Javascript қазір браузеріңізде өшірілген. Бұл веб-сайттың кейбір мүмкіндіктері JavaScript өшірілген кезде жұмыс істемейді.
Арнайы мәліметтерді және қызығушылық тудыратын нақты дәрі-дәрмекпен тіркеліңіз, біз сіз берген ақпаратты біздің кең дерекқорымыздағы мақалалармен сәйкестендіреміз және сізге PDF көшірмесін дереу электрондық пошта арқылы жібереміз.
Тафере Мулав Беле Фармакология кафедрасы, Медицина және денсаулық ғылымдары факультеті, Гондар университеті, Гондар, Эфиопия Корреспонденция: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Электрондық пошта [email protected] Аннотация: Безгек – жыл сайын елеулі өлім-жітімді тудыратын негізгі жаһандық денсаулық мәселесі. .Емдеу нұсқалары тапшы және безгекке қарсы күреске айтарлықтай кедергі келтіретін төзімді паразит штаммдарының пайда болуымен үлкен қиындықтар туғызады. Қоғамдық денсаулық сақтаудың ықтимал төтенше жағдайларын болдырмау үшін, бір дозалық терапиясы бар жаңа безгекке қарсы препараттар, кең терапевтік потенциал және жаңа әсер ету механизмдері Антималариальды препараттарды әзірлеу әр түрлі тәсілдерге сүйене алады, мысалы, қолданыстағы препараттарды модификациялаудан бастап жаңа мақсаттарға бағытталған жаңа препараттарды жобалауға дейін. Паразиттік биологиядағы заманауи жетістіктер және әртүрлі геномдық технологиялардың болуы жаңа мақсаттардың кең ауқымын қамтамасыз етеді. жаңа терапевтиканы дамыту үшін.Бірнеше перспективалы таргСоңғы жылдары есірткіге араласуға арналған әдістер анықталды.Сондықтан бұл шолуда жаңа безгекке қарсы препараттарды ашу және дамытудағы соңғы ғылыми және технологиялық жетістіктерге назар аударылады. Осы уақытқа дейін зерттелген ең қызықты безгекке қарсы мақсатты ақуыздарға протеазалар, протеинкиназалар, плазмодий қанттары жатады. тасымалдаушы ингибиторлары, аквапорин 3 тежегіштері, холин тасымалдау ингибиторлары, дигидрооротатдегидрогеназа ингибиторлары, пентадиен биосинтезінің ингибиторы, фарнезилтрансфераза ингибиторы және липидтер алмасуына және ДНҚ репликациясына қатысатын ферменттер. Бұл шолуда безгекке қарсы препараттарды дамытудың жаңа молекулалық мақсаттары және олардың дәріге төзімділік ингибиторлары жинақталған. , жаңа мақсаттар, безгекке қарсы препараттар, әсер ету режимі, безгек паразиті
Безгек – әсіресе Сахараның оңтүстігіндегі Африкада, Азия мен Оңтүстік Американың бөліктерінде, жойқын паразиттік жұқпалы ауру. Бірнеше күш-жігерге қарамастан, бүгінгі күні ол негізінен жүкті әйелдер мен балалардың аурушаңдығы мен өлімінің жетекші себептерінің бірі болып табылады. Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының мәліметтері бойынша. Ұйымның (ДДСҰ) 2018 жылғы есебіне сәйкес, дүние жүзінде безгекпен ауыратындардың саны 228 миллионға жетіп, 405 000 адам қайтыс болды. Әлем халқының жартысына жуығы безгек ауруына шалдығу қаупіне ұшырайды, бұл аурумен ауыратындардың көпшілігі (93%) және өлім (94%) Африкада. Жыл сайын 125 миллион жүкті әйел безгекпен ауырады, ал 5 жасқа дейінгі 272 000 бала безгектен қайтыс болады.1 Безгек сонымен қатар кедейліктің себебі болып табылады және негізінен Африкада экономикалық дамуға үлкен кедергі болып табылады.2 Белгіленген бес түрі. Адамдарда безгекті тудыратын плазмодий - P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria және P. falciparum. Олардың ішінде Plasmodium falciparum - Plasmodium-ның ең өлтіретін және кең таралған түрі.3
Тиімді вакцина болмаған жағдайда, безгекке қарсы препараттарды терапевтік қолдану безгек ауруын басқарудың және алдын алудың жалғыз жолы болып қала береді.Бірнеше зерттеулер безгекке қарсы препараттардың көпшілігінің тиімділігі есірткіге төзімді Plasmodium spp.4-тегі төтенше жағдайлардың әсерінен бұзылатынын көрсетті. Қол жетімді барлық дерлік безгекке қарсы препараттармен хабарланды, бұл бар валидацияланған мақсаттарға қарсы жаңа безгекке қарсы препараттардың дамуын күшейтеді және берілудің гаметофиттік сатысы эритроциттер ішінде, әсіресе төзімді паразит түрлерінде жыныссыз пролиферацияға да әсер етуі мүмкін.6 Бірнеше ферменттер, иондар. арналар, тасымалдаушылар, өзара әрекеттесетін молекулалар Қызыл қан жасушаларының (ҚРЦ) инвазиясы және паразиттік тотығу стрессіне, липидтер алмасуына және гемоглобиннің ыдырауына жауапты молекулалар тез мутацияланатын безгекке қарсы жаңа безгекке қарсы препараттарды жасаудың кілті болып табылады.
