Zil fir Fosfomycin-relatéierten Nebenwirkungen (AEs) an Pharmakokinetik a Verännerungen an Natriumniveauen bei Neigebuerenen mat klinescher Sepsis ze evaluéieren.
Tëscht Mäerz 2018 a Februar 2019 kruten 120 Neigebuerenen am Alter vun ≤28 Deeg Standard of Care (SOC) Antibiotike fir Sepsis: Ampicillin a Gentamicin.
Interventioun Mir hunn zoufälleg d'Halschent vun de Participanten zougewisen fir zousätzlech intravenös Fosfomycin ze kréien, gefollegt vum mëndleche Fosfomycin an enger Dosis vun 100 mg / kg zweemol am Dag fir 7 Deeg (SOC-F) a gefollegt fir 28 Deeg.
Resultater 61 an 59 Puppelcher am Alter vun 0-23 Deeg goufen zu SOC-F an SOC respektiv zougewisen.Natriumoder gastrointestinal Säit Effekter. Während der 1560 an 1565 Puppelcher-Dag Observatioun Perioden, observéiert mir 50 AEs zu 25 SOC-F Participanten an 34 SOC Participanten, respektiv (2,2 vs 3,2 Evenementer /100 Puppelcher Deeg; Taux Ënnerscheed -0,95 Evenementer /100 Puppelcher. ) Dag (95% CI -2,1 bis 0,20)).Véier SOC-F an dräi SOC Participanten stierwen.Vun 238 pharmakokinetesch Echantillon huet d'Modellerung uginn datt déi meescht Kanner eng Dosis vun 150 mg/kg intravenös zweemol deeglech erfuerderen fir pharmakodynamesch Ziler z'erreechen, an fir Neigebuerenen <7 Deeg al oder waacht <1500 g pro Dag D'Dosis gouf zweemol op 100 mg / kg reduzéiert.
Conclusiounen a Relevanz Fosfomycin huet Potential als bezuelbare Behandlungsoptioun fir neonatal Sepsis mat engem einfachen Doséierungsregime. Seng Sécherheet muss weider studéiert ginn an enger méi grousser Kohort vu hospitaliséierte Neigebueren, dorënner ganz virzäitegen Neigebuerenen oder kritesch krank Patienten. Resistenz Ënnerdréckung kann nëmmen erreecht ginn géint déi sensibelst Organismen, also ass et recommandéiert Fosfomycin a Kombinatioun mat engem aneren antibakterielle Agent ze benotzen.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Dëst ass en Open Access Artikel verdeelt ënner enger Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) Lizenz, déi et anerer erlaabt dëst Wierk fir all Zweck ze kopéieren, ëmverdeelen, remixen, transforméieren a konstruéieren, virausgesat datt et richteg zitéiert ass. gëtt, e Link op d'Lizenz gëtt uginn, an eng Indikatioun ob Ännerungen gemaach goufen.Kuckt: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimikrobial Resistenz stellt eng Gefor fir d'Iwwerliewe vun Neigebuerenen an et gëtt en dréngende Bedierfnes fir bezuelbar nei Behandlungsoptiounen.
Et gëtt eng bedeitend Natriumbelaaschtung mat intravenösem Fosfomycin, a mëndlech Fosfomycin Preparatiounen enthalen grouss Quantitéite Fruktose, awer et gi limitéiert Sécherheetsdaten bei Neonaten.
Pediatresch an neonatal Doséierungsempfehlungen fir intravenös Fosfomycin ënnerscheeden sech, an et gi keng publizéiert mëndlech Doséierungsregimer.
Intravenös a mëndlech Fosfomycin bei 100 mg/kg zweemol am Dag respektiv, huet keen Effekt op Serum.Natriumoder gastrointestinal Nebenwirkungen.
Déi meescht Kanner kënnen intravenös Fosfomycin 150 mg / kg zweemol am Dag erfuerderen fir d'Effektivitéitsziler z'erreechen, a fir Neigebuerenen <7 Deeg al oder waacht <1500 g, intravenös Fosfomycin 100 mg / kg zweemol am Dag.
Fosfomycin huet d'Potenzial fir mat aneren Antimikrobielen kombinéiert ze ginn fir neonataler Sepsis ze behandelen ouni d'Benotzung vu Carbapenems am Kader vun enger verstäerkter antimikrobieller Resistenz.
