлшемін жаңа туған нәрестелерге ұлғайту, бірінші ретті сіңу мен болжамды биожетімділікті қосу.31 Жетіспейтін үлгілерге жол беру үшін біз әр топқа 60 жаңа туған нәрестені тартуды мақсат еттік.
Базалық параметрлердегі айырмашылықтар χ2 сынағы, Стьюденттің t-сынағы немесе Вилкоксонның рангтық қосынды сынағы арқылы тексерілді. 2-ші және 7-ші күндердегі айырмашылықтар натрий, калий, креатинин және аланинаминотрансфераза бастапқы мәндер үшін түзетілген коварианс талдауы арқылы тексерілді. AE, елеулі жағымсыз құбылыстар (SAEs) және жағымсыз дәрілік реакциялар үшін біз STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Техас, АҚШ) қолдандық.
PK параметрлерінің үлгі негізіндегі бағалаулары NONMEM V.7.4.32-де өзара әрекеттесуі бар бірінші ретті шартты бағалауларды қолдану арқылы орындалды, PK моделін әзірлеу және модельдеу туралы толық мәліметтер басқа жерде берілген.32
Жергілікті бақылауды DNDi/GARDP жүргізді, бақылауды тәуелсіз деректер қауіпсіздігі және мониторинг комитеті қамтамасыз етті.
2018 жылдың 19 наурызы мен 2019 жылдың 6 ақпаны аралығында 120 жаңа туған нәресте (61 SOC-F, 59 SOC) тіркелді (1-сурет), оның ішінде 42 (35%) хаттаманы қайта қарауға дейін тіркелді.Топ.Медиан (IQR) жасы, салмағы және GA сәйкесінше 1 күн (IQR 0-3), 2750 г (2370-3215) және 39 апта (38-40) болды. Негізгі сипаттамалар мен зертханалық параметрлер 1-кестеде және онлайн Қосымша кесте S1.
Екі жаңа туған нәрестеде бактериемия анықталды (қосымша S2 онлайн кестесі). LP қабылдаған 55 жаңа туылған нәрестенің 2-сінде зертханалық расталған менингит (Streptococcus agalactiae бактериемия, CSF лейкоциттері ≥20 жасуша/мкл (SOC-F); Streptococcus цеброгенге қарсы сынама оң. және CSF лейкоциттер ≥ 20 жасуша/мкл (SOC)).
Бір SOC-F жаңа туған нәресте тек SOC микробқа қарсы препараттарды қате қабылдады және PK талдауынан шығарылды. Екі SOC-F және бір SOC Neonatal келісімін қайтарып алды, оның ішінде алу алдындағы деректерді. Екі SOC қатысушысынан басқа барлығы (клоксациллин плюс гентамицин (n=1)) ) және цефтриаксон (n=1)) қабылдау кезінде ампициллинді плюс гентамицинді қабылдады. S3 қосымша кестесі қабылдау кезінде немесе емді өзгерткеннен кейін ампициллин плюс гентамициннен басқа антибиотиктерді қабылдаған қатысушыларда қолданылатын антибиотикалық комбинацияларды көрсетеді. SOC-F он қатысушысы конверсияланды. клиникалық нашарлауына немесе менингитке байланысты екінші қатардағы терапияға, олардың бесеуі төртінші PK үлгісіне дейін болды (қосымша S3 онлайн кестесі). Жалпы алғанда, 60 қатысушы фосфомициннің кемінде бір ішілік дозасын және 58 кем дегенде бір ауызша дозасын алды.
Алты (төрт SOC-F, екі SOC) қатысушы ауруханада қайтыс болды (1-сурет). Бір SOC қатысушысы шығарылғаннан кейін 3 күннен кейін қайтыс болды (22-ші күн). Бір SOC-F қатысушысы бақылауды өткізіп алды және кейінірек сол күні қайтыс болғаны анықталды. 106 (оқудан тыс бақылау);деректер 28-ші күні енгізілді. Үш SOC-F нәресте бақылаудан айырылды. SOC-F және SOC үшін бақылаудың жалпы саны/күні сәйкесінше 1560 және 1565 болды, оның 422 және 314-і ауруханаға жатқызылды.