Жаңа безгекке қарсы препараттардың әлеуеті бірнеше талаптармен бағаланады: жаңа әсер ету режимі, қазіргі безгекке қарсы препараттарға айқаспалы төзімділік, бір дозада емдеу, қанның жыныссыз сатысына да, берілуге жауапты гаметоциттерге де қарсы тиімділік. безгекке қарсы препараттар инфекцияның алдын алуда (химопротекторлар) және бауырды P. vivax гипнотиктерден (рецидивке қарсы агенттер) тазартуда тиімді болуы керек.8
Дәстүрлі дәрі-дәрмектің табылуы безгекке қарсы күресу үшін жаңа безгекке қарсы препаратты анықтаудың бірқатар тәсілдерінен тұрады. Олар қазіргі дәрілік режимдерді және рецептураларды оңтайландыру, қолданыстағы безгекке қарсы препараттарды өзгерту, табиғи өнімдерді скринингтеу, қарсылықты қалпына келтіретін агенттерді оқшаулау, химиотерапияның аралас әдістерін қолдану және препараттарды әзірлеу болып табылады. басқа мақсаттарға арналған.8,9
Жаңа безгекке қарсы препараттарды анықтау үшін қолданылатын дәрілік заттарды табудың дәстүрлі әдістеріне қоса, плазмодий жасушасының биологиясы мен геномы туралы білім дәріге төзімділік тетіктерін ашудың қуатты құралы болып табылады және безгекке қарсы және безгекке қарсы белсенділігі жоғары препараттарды әзірлеуге әлеуеті бар.Жаңа препараттардың үлкен әлеуеті. Безгектің берілуінің үзілу потенциалымен біржола күресу.10 Плазмодиум falciparum генетикалық скринингі қанның жыныссыз өсуі үшін маңызды 2680 генді анықтады, осылайша жаңа препараттарды жасау үшін маңызды жасушалық процестерді анықтады.10,11 Жаңа. препараттар: (i) дәріге төзімділікті жоюға, (ii) жылдам әрекет етуге, (iii) қауіпсіз, әсіресе балалар мен жүкті әйелдерге және (iv) безгекті бір дозада емдеуге тиіс.12 Мәселе мынада: осы сипаттамалардың барлығы. Бұл шолудың мақсаты оқырмандарға алдыңғы жұмыс туралы хабардар болуы үшін бірнеше компаниялар зерттеп жатқан безгек паразиттерін емдеудің жаңа мақсаттары туралы түсінік беру болып табылады.
Қазіргі уақытта безгекке қарсы препараттардың көпшілігі симптоматикалық ауруды тудыратын безгек инфекциясының жыныссыз кезеңіне бағытталған. Эритроциттерге дейінгі (бауыр) кезең тартымсыз болып қалады, өйткені клиникалық белгілер пайда болмайды. Антималариальды препараттар айтарлықтай фазалық селективтілікті көрсетеді (1-суретті қараңыз). 1940 жылдардан бері жасалған табиғи өнімдер, жартылай синтетикалық және синтетикалық қосылыстар.13 Қолданыстағы безгекке қарсы препараттар үш кең санатқа бөлінеді: хинолин туындылары, антифолаттар және артемизинин туындылары. Безгек паразиттерінің барлық түрлерін жоюға болатын бірде-бір дәрі әлі табылған немесе өндірілген жоқ. Сондықтан безгек инфекциясына қарсы тиімді болу үшін дәрілердің комбинациясы жиі бір мезгілде енгізіледі. Хинолин - безгекті емдеуге арналған ең көп қолданылатын безгекке қарсы препарат. Синхон ағашының қабығынан оқшауланған алкалоид - хинин, безгекке қарсы бірінші қолданылған дәрі болды. 17 ғасырда ауруды емдеу үшін. 1800-ші жылдардың ортасынан 1940-шы жылдарға дейін, quiтоғыз безгектің стандартты емі болды.14 Уыттылықтан басқа, P. falciparum дәріге төзімді штаммдарының пайда болуы хининді терапевтік қолдануды шектеді. Дегенмен, хинин әлі күнге дейін ауыр безгекті емдеу үшін қолданылады, көбіне безгекпен бірге қолданылады. емдеу уақытын қысқарту және жанама әсерлерді азайту үшін екінші препарат.15,16
1-сурет Адамдардағы плазмодийдің өмірлік циклі. Әр түрлі безгекке қарсы препараттар әсер ететін паразиттердің кезеңдері мен формалары.
1925 жылы неміс зерттеушілері метилен көкін өзгерту арқылы бірінші синтетикалық безгекке қарсы препаратты, памакуинді тапты. Памакуиннің тиімділігі мен уыттылығы шектеулі және оны безгекті емдеу үшін қолдануға болмайды. Бірақ памакуин безгекке қарсы жақсы препараттарды әзірлеу үшін қорғасын қосылыстарын қамтамасыз етеді. Мепакрин (хинакрин) басқа. Екінші дүниежүзілік соғыс кезінде безгекті емдеу үшін пайдаланылған метилен көк туындысы.17
Хлорокин Екінші дүниежүзілік соғыс кезінде безгекті емдеу үшін әзірленді. Хлорокин өзінің тиімділігіне, қауіпсіздігіне және төмен құнына байланысты безгекті емдеуде таңдаулы дәрі болып табылады.Бірақ оны ұтымсыз қолдану көп ұзамай хлорохинге төзімді P. falciparum түрлерінің пайда болуына әкелді. 18 Примакин гипноздан туындаған қайталанатын Plasmodium vivax емдеу үшін терапевтік мақсатта қолданылады. Примакин плазмодиум falciparum-ға қарсы күшті гаметицидтік әсерге ие. Примакин глюкоза-6-фосфат дегидрогеназасы бар науқастарда гемолитикалық анемияны тудырады (G6PD). -Б.Тәуліктік әрекет.19
Жаңа хинолин туындылары синтезделді, нәтижесінде пиперакин және амодиакин сияқты жаңа препараттар пайда болды. Хлорохинге төзімділік пайда болғаннан кейін хлорохиннің фенилмен алмастырылған аналогы амодиакин Plasumparadnirium a Plasumparadchronium0 ның хлорохинге төзімді штаммдарына қарсы тамаша тиімділік көрсетті. Негізгі безгекке қарсы препарат Қытайда 1970 жылы әзірленген. Ол P. falciparum, P. vivax, P. malaria және P. ovale дәріге төзімді штаммдарына қарсы тиімді. Пиронадрин қазір артесунатпен ACT түрінде қол жетімді, ол барлығына қарсы тамаша тиімділігін көрсетті. безгек паразиттері.21 Мефлокин 1980-жылдардың ортасында жасалған және қазіргі уақытта хлорохинге төзімді штаммдарды қоса алғанда, барлық түрлер тудыратын безгектің химиопрофилактикасы үшін ұсынылады. Алайда оны қолдану кейбір жанама әсерлермен және дәріге төзімділікпен байланысты.22 Хинолиннен алынған препараттар Ең алдымен паразиттің қан сатысында әрекет етеді, бірақ кейбір безгекке қарсы препараттар бауыр сатысында әрекет етеді. Бұл препараттар компл түзу арқылы тежейді.паразиттің қоректік вакуольдерінде геммен ex.Сондықтан гемнің полимерленуі тежеледі.Нәтижесінде гемоглобиннің ыдырауы кезінде бөлінетін гем улы деңгейге дейін жиналып, паразитті улы қалдықтармен өлтіреді.23.