Antimikrobieller Resistenz (AMR) beaflosst onproportionnell Populatiounen an niddereg- a mëttleren Akommeslänner (LMICs). D'Reduktioun vun der neonataler Mortalitéit war méi niddereg wéi bei eelere Kanner, mat op d'mannst e Véierel vun den neonatalen Doudesfäll, déi un d'Infektioun zouzeschreiwen.1 AMR verschäerft dës Belaaschtung, mat multidrug-resistente (MDR) Pathogenen, déi ongeféier 30% vun neonataler Sepsis Doudesfäll weltwäit ausmaachen.2
WHO recommandéiert Ampicillin,penicillin, oder Cloxacillin (wann S. aureus Infektioun verdächtegt ass) plus Gentamicin (éischt Linn) an drëtt Generatioun Cephalosporine (zweet Linn) fir d'empiresch Behandlung vun neonataler Sepsis.3 Zesumme mat erweiderten Spektrum Beta-Laktamase (ESBL) an Carbapenemase, 4 klinesch Isolate ginn dacks gemellt als onsensitiv fir dëst Regime.5 Retentioun vu Carbapenems ass wichteg fir MDR Kontroll, 6 an d'Wiederaféierung vun traditionellen Antibiotike gëtt gefuerdert fir de Mangel un nei bezuelbar Antibiotiken unzegoen.7
Fosfomycin ass en net propriétaire Phosphonsäure Derivat dat vun der WHO als "essentiell" ugesi gouf. Produzenten a kënne Biofilm penetréieren.10 Fosfomycin huet in vitro Synergie mat Aminoglycosiden a Carbapenem gewisen 11 12 a gëtt allgemeng bei Erwuessener mat MDR Harnweeër Infektiounen benotzt.13
Et gi momentan widderspréchlech Empfehlungen fir d'Doséierung vun intravenösen Fosfomycin an der Pädiatrie, rangéiert vun 100 bis 400 mg/kg/Dag, ouni publizéiert mëndlech Doséierungsregime. 25-50 mg /kg.14 15 Protein bindend war minimal, a maximal Konzentratioune waren konsequent mat erwuessener data.16 17 Bakterizid Effekter goufen considéréiert mat entweder Zäit iwwer de Minimum inhibitory Konzentratioun (MIC) 16 oder der Géigend ënnert der Kéier verbonne ginn (AUC):MIC Verhältnis.18 19
Insgesamt 84 Fallberichter vun Neonaten, déi intravenös Fosfomycin bei 120-200 mg/kg/Dag kréien, hunn uginn datt et gutt toleréiert gouf.20-24 Toxizitéit schéngt manner bei Erwuessener an eeler Kanner ze sinn.25 Wéi och ëmmer, parenteral Fosfomycin enthält 14,4 mmol/ 330 mg Natrium pro Gramm - e potenziell Sécherheetsprobleem fir Neigebueren, deenen hir Natriumreabsorption ëmgekéiert proportional zum gestationalen Alter (GA) ass.26 Zousätzlech enthält mëndlech Fosfomycin eng héich Fruktosebelaaschtung (~ 1600 mg / kg / Dag), wat gastrointestinal verursaache kann. Säit Effekter an Afloss Flëssegket Gläichgewiicht.27 28
Mir zielen d'Pharmakokinetik (PK) an Natriumniveau Ännerungen an klinesch Sepsis Neonaten ze bewäerten, souwéi ongewollt Evenementer (AEs) assoziéiert mat intravenöser folgender mëndlecher Fosfomycin.
Mir hunn en oppene Label randomiséierter kontrolléierter Versuch gemaach, déi Standard of Care (SOC) Antibiotike eleng mat SOC plus IV vergläicht, gefollegt vu mëndlechen Fosfomycin bei Neonaten mat klinescher Sepsis am Kilifi County Hospital (KCH), Kenia.
All Neigebuerenen, déi op KCH opgeholl goufen, goufen ënnersicht. Inklusiounskriterien waren: Alter ≤28 Deeg, Kierpergewiicht >1500 g, Schwangerschaft >34 Wochen, a Kritäre fir intravenös Antibiotike bei WHO3 a Kenia29 Richtlinnen. 30 Natrium ≥150 mmol/L, Kreatinin ≥150 µmol/L, Geelsucht déi Austauschtransfusioun erfuerdert, Allergie oder Kontraindikatioun fir Fosfomycin, spezifesch Indikatioun fir eng aner Klass vun Antibiotikekrankheeten, den Neonat war aus engem anere Spidol ausgeschloss oder net am Kilifi County (Figure 1) ).