2-ші күні SOC-F қатысушылары үшін плазмадағы натрийдің орташа (SD) мәні SOC қатысушылары үшін 136 ммоль/л (3,7) қарсы 137 ммоль/л (4,6) болды;орташа айырмашылық +0,7 ммоль/л (95% CI) -1,0-ден +2,4-ке дейін).7-ші күні натрийдің орташа (SD) мәндері 136 ммоль/л (4,2) және 139 ммоль/л (3,3) болды;орташа айырмашылық -2,9 ммоль/л (95% CI -7,5 пен +1,8) (2-кесте).
2-ші күні SOC-F-дегі орташа (SD) калий концентрациясы SOC-F нәрестелеріндегіден сәл төмен болды: 3,5 ммоль/л (0,7) және 3,9 ммоль/л (0,7), айырмашылық -0,4 ммоль/л (95% CI). -0,7-ден -0,1 дейін).
Біз 25 SOC-F қатысушысында 35 AE және 34 SOC қатысушысында 50 AE байқадық;2,2 оқиға/100 нәресте күні және 3,2 оқиға/100 нәресте күні, тиісінше: IRR 0,7 (95% CI 0,4-1,1), IRD -0,9 оқиға/100 нәресте күні (95% CI -2,1-ден +0,2, p=0,11).
11 SOC-F қатысушысында 12 SAE және 12 SOC қатысушысында 14 SAE орын алды (SOC 0,8 оқиға/100 нәресте күніне қарсы 1,0 оқиға/100 нәресте күні; IRR 0,8 (95% CI 0,4-1,8) , IRD -0,2 оқиға/ күн (95% CI -0,9-дан +0,5, p=0,59) Гипогликемия ең жиі кездесетін AE болды (5 SOC-F және 6 SOC); Әр топтағы 4-тен 3-інде 3 SOC-F және 4 SOC қатысушысы орташа немесе ауыр болды. тромбоцитопения және 28-ші күні тромбоциттерді құюсыз жақсы болды. 13 SOC-F және 13 SOC қатысушысы «күтілетін» ретінде жіктелген AE болды (қосымша S5 онлайн кестесі). 3 SOC қатысушысы қайта қабылданды (пневмония (n=2) және фебрильді ауру). шығу тегі белгісіз (n=1)) Барлығы тірідей үйге шығарылды.Бір SOC-F қатысушысында жеңіл перинэялық бөртпе, ал басқа SOC-F қатысушысында босанғаннан кейін 13 күннен кейін орташа диарея болды;екеуі де салдарсыз аяқталды.Өлім көрсеткішін алып тастағаннан кейін, елу АЕ шешілді және 27 өзгеріссіз немесе салдарсыз шешілді (онлайн қосымша S6 кесте).Зерттеуге арналған дәріге қатысты ешқандай AE жоқ.
60 қатысушыдан кем дегенде бір көктамырішілік PK үлгісі жиналды. Елу бес қатысушы толық төрт үлгі жиынтығын, ал 5 қатысушы ішінара үлгілерді ұсынды. Алты қатысушы 7-ші күні үлгілерді жинады. Барлығы 238 плазма үлгісі (IV және 119 үшін) ауызша фосфомицин үшін 119) және 15 CSF үлгілері талданды. Ешбір үлгіде фосфомицин деңгейі сандық шектеуден төмен болған жоқ.32
Популяциялық PK моделін әзірлеу және модельдеу нәтижелері басқа жерде егжей-тегжейлі сипатталған.32 Қысқаша айтқанда, қосымша CSF бөлімі бар екі бөлімді PK орналастыру моделі деректерге жақсы сәйкестікті қамтамасыз етті, әдеттегі қатысушылар үшін (дене салмағы (дене салмағы)) тұрақты күйде клиренсі мен көлемі. ВТ) 2805 г, босанғаннан кейінгі жас (ПНА) 1 күн, етеккірден кейінгі жас (ПМА) 40 апта) сәйкесінше 0,14 л/сағ (0,05 л/сағ/кг) және 1,07 л (0,38 л/кг) құрады. Бекітілгенге қосымша аллометриялық өсу және бүйрек функциясына негізделген күтілетін PMA жетілуі31, PNA босанғаннан кейінгі бірінші аптадағы клиренстің жоғарылауымен байланысты. Модельге негізделген ауызша биожетімділігін бағалау 0,48 (95% CI 0,35-0,78) және ми-жұлын сұйықтығы/плазма қатынасы 0,32 болды. (95% CI 0,27-0,41).