Антифолаттар - нуклеотидтер мен аминқышқылдарының синтезі үшін маңызды болып табылатын фолий қышқылының синтезін тежейтін безгекке қарсы препараттар. Антифолаттар эритроциттер мен гепатоциттердегі шизонт фазасында плазмодий түрлерінің ядролық бөлінуін блоктайды. Сульфадоксиннің құрылымы пара-аминобензой қышқылына ұқсас. (PABA), фолий қышқылының құрамдас бөлігі. Олар нуклеин қышқылы биосинтезіндегі негізгі фермент дигидрофолатсинтазаны тежеу арқылы дигидрофолат синтезін тежейді.
Пириметамин және прогуанил - шизонтқа қарсы препараттар, олар плазмодий түрлерінің жыныссыз түріне әсер етеді. Бұл препараттар дигидрофолат редуктаза ферментін (DHFR) тежейді, ол дигидрофолаттың тетрагидрофолатқа дейін тотықсыздануын тежейді, ол амин қышқылдарының биосинтезі үшін маңызды. Прогуанил циклдік гуанидинге метаболизденетін предрепарат болып табылады. Прогуанил безгекті емдеуде қолданылған алғашқы антифолатты препарат болды. Себебі ол қызыл қан жасушаларын қанға ену кезінде паразит енгенге дейін бұзады. Сондай-ақ, прогуанил қауіпсіз болып табылады. препарат.Пириметамин негізінен басқа тез әсер ететін дәрілермен бірге қолданылады.Бірақ дәріге төзімділікке байланысты оны қолдану азайды.24,25
Атоваквон - Plasmodium паразитінің митохондрияларына бағытталған бірінші мақұлданған безгекке қарсы препарат. Атовакуон bc1 цитохромы кешенінің цитохромының b бөлігін блоктау үшін убихинон аналогы ретінде әрекет ете отырып, электронды тасымалдауды тежейді. Прогуанилмен біріктірілгенде, атоваквон жүкті әйелдер үшін қауіпсіз және тиімді. және балалар.Атоваквон иесінің және масаның паразитінің жыныстық сатысына қарсы тиімді.Осылайша, ол масалардан адамға безгектің берілуін тежейді.Малароне сауда атауымен прогуанилмен бекітілген комбинация жасалды.24,26
Артемисинин 1972 жылы Artemisia annua-дан алынған. Артемисинин және оның туындылары, соның ішінде артеметер, дигидроартемизинин, артеметер және артесунат кең спектрлі белсенділікке ие. Артемисинин эритроциттердегі барлық паразиттік кезеңдерді, әсіресе олардың дамуының алғашқы кезеңдерінде тежейді. Ол сондай-ақ берілуді тежейді. 27 Артемизинин және оның туындылары хлорохинге және мефлохинге төзімді штаммдарға қарсы тиімді. Олар барлық Plasmodium түрлеріне қарсы қауіпсіз, тиімді және жылдам әсер ететін қан шизонттары. Дегенмен, артемизин бауыр латенттігін тазарта алмады. паразит. Бұл препараттардың жартылай шығарылу кезеңі қысқа және биожетімділігі нашар, бұл дәріге төзімділікке әкеліп соғады, бұл оларды монотерапия ретінде тиімсіз етеді. Сондықтан, артемизин туындыларын басқа безгекке қарсы препараттармен біріктіру ұсынылады.28
Артемизиннің безгекке қарсы әсері паразиттік тамақ көпіршіктеріндегі артеминин эндопероксид көпірлерінің ыдырауы нәтижесінде пайда болатын бос радикалдардың генерациясына байланысты болуы мүмкін, осылайша паразиттік кальций АТФазасы мен протеазомасын тежейді.29,30 Артеметер монотерапия ретінде қолданылады. Ауыз арқылы тез сіңуі. Биожетімділігі. Тағамның қатысуымен қабылдағанда екі есе артады. Жүйелі айналымға енгеннен кейін артемер ішекте және бауырда дигидроартемизининге дейін гидролизденеді.
Артесунат – тез безгекке қарсы әсері, айтарлықтай дәрілік төзімділігінің болмауы және суда ерігіштігінің арқасында жартылай синтетикалық туынды. Ауыр безгекке қарсы бірінші қатардағы дәрі ретінде ұсынылады.31
Тетрациклиндер мен макролидтер - falciparum безгегінде хининге қосымша терапия ретінде қолданылатын баяу әсер ететін безгекке қарсы препараттар. Доксициклин сондай-ақ төзімділігі жоғары аймақтарда химиопрофилактика үшін қолданылады.32 Безгекке қарсы препараттарға төзімділікпен күресу үшін қолданылатын қазіргі стратегия дәрілік комбинацияларды терапевтік қолдану болып табылады. Бұл. стратегия бекітілген комбинацияларды қолдану арқылы бұрын қолданылған. ДДҰ асқынбаған фальципарум безгегінің бірінші қатардағы емі ретінде артемизин негізіндегі аралас терапияны (ACT) ұсынады. Себебі, дәрілік заттардың комбинациясы дәріге төзімділік пен жанама әсерлерді төмендетеді.33
ACT құрамында паразиттерді тез тазартатын күшті артемизинин компоненті және қалдық паразиттерді жоятын және артемизинге төзімділікті төмендететін ұзақ әсер ететін препарат бар. ДДҰ ұсынған ACTs — артесунат/амодиакин, артеметер/ бензфлуоренол, артесунат/мефлокин, артесунат/пирролидинартемидин, артесунат/пирролидиндидиниди. пиперакин, Артесунат/сульфадоксин/пириметамин, артеметер/пиперакин және артеминин/пиперакин/примакуин. Хлорокин плюс примакуин Plasmodium vivax-ты жою үшін бірінші қатардағы дәрі болып қала береді. Хинин + тетрациклин/доксициклин, бірақ оның елеулі жанама әсерлері бар. әсер етеді және балалар мен жүкті әйелдерге қарсы көрсетілімді34.