Try out the flowchart.This original figure was created by CWO for this manuscript.CPR, Cardiopulmonary Resuscitation;HIE, hypoxesch-ischemesch Ensephalopathie;IV, intravenös;SOC, Standard vun Pfleeg;SOC-F, Standard of Care plus Fosfomycin.*Ursaachen enthalen Mamm (46) oder schwéier Krankheet (6) nom Keeserschnëtt, Entloossung aus dem Spidol (3), Entloossung géint Empfehlung (3), Verloossung vun der Mamm (1) a Participatioun un eng aner Etude (1).† Een SOC-F Participant ass gestuerwen nom Ofschloss vum Suivi (Dag 106).
D'Participante ware bannent 4 Stonnen no der éischter Dosis vun SOC Antibiotike ageschriwwen bis September 2018, wann d'Protokollännerungen dëst op innerhalb 24 Stonnen verlängert hunn fir Iwwernuechtungsaufnahmen ze enthalen.
D'Participanten goufen zougewisen (1:1) fir eleng op SOC Antibiotike weiderzemaachen oder SOC plus (bis zu) 7 Deeg Fosfomycin (SOC-F) ze kréien mat engem Randomiséierungsplang mat zoufälleger Blockgréisst (Ergänzungsfigur S1 online). Verstoppt duerch sequenziell nummeréiert opak zouene Enveloppen.
Laut WHO a Kenianer pädiatresche Richtlinnen, enthalen SOCs Ampicillin oder Cloxacillin (wann Staphylokokken Infektioun verdächtegt ass) plus Gentamicin als Éischtlinn Antibiotike, oder drëtt Generatioun Cephalosporine (zB Ceftriaxon) als zweet Linn Antibiotike.3 29 Participanten randomiséiert op SOC -F krut och intravenös Fosfomycin fir mindestens 48 Stonnen, op mëndlech wiesselen wann adäquat Fudder toleréiert gouf fir adäquat Absorptioun vum mëndleche Medikament unzehuelen. mg / ml Fosfomycin Natrium Léisung fir intravenös Infusioun (Infectopharm, Däitschland) a Fosfocin 250 mg / 5 ml Fosfomycin Kalzium Suspensioun fir mëndlech Administratioun (Laboratorios ERN, Spuenien) zweemol am Dag mat 100 mg / kg / Dosis verwalt.
D'Participanten goufen fir 28 Deeg gefollegt.All Participanten goufen an der selwechter héich ofhängeger Eenheet versuergt fir d'AE-Iwwerwaachung ze regelen. Komplett Bluttzuelen a Biochemie (inklusiv Natrium) goufen op der Entrée gemaach, Deeg 2, a 7, a widderholl wann klinesch uginn.AEs sinn codéiert no MedDRA V.22.0.Severity war klasséiert no DAIDS V.2.1.AEs goufen gefollegt bis klinesch Resolutioun oder beurteelt chronesch a stabil an der Zäit vun der Behandlung. an dëser Bevëlkerung, dorënner méiglech Verschlechterung bei der Gebuert (Protokoll am Zousazdatei 1 online).
No der éischter IV an éischt mëndlech Fosfomycin, Patienten zu SOC-F zougewisen goufen zu engem fréi (5, 30 oder 60 Minutten) an eng spéiden (2, 4 oder 8 Stonn) PK sample randomized.An unsystematic fënneften Echantillon war gesammelt. fir Participanten, déi nach am Dag 7 hospitaliséiert goufen. Opportunistesch Cerebrospinal Fluid (CSF) Echantillon goufen aus enger klinesch uginn Lendeger Puncture (LP) gesammelt. Sample Veraarbechtung a Fosfomycin Miessunge ginn an Zousazdatei 2 online beschriwwen.
Mir hunn d'Entréesdaten tëscht 2015 an 2016 iwwerpréift a berechent datt den duerchschnëttleche Natriumgehalt vun 1785 Neonaten, déi >1500 g weien, 139 mmol/L war (SD 7.6, Gamme 106-198). Ausgrenzungskriterien), déi reschtlech 1653 Neonaten haten e mëttleren Natriumgehalt vun 137 mmol/L (SD 5.2). Eng Probegréisst vu 45 pro Grupp gouf dann berechent fir sécherzestellen datt de 5 mmol/L Ënnerscheed am Plasma Natrium am Dag 2 kéint sinn bestëmmt mat> 85% Muecht baséiert op lokal virdrun Natrium Verdeelung Daten.