Онлайн қосымша S2 суретте плазмадағы концентрация-уақыттың имитацияланған тұрақты профильдері көрсетілген. 2 және 3-суреттерде зерттелетін популяция үшін (дене салмағы >1500 г) мақсатқа жетудің AUC ықтималдығы (PTA) берілген: бактериостаз үшін MIC шекті мәндері, 1-лог Кішкентай жаңа туған нәрестелердің MIC шегін пайдаланып өлтіру және қарсылықты тежеу.Өмірдің бірінші аптасында клиренстің жылдам өсуін ескере отырып, модельдеу PNA арқылы одан әрі стратификацияланды (қосымша кесте S7 онлайн).
Фосфомицинді көктамыр ішіне енгізу арқылы қол жеткізілген ықтималдық мақсаттары.Неонатальды субпопуляциялар. 1-топ: WT >1,5 кг +PNA ≤7 күн (n=4391), 2-топ: WT >1,5 кг +PNA >7 күн (n=2798), 3-топ: WT ≤1,5 кг +PNA ≤7 күн (n=1534), 4-топ: WT ≤1,5 кг + PNA >7 күн (n=1277). 1 және 2 топтар біздің қосу критерийлеріне сәйкес келетін пациенттерді көрсетті. 3 және 3-топтар 4 біздің популяциядағы зерттелмеген шала туылған нәрестелерге экстраполяцияны көрсетеді. Бұл түпнұсқа санды ZK осы қолжазба үшін жасаған. BID, күніне екі рет;IV, көктамыр ішіне енгізу;MIC, ең аз ингибиторлық концентрация;PNA, босанғаннан кейінгі жас;WT, салмақ.
Фосфомицинді пероральді қолдану арқылы ықтимал мақсатқа қол жеткізілді. Неонатальды субпопуляциялар. 1-топ: WT >1,5 кг +PNA ≤7 күн (n=4391), 2-топ: WT >1,5 кг +PNA >7 күн (n=2798), 3-топ: WT ≤1,5 кг +PNA ≤7 күн (n=1534), 4-топ: WT ≤1,5 кг + PNA >7 күн (n=1277). 1 және 2 топтар біздің қосу критерийлеріне сәйкес келетін науқастарды көрсетті. 3-топтар және 4 біздің популяцияда зерттелмеген сыртқы деректерді пайдалана отырып, шала туған нәрестелердің экстраполяциясын білдіреді. Бұл түпнұсқа санды ZK осы қолжазба үшін жасаған. BID, күніне екі рет;MIC, ең аз ингибиторлық концентрация;PNA, босанғаннан кейінгі жас;ПО, ауызша;WT, салмақ.
MIC > 0,5 мг/л организмдер үшін қарсылықты басу жалған дозалау режимдерінің ешқайсысында дәйекті түрде қол жеткізілмеді (2 және 3-суреттер). Күніне екі рет 100 мг/кг iv үшін бактериостазға MIC 32 мг/л қол жеткізілді. барлық төрт жалған қабатта 100% PTA (2-сурет). 1-лог өлтіруге қатысты, PNA ≤7 күн бар 1 және 3 топтар үшін РТА күніне екі рет 100 мг/кг iv енгізгенде 0,84 және 0,96 болды және MIC 32 болды. мг/л, бірақ топта PTA төмен болды, сәйкесінше 2 және 4 PNA > 7 күн үшін 0,19 және 0,60. Көктамыр ішіне күніне екі рет 150 және 200 мг/кг дозада 1-лог өлтірілген РТА 2 топ үшін 0,64 және 0,90 болды. және 4-топ үшін сәйкесінше 0,91 және 0,98.