Мефлокин, атоваквон/прогуанил немесе доксициклин эндемиялық емес аймақтардан эндемиялық аймақтарға баратын саяхатшыларға химиопрофилактика режимдерінде ұсынылады.35 Жүктілік кезіндегі сульфадоксин/пириметаминді және амодиакин/сульфадохамин-превенальды хем-сульфадоксинді қоса алғанда, қауіпті топтарда үзіліссіз профилактикалық емдеу ұсынылады. .36 Галофантрин кардиоуыттылығына байланысты терапевтік қолдануға жарамсыз. Дапсон, мепалилин, амодиакин және сульфаниламидтер жанама әсерлеріне байланысты терапевтік қолданудан алынып тасталды.36,37 Кейбір белгілі безгекке қарсы препараттар және олардың жанама әсерлері кестеде келтірілген. 1.
Қазіргі уақытта қол жетімді безгекке қарсы препараттар Plasmodium түрлері мен олардың иелерінің арасындағы негізгі метаболикалық жолдардағы айырмашылықтарға негізделген. Паразиттің негізгі метаболикалық жолдары, соның ішінде гемді детоксикация, май қышқылының синтезі, нуклеин қышқылының синтезі, май қышқылының синтезі және тотығу стрессі жаңалықтың кейбірі болып табылады. Дәрілік заттарды жобалауға арналған сайттар.38,39 Безгекке қарсы препараттардың көпшілігі бірнеше жылдар бойы қолданылғанымен, қазіргі уақытта оларды қолдану дәріге төзімділікке байланысты шектеулі.Әдебиеттерге сәйкес, белгілі дәрілік мақсаттарды тежейтін ешқандай безгекке қарсы препараттар табылған жоқ.7,40 жылы Керісінше, безгекке қарсы препараттардың көпшілігі жануарларда in vivo немесе in vitro модельдік зерттеулерде анықталған. Сондықтан безгекке қарсы препараттардың көпшілігінің әсер ету режимі белгісіз болып қалады. Сонымен қатар, безгекке қарсы препараттардың көпшілігіне төзімділік механизмдері түсініксіз.39
Безгекпен күресу векторлық бақылау, тиімді және қауіпсіз безгекке қарсы препараттар және тиімді вакциналар сияқты үйлестірілген стратегияларды қажет етеді. Безгек ауруының жоғары өлімі мен сырқаттанушылықты, төтенше жағдайларды және есірткіге төзімділіктің таралуын, эритроциттік емес және жыныстық кезеңдерге қарсы қолданыстағы безгекке қарсы препараттардың тиімсіздігін ескере отырып , безгектің негізгі метаболикалық жолдарын түсіну арқылы жаңа безгекке қарсы препараттарды анықтау.Безгекке қарсы препараттар өте маңызды.паразиттер. Осы мақсатқа жету үшін дәрі-дәрмектік зерттеулер жаңа қорғасын қосылыстарын оқшаулау үшін жаңа, расталған мақсаттарға бағытталған болуы керек.39,41
Жаңа метаболикалық нысандарды анықтау қажеттілігінің бірнеше себептері бар.Біріншіден, атоваквон мен артемизиннен алынған препараттарды қоспағанда, безгекке қарсы препараттардың көпшілігі химиялық тұрғыдан әртүрлі емес, бұл айқаспалы төзімділікке әкелуі мүмкін. Екіншіден, алуан түрлілігіне байланысты. болжамды химиотерапиялық мақсаттардың көпшілігі әлі расталмаған. Валидацияланған жағдайда, ол тиімді және қауіпсіз кейбір қосылыстарды беруі мүмкін. Жаңа дәрілік мақсаттарды анықтау және жаңа мақсаттарға әсер ететін жаңа қосылыстардың дизайны бүгінгі күні бүкіл әлемде проблеманы шешу үшін кеңінен қолданылады. қолданыстағы препараттарға төзімділіктің пайда болуынан туындайтын мәселелер.40,41 Сондықтан, плазмодийдің жаңа мақсатты белок-спецификалық ингибиторларын зерттеу дәрілік мақсатты анықтау үшін пайдаланылды. P. falciparum геномы ашылғаннан бері дәрілік заттардың бірнеше жаңа нысанасы анықталды. интервенция пайда болды. Бұл әлеуетті безгекке қарсы препараттар негізгі метаболит биосинтезіне, мембраналық тасымалдау және сигнал беру жүйелеріне және гемоглобиннің ыдырау процестеріне бағытталған.40,42
Плазмодий протеазасы қарапайымдылар паразиттерінің және олар тудыратын аурулардың тіршілігінде шешуші рөл атқаратын барлық жерде кездесетін каталитикалық және реттеуші фермент. Ол пептидтік байланыстардың гидролизін катализдейді.43 Безгек ауруының патогенезіндегі протеазалардың рөліне жасуша/тінге ену жатады. жалтару, қабынудың белсенділенуі, эритроциттердің инвазиясы, гемоглобиннің және басқа белоктардың ыдырауы, аутофагия және паразиттердің дамуы.44
Безгек протеазалары (глютаминдік аспарагин қышқылы, цистеин, металл, серин және треонин) перспективті емдік мақсат болып табылады, өйткені безгек протеазасы генінің бұзылуы гемоглобиннің деградациясын және паразиттің эритроциттік сатысын тежейді.дамыту.45
Эритроциттердің ыдырауы және кейіннен мерозоиттердің инвазиясы безгек протеазаларын қажет етеді. Синтетикалық пептид (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) Plasmodium falciparum schizont цистеин протеазасын және оның Pf 68.site цистеинінің дамуын тежейді. протеазалар паразиттердің қызыл қан жасушаларына енуінде шешуші рөл атқарады деп болжайды. Сондықтан протеазалар безгекке қарсы препараттарды жасаудың перспективалы нысанасы болып табылады.46
Plasmodium falciparum тағамдық вакуольдерде бірнеше аспарагикалық протеазалар (плазмалық протеазалар I, II, III, IV) және цистеиндік протеазалар (фальципайн-1, фальципайн-2/, фальципайн-3) бөлінген, олар көрсетілгендей гемоглобинді ыдырату үшін қолданылады. 2-суретте.
Өсірілген P. falciparum паразиттерін лейпептин және E-64 протеаза тежегіштерімен инкубациялау ыдырамаған глобиннің жинақталуына әкелді. Леупептин цистеинді және кейбір сериндік протеазаларды тежейді, бірақ E-64 цистеин протеазаларын арнайы тежейді.47,48 Инкубациядан кейін. аспартат протеаза ингибиторы пепстатин бар паразиттердің, глобин жинақталмаған. Бірнеше зерттеулер цистатин ингибиторлары глобиннің ыдырауын тежеп қана қоймайды, сонымен қатар гемоглобиннің денатурациясы, глобиннен гемнің бөлінуі және гем өндірісі сияқты гемоглобин ыдырауының ерте сатыларын тежейтінін көрсетті. .49 Бұл нәтижелер бастапқы кезең үшін цистеин протеазалары қажет екенін көрсетеді. Plasmodium falciparum арқылы гемоглобиннің ыдырау қадамдары. E-64 және пепстатин екеуі де P. falciparum дамуын синергетикалық блоктайды. Дегенмен, тек E-64 глобин гидролизін блоктайды. 48,49 Фторметилкетон және винилсульфон сияқты бірнеше цистеин протеаза ингибиторлары P. falciparum өсуін және гемоглобин деграсын тежейді.Малярияның жануар үлгісінде фторметил кетон P. vinckei протеазасының белсенділігін тежейді және тышқан безгегі инфекцияларының 80% емдейді.Сондықтан протеаза ингибиторлары безгекке қарсы препараттарға перспективалы үміткерлер болып табылады.Кейінгі жұмыстарда биологиялық белсенді фальципайн ингибиторлары, соның ішінде хальконазин және хальконотин ингибиторлары анықталды. паразиттердің алмасуы мен дамуын тежейтін.50
Сериндік протеазалар Plasmodium falciparum өмірлік циклі кезінде шизонттың бұзылуына және эритроциттердің реинвазиясына қатысады. Оны бірнеше серин протеаза ингибиторлары блоктауға болады және адам ферментінің гомологы жоқ болғандықтан ең жақсы таңдау болып табылады. Streptomyces sp. sp. оқшауланған LK3 протеаза ингибиторы.безгек серин протеазасын ыдыратады.51 Маслин қышқылы - сақиналы сатыдан шизонт сатысына дейін паразиттердің жетілуін тежейтін, осылайша мерозоиттердің бөлінуін және олардың инвазиясын тоқтататын табиғи пентациклді тритерпеноид. -2 және фальсипайн-3,52 статиндері және аллофеностатин негізіндегі ингибиторлар арқылы плазма протеазаларын тежеу гемоглобиннің ыдырауын болдырмайды және паразиттерді өлтіреді. Бірнеше цистеин протеаза блокаторлары бар, соның ішінде Эпоксомицин, лактацистин, MG132, WEHI-842, WEHI-8916, статин, WEHI-8916, .
Фосфоинозитидті липидті киназалар (ПИК) пролиферацияны, тіршілік етуді, трафикті және жасушаішілік сигналдарды реттеу үшін липидтерді фосфорлайды, барлық жерде таралған ферменттер. 53 паразиттегі ең көп зерттелген PIK кластары фосфоинозитид 3-киназалиоз (PI3K4K) және (PI3K4K) болып табылады. Бұл ферменттердің тежелуі безгектің алдын алу, емдеу және жою үшін қажетті белсенділік профильдері бар безгекке қарсы препараттарды әзірлеу үшін әлеуетті мақсат ретінде анықталды.54 UCT943, имидазопиразин (KAF156) және аминопиридиндер PI-ге бағытталған безгекке қарсы қосылыстардың жаңа класы болып табылады. (4)K және хост инфекциясының әрбір сатысында көптеген Plasmodium түрлерінің жасушаішілік дамуын тежейді. Сондықтан, мақсатты (PI3K) және PI(4)K жаңа безгекке қарсы препараттарды анықтау үшін мақсатты дәрілік ашу негізінде жаңа жолдарды ашуы мүмкін. KAF156 қазіргі уақытта II фазадағы клиникалық зерттеулерде.55,56 MMV048 P. cynomolgi-ге қарсы жақсы in vivo профилактикалық белсенділігі бар және ықтимал атаралуды блоктайтын дәрі. MMV048 қазіргі уақытта Эфиопияда IIa фазасының клиникалық сынақтарынан өтуде.11
Инфекцияланған эритроциттердің жылдам өсуі үшін Plasmodium түрлері олардың қарқынды метаболизмін жеңілдету үшін жеткілікті мөлшерде субстраттарды қажет етеді. Осылайша, паразиттер метаболиттерді қабылдау және жою бойынша хост жасушасының тасымалдаушыларынан айтарлықтай ерекшеленетін арнайы тасымалдаушыларды индукциялау арқылы хост эритроциттерін дайындайды. Сондықтан, тасымалдаушылар тасымалдаушы белоктар мен арналар метаболиттерді, электролиттер мен қоректік заттарды тасымалдаудағы маңызды рөлдерге байланысты әлеуетті нысана болып табылады.57 Бұлар қоректік заттардың үздіксіз диффузиялық жолын қамтамасыз ететін плазмодийдің беткі аниондық арнасы (PSAC) және паразиттік вакуолярлық мембрана (PVM) болып табылады. жасушаішілік паразитке.58