2 және 4-топтар үшін күніне екі рет 100 мг/кг ішке қабылдағанда PTA мәндері сәйкесінше 0,85 және 0,96 (3-сурет), ал 1-4 топтар үшін РТА мәндері 0,15, 0,004, 0,41 және 0,05 болды. тиісінше 32 мг/л.MIC астында 1 журналды өлтіріңіз.
Біз SOC-пен салыстырғанда плазмадағы натрийдің бұзылуы (көктамырішілік) немесе осмостық диарея (ауызша) белгілері жоқ нәрестелерде күніне екі рет 100 мг/кг/дозада фосфомициннің дәлелін келтірдік. 2-ші күндегі екі емдеу тобы жеткілікті қуаттандырылды. Біздің үлгі өлшеміміз басқа қауіпсіздік оқиғаларындағы топ арасындағы айырмашылықтарды анықтау үшін тым кішкентай болғанымен, барлық жаңа туған нәрестелер мұқият бақыланды және хабарланған оқиғалар фосфомициннің осы жағдайда ықтимал қолданылуын растайтын дәлелдер беруге көмектеседі. сепсиске баламалы эмпирикалық терапиясы бар сезімтал популяция. Дегенмен, бұл нәтижелерді үлкенірек және ауыр когорттардағы растау маңызды болады.
Біз жасы ≤28 күндік жаңа туған нәрестелерді жұмысқа алуды мақсат еттік және ерте басталған сепсиске күдікті іріктеліп алынған жоқпыз. Дегенмен, жаңа туған нәрестелердің 86%-ы өмірінің бірінші аптасында ауруханаға жатқызылды, бұл ұқсас LMIC-те хабарланған ерте неонаталдық сырқаттанушылықтың жоғары ауыртпалығын растайды.33 -36 Микробқа қарсы эмпирикалық препараттарға ерте және кеш сепсис тудыратын қоздырғыштар (соның ішінде ESBL E. coli және Klebsiella pneumoniae байқалды) 37-39 акушерлік бөлімде алынуы мүмкін. Мұндай жағдайларда фосфомицинді қоса алғанда кең спектрлі микробқа қарсы қамту өйткені бірінші қатардағы терапия нәтижелерді жақсартуы және карбапенемді қолдануды болдырмауы мүмкін.
Көптеген микробқа қарсы препараттар сияқты, 40 PNA фосфомицин клиренсін сипаттайтын негізгі ковариат болып табылады. GA және дене салмағынан ерекшеленетін бұл әсер туылғаннан кейін шумақтық фильтрацияның жылдам жетілуін білдіреді. Жергілікті түрде инвазивті Enterobacteriaceae 90% фосфомицин MIC ≤32g құрайды. /mL15, және бактерицидтік белсенділік >7 күн жаңа туған нәрестелерде көктамыр ішіне >100 мг/кг/дозаны қажет етуі мүмкін (2-сурет). 32 мкг/мл мақсат үшін, егер PNA >7 күн болса, күніне екі рет 150 мг/кг ұсынылады. Көктамырішілік терапия. Тұрақталғаннан кейін, ауызша фосфомицинге ауысу қажет болса, дозаны неонаталдық WT, PMA, PNA және ықтимал патоген MIC негізінде таңдауға болады, бірақ осы жерде хабарланған биожетімділігін ескеру керек. Одан әрі бағалау үшін зерттеулер қажет. PK үлгісі ұсынған осы жоғары дозаның қауіпсіздігі мен тиімділігі.
Хабарлама уақыты: 16 наурыз 2022 ж