PSAC ең перспективалы нысана болып табылады, өйткені ол жасушаішілік паразиттерде негізгі рөлдерді алу үшін қоректік заттардың әртүрлі түрлерінде (гипоксантин, цистеин, глутамин, глутамат, изолейцин, метионин, пролин, тирозин, пантотен қышқылы және холин) кездеседі. PSACs айқын гомологиясы жоқ. белгілі хост арнасының гендеріне.58,59 Флоридизин, дантролен, фуросемид және нифлуномид күшті анионды тасымалдаушы блокаторлар болып табылады. Глибурид, меглитинид және толбутамид сияқты препараттар холиннің паразиттік жұқтырған эритроциттерге түсуін тежейді.60,61
Plasmodium falciparum қан пішіні энергияны өндіру үшін толығымен дерлік гликолизге сүйенеді, энергия сақталмайды;ол глюкозаның тұрақты сіңірілуіне сүйенеді. Паразит эритроциттердің ішінде репликацияға қажетті АТФ өндіру үшін пируватты лактатқа айналдырады.62 Глюкоза алдымен иесі жасушаның глюкоза тасымалдаушысы GLUT1 комбинациясы арқылы паразиттелген эритроциттерге тасымалданады. эритроциттік мембрана және паразиттік «жаңа өту жолы».63 Глюкоза паразиттерге Plasmodium falciparum гексоза тасымалдаушысы (PFHT) арқылы тасымалданады. PFHT кейбір типтік қант тасымалдаушы сипаттамаларына ие. GLUT1 D-глюкоза үшін таңдамалы, ал PFHT тасымалдай алады. D-глюкоза және D-фруктоза. Осылайша, GLUT1 және PFHT субстраттармен өзара әрекеттесуіндегі айырмашылықтар PFHT селективті тежелуі безгекке қарсы жаңа препараттарды әзірлеу үшін перспективалы жаңа мақсат болып табылатынын көрсетеді.64 Ұзын тізбекті O-3-гексоза туындысы (қосылмалы қосылыс). 3361) глюкоза мен фруктозаны PFHT арқылы қабылдауды тежейді, бірақ ол сүтқоректілердің глюкоза мен фруктозаның негізгі тасымалдаушылары (GLUT1 және 5) арқылы гексозаның тасымалдануын тежемейді. 3-қосылыс361 сонымен қатар PFHT P. vivax арқылы глюкозаны қабылдауды тежеді. Алдыңғы зерттеулерде 3361 қосылысы культурада P. falciparum-ды өлтірді және тышқан үлгілерінде P. berghei көбеюін азайтты.65
Плазмодий қанының топтары негізінен өсу мен даму үшін анаэробты гликолизге байланысты.60 Паразиттер жұқтырған эритроциттер глюкозаны жұқтырмаған эритроциттерге қарағанда 100 есе жылдам сіңіреді. Паразит глюкозаны гликолиз арқылы лактатқа айналдырады, ол паразиттен лактат арқылы экспортталады: сыртқы ортаға H+ симпортер механизмі.66 Лактатты экспорттау және глюкозаны қабылдау энергия қажеттілігін, жасушаішілік рН және паразиттік осмостық тұрақтылықты сақтау үшін өте маңызды.Лактат:H+ симпортер жүйесінің тежелуі жаңа препараттарды жасаудың перспективалы жаңа мақсаты болып табылады. MMV007839 және MMV000972 сияқты бірнеше қосылыстар лактат:H+ тасымалдаушысын тежеу арқылы жыныссыз қан сатысындағы P. falciparum паразиттерін жояды.67
Басқа жасуша түрлері сияқты, эритроциттер ішкі Na+ деңгейін төмен деңгейде сақтайды. Дегенмен, паразиттер эритроцит мембранасының өткізгіштігін арттырады және Na+ енуін жеңілдетеді, бұл эритроциттердің цитоплазмасындағы Na+ концентрациясының жасушадан тыс орта деңгейіне дейін жоғарылауына әкеледі. Осылайша, паразиттер Олар жоғары Na+ орталарында орналасады және жасушаішілік учаскелерде болуына қарамастан аман қалу үшін төмен цитоплазмалық Na+ деңгейін ұстап тұру үшін Na+ иондарын плазмалық мембранасынан шығаруы керек. Бұл жағдайда паразитке Na+ ағыны P-типті АТФаза көмегімен реттеледі. тасымалдаушы (PfATP4), ол паразиттің негізгі Na+-шығатын сорғы механизмі ретінде әрекет етеді, 3.68-суретте көрсетілгендей, осы тасымалдаушыны тежейді. Бұл паразит ішіндегі Na+ мөлшерінің ұлғаюына әкеледі, бұл ақырында паразиттің өліміне әкеледі. безгек паразиті. Бірнеше қосылыстар, соның ішінде 2 фазадағы сипагамин, 1 фазадағы (+)-SJ733 және 2 фазадағы KAE609, PfATP4.67,69-ға бағытталған әсер ету механизміне ие.
Сурет 3. Ципаргаминді тежеуден кейін жұқтырған эритроциттердің өлімінде паразиттік PfATP4 және V-типті H+-ATPase-ның ұсынылған механизмі.
Плазмодий түрлері өздерінің Na+ деңгейін P-типті АТФаза тасымалдаушысы арқылы бақылайды. Ол сондай-ақ ұқсас жол арқылы H+ импорттайды. H+ концентрациясының жоғарылауын реттеу және жасушаішілік рН 7,3 деңгейінде ұстау үшін безгек паразиті қосымша V-типті ATPase тасымалдаушысын пайдаланады. H+ шығару. Жаңа препаратты жасау – перспективті мақсат. MMV253 мутацияны таңдау және тұтас геномды реттілік арқылы әсер ету механизмі ретінде V-типті H+ ATPase тежейді.70,71
Аквапорин-3 (AQP3) сүтқоректілердің жасушаларында су мен глицериннің қозғалысын жеңілдететін акваглицерин арнасының ақуызы болып табылады. AQP3 паразиттік инфекцияға жауап ретінде адамның гепатоциттерінде индукцияланады және паразиттердің репликациясында маңызды рөл атқарады.AQP3 глицериннің P-ге қолжетімділігін қамтамасыз етеді. berghei және жыныссыз эритроцит сатысында паразиттің репликациясын жеңілдетеді.72 AQP3 генетикалық сарқылуы P.berghei бауыр сатысында паразиттік жүктемені айтарлықтай басады.Сонымен қатар, AQP3 ингибиторымен емдеу ауфен P.berghei паразитемиясын және P.berghei паразитемиясын азайтады. эритроциттердегі falciparum паразитемия, бұл қожайын ақуыздары паразиттің әртүрлі өмірлік кезеңдерінде маңызды рөл атқаратынын болжайды.73 Ең қызығы, генетикалық тышқандардағы AQP3-тің бұзылуы өлімге әкелмейді, бұл хост протеинінде жаңа емдік мақсатқа ие екенін көрсетеді. Бұл жұмыс біздің күшімізді арттырады. Plasmodium инфекциясынан зардап шеккен бауыр процестерін түсіну және осы профессионалдардың әлеуетін көрсетедіболашақ безгекке қарсы дәрілер ретінде.71,72
Фосфолипидтер мембраналардың құрылымдық құрамдас бөліктері ретінде де, әртүрлі ферменттердің қызметін реттейтін реттеуші молекулалар ретінде де Plasmodium falciparum-тың эритроцит ішілік өмірлік циклінде шешуші рөл атқарады. Бұл молекулалар эритроциттердің ішінде паразиттердің көбеюі үшін өте маңызды. Эритроциттердің инвазиясынан кейін, фосфолипидтердің деңгейі жоғарылайды, оның ішінде фосфатидилхолин олардың жасуша мембранасының құрамдас бөліктеріндегі негізгі липид болып табылады. Паразиттер прекурсор ретінде холинді пайдалана отырып, фосфатидилхолинді де жаңа синтездейді. Бұл де жаңа жол паразиттердің өсуі мен өмір сүруі үшін өте маңызды. Холиннің паразиттерге тасымалдануын тежейді, паразиттерге холинді-холинді тасымалдауды тежейді. нәтижесінде паразиттердің өліміне әкеледі.74 II фаза сынақтарынан өткен Albitiazolium препараты негізінен холиннің паразитке тасымалдануын тежеу арқылы жұмыс істейді. Альбитиазолиум плазмодийде 1000 есеге дейін жиналады және қайталанбай паразиттердің өсуін тежейді. Ол ауыр жағдайларда тиімді. Атап айтқанда, бір инъекция жоғары рараситемия деңгейлері.75,76
Фосфохолин цитидилтрансфераза – фосфатидилхолиннің де жаңа биосинтезіндегі жылдамдықты шектейтін қадам.77 Екіжақты аммоний қосылысы G25 және дикатионды қосылыс T3 паразиттерде фосфатидилхолин синтезін тежейді. безгекке қарсы препараттарды табу және дамытудағы қосылыстар.78,79
Плазмодиум түрлерінің адам иелерінде таралуының негізгі кезеңі - пиримидиндер сияқты маңызды метаболиттердің болуына байланысты паразиттік ДНҚ-ның кең және жылдам бөлінуі. Плазмодийде пиримидин нуклеотидтері ДНҚ, фосфолипидтер және синтезде маңызды рөл атқарады. гликопротеиндер. Нуклеотидтер синтезі екі негізгі жолмен жүреді: құтқару жолы және жаңа жол. Дигидророротатдегидрогеназа (DHODH) - дигидророротаттың оротатқа тотығуын катализдейтін маңызды фермент, де жаңа пиримидин синтезіндегі жылдамдықты шектейтін қадам, DHODH, безгекке қарсы препараттарды әзірлеу үшін әлеуетті перспективалы мақсат болып табылады.80 Адам жасушалары пиримидиндерді бұрыннан қалыптасқан пиримидиндерді құтқару немесе жаңа синтез арқылы алады. Егер де жаңа биосинтетикалық жол тежелсе, жасуша құтқару жолына сүйенеді және жасуша өлмейді. Алайда, паразиттерде жаңа пиримидин биосинтезінің тежелуі осы жасушалардың өлуіне әкеледі, өйткенібезгек паразитінде пиримидинді құтқару жолы жоқ, бұл паразитті DHODH тежеуіне осал етеді.81 DSM190 және DSM265 қазіргі уақытта клиникалық сынақтардың 2-ші фазасында жатқан паразит DHODH ферментінің селективті тежегіштері болып табылады. P218 DHODH-пихаминге қарсы тиімді ингибитор болып табылады. Қазіргі уақытта 1-фазадағы төзімді штаммдар.KAF156 (Ганаплацид) қазіргі уақытта фенилфлюоренолмен 2b фазасындағы клиникалық сынақта.82
Изопреноидтар белоктардың трансляциядан кейінгі липидті модификациясы және Plasmodium falciparum жыныссыз репликациясы үшін қажет. Изопреноидтар бес көміртекті изопентилдифосфаттан (IPP) немесе оның изомерінен, диметилаллил дифосфатынан (DMAPP), екі тәуелсіз жолдың бірі арқылы синтезделеді. жолы және 2С-метил-D-эритритол 4-фосфат (MEP) жолы. Көптеген микроорганизмдерде бұл екі жол бір-бірін жоққа шығарады. Бактериялар мен плазмодиум falciparum толығымен MEP жолына тәуелді, ал адамдар емес. Сондықтан ферменттер MEP жолы әлеуетті жаңа емдік мақсаттар ретінде зерттелуде. Плазмодиум фальципарум 1-дезокси-ксилулоза-5-фосфат редуктаизомераза (pfDxr) MEP жолындағы жылдамдықты шектейтін қадамды катализдейді, бұл паразиттік ферментті жаңа безгекке қарсы препараттарды жасау үшін перспективалы мақсатқа айналдырады. .83,84 PfDXR тежегіштері Plasmodium falciparum-ды тежейді. Plasmodium falciparum өседі және адам жасушалары үшін уытты емес. PfDXR - бұл жаңа ықтимал нысана.Безгекке қарсы препараттың дамуы.83 Фосмидомицин, MMV019313 және MMV008138, DOXP жолының адамдарда жоқ негізгі ферменті DOXP редуктаизомеразасын тежейді. Плазмодиумдағы ақуыз пренилденуінің тежелуі бұл безгекке қарсы әлеуетті нысана жыныссыз паразиттердің өсуін бұзады58.
Пренилденген протеиндер әртүрлі жасушалық процестерде шешуші рөл атқарады, соның ішінде везикулалар айналымы, сигнал беру, ДНҚ репликациясын реттеу және жасушаның бөлінуі. Бұл трансляциядан кейінгі модификация жасушаішілік ақуыздардың мембраналармен байланысуын жеңілдетеді және ақуыз-белоктың өзара әрекеттесуін жеңілдетеді. Фарнезилтрансфераза катализаторлары. Фарнезил тобын, 15 көміртекті изопреноидты липидті бірлікті фарнезилпирофосфаттан CaaX мотиві бар белоктардың С-терминусына көшіру. Фарнезилтрансфераза безгекке қарсы препараттарды дамыту үшін перспективалы жаңа мақсат болып табылады, өйткені оның тежелуі паразитті өлтіреді.86
Бұрын BMS-388,891 тетрагидрокинолин фарнезилтрансфераза тежегішінің паразиттерге төзімділігінің эволюциясы пептидті субстратты байланыстыратын домен ақуызында мутацияны көрсетті. BMS-339,941 басқа тетрагидрохинолинді таңдауда фарнезилтрансферазаны байланыстыратын порофофофат мутациясы анықталды. .Басқа зерттеуде P. falciparum MMV019066 төзімді штаммының фарнезилтрансфераза бета суббірлігінде мутациялар табылды. Модельдеу зерттеулері мутация шағын молекуланың фарнесилденудің белсенді аймағымен негізгі әрекеттесу орнын бұрмалайтынын көрсетті, нәтижесінде дәріге төзімділік пайда болады. .87
Жаңа препараттарды әзірлеудің перспективалық мақсаттарының бірі P. falciparum рибосомасын, сондай-ақ ақуыз синтезіне жауапты аударма механизмінің басқа бөліктерін блоктау болып табылады. Плазмодиум түрлерінде үш геном бар: ядро, митохондрия және акропластар (қалдық хлоропластардан). Барлық геномдар жұмыс істеуі үшін трансляция механизмін қажет етеді. Ақуыз синтезінің ингибиторлары тиімді антибиотиктер ретінде айтарлықтай клиникалық табысқа ие. Доксициклин, клиндамицин және азитромицин безгекке қарсы емдік әсерге ие, өйткені олар паразиттік митохондриялар мен апластопластардағы рибосомаларды тежейді, бұл органеллаларды өзара әрекеттейтін88. P. falciparum рибосомасы прокариоттар мен эукариоттардың арасындағы эволюциялық ортаңғы жерді алып, оны адам рибосомасынан айтарлықтай ажыратады және осылайша маңызды перспективалы жаңа нысананы қамтамасыз етеді. Plasmodium falciparum ұзарту факторы 2 (pfEF2) GTP-тәуелді трансляцияланатын рибосоманың құрамдас бөлігі болып табылады. рибосомалардың ретсіздігіРНҚ-ны белсендіреді және эукариоттарда ақуыз синтезі үшін өте маңызды. PfEF2 безгекке қарсы препараттарды жасаудың жаңа нысанасы ретінде бөлініп алынды.87,89
Ақуыз синтезін тежеу 2 ашытқы эукариоттық ұзарту факторын тежеу арқылы саңырауқұлақ протеинінің синтезін селективті блоктайтын табиғи өнім сордаринді ашыңыз. Сол сияқты, M5717 (бұрынғы DDD107498), 80S рибосомасының селективті ингибиторы қазіргі уақытта PfEF2 фазасында. 1 зерттеулер, безгекке қарсы препараттар үшін тиімді мақсат ретінде PfEF2 әлеуетін растайды.88,90
Ауыр безгектің негізгі белгілері - паразиттермен жұқтырған эритроциттердің секвестрленуі, қабынуы және микротамырлардың бітелуі. Плазмодиум фальципарум эндотелийге және басқа қан жасушаларына жабысып, қан ағымына кедергі келтіретін гепаран сульфатын пайдаланады. Осы анормальды жасушалар мен патогенді тежейді. -дәрілердің өзара әрекеттесуі бітеліп қалған қан айналымын қалпына келтіріп, паразиттердің өсуіне әсер етеді.91
Бірнеше зерттеулер гепариннен жасалған адгезияға қарсы полисахарид болып табылатын севупариннің антитромбинді жою әсері бар екенін көрсетті. Севупарин эритроциттерге мерозоит инвазиясын, жұқтырған эритроциттерді жұқтырмаған және жұқтырған эритроциттермен байланыстыруды және тамырлы эндупариндермен, севупаринмен, қан тамырларымен байланыстырады. Plasmodium falciparum эритроциттік мембрана ақуызының 1, Даффи-байланыстырушы домен 1α (DBL1α) N-терминалды жасушадан тыс гепаран сульфатымен байланыстыратын құрылымымен және жұқтырған эритроциттерді секвестрлеудің маңызды факторы болып саналады.92,93 Кейбір 2-кесте қорытындылары келтірілген. әртүрлі кезеңдердегі клиникалық сынақтар.
Хабарлама уақыты: 24 наурыз 2022 ж