Fir PK, eng Proufgréisst vu 45 gëtt> 85% Kraaft fir PK Parameteren fir Clearance, Volumen vun der Verdeelung a Bioverfügbarkeet ze schätzen, mat 95% CIs geschat mat Simulatioune mat enger Genauegkeet vun ≥20%. Zu dësem Zweck en Erwuessene Dispositiounsmodell benotzt gouf, Skala Alter a Gréisst ze neonate, derbäi éischt-Uerdnung Absorptioun a presuméierten bioavailability.31 Fir vermësst Echantillon ze erlaben, mir gezielt 60 neonater pro Grupp ze rekrutéieren.
D'Ënnerscheeder an der Basisparameter goufen mat dem χ2 Test, dem Student's t-Test oder dem Wilcoxon's Rank-Zomtestest getest. Differenzen am Dag 2 an Dag 7 Natrium, Kalium, Kreatinin an Alanin Aminotransferase goufen getest mat der Analyse vun der Kovarianz ugepasst fir Baseline Wäerter. Fir AEs, sérieux ongewollt Evenementer (SAEs) an ongewollt Drogenreaktiounen, hu mir STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA) benotzt.
Modell-baséiert Schätzunge vun PK Parameteren goufen an NONMEM V.7.4.32 benotzt éischt-Uerdnung bedingt Schätzunge mat Interaktiounen gesuergt, voll Detailer vun PK Modell Entwécklung a Simulatioune sinn anzwousch anescht gëtt.32
Iwwerwaachung op der Plaz gouf vun DNDi / GARDP gemaach, mat Iwwerwaachung vun engem onofhängegen Datesécherheets- an Iwwerwaachungscomité.
Tëscht dem 19. Mäerz 2018, an de 6. Februar 2019, goufen 120 Neigebuerenen (61 SOC-F, 59 SOC) ageschriwwen (Figure 1), vun deenen 42 (35%) virun der Protokollrevisioun ageschriwwen waren.Group.Median (IQR) Alter, Gewiicht a GA waren 1 Dag (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) respektiv 39 Wochen (38-40). online Zousaz Table S1.
Bakterämie gouf an zwee Neigebueren entdeckt (Ergänzungstabell S2 online). 2 vu 55 Neigebuerenen, déi LP kruten, haten Labo-bestätegt Meningitis (Streptococcus agalactiae Bacteremia mat CSF Leukozyten ≥20 Zellen / µL (SOC-F); positiv Streptococcus Test Pneumonie cerebrospinal fluid an CSF Leukozyten ≥ 20 Zellen/µL (SOC)).
Ee SOC-F Neonatal krut falsch nëmmen SOC Antimikrobieller a gouf vun der PK Analyse ausgeschloss. Zwee SOC-Fs an een SOC Neonatal hunn d'Zoustëmmung zréckgezunn - inklusiv Pre-Entzéiungsdaten. All awer zwee SOC Participanten (cloxacillin plus gentamicin (n=1) ) an Ceftriaxone (n=1)) kruten Ampicillin plus Gentamicin bei der Entrée.Online Zousaz Table S3 weist d'Antibiotikkombinatiounen, déi an de Participanten benotzt goufen, déi aner Antibiotike wéi Ampicillin plus Gentamicin bei der Entrée oder no enger Behandlungsännerung kruten.Zéng SOC-F Participanten goufen ëmgewandelt zu Second-Line Therapie wéinst klinescher Verschlechterung oder Meningitis, vun deenen fënnef virun der véierter PK Probe waren (Ergänzungstabelle S3 online).Insgesamt kruten 60 Participanten op d'mannst eng intravenös Dosis Fosfomycin an 58 kruten op d'mannst eng mëndlech Dosis.
Sechs (véier SOC-F, zwee SOC) Participanten stierwen am Spidol (Figure 1). One SOC Participant stierft 3 Deeg no der Entladung (Dag 22). One SOC-F Participant huet de Suivi verpasst a gouf spéider um Dag gestuerwen. 106 (ausserhalb vum Studium Suivi);Donnéeën goufen duerch Dag abegraff 28.Three SOC-F Puppelcher goufen zu Suivi verluer.Total Puppelcher / Deeg vun Observatioun fir SOC-F an SOC goufen 1560 an 1565, respektiv, vun deenen 422 an 314 hospitaliséiert goufen.
Op Dag 2 war de mëttleren (SD) Plasma Natrium Wäert fir SOC-F Participanten 137 mmol / L (4.6) versus 136 mmol / L (3.7) fir SOC Participanten;mëttleren Ënnerscheed +0,7 mmol/L (95% CI) -1,0 bis +2,4). Um Dag 7 waren d'Duerchschnëtt (SD) Natriumwäerter 136 mmol/L (4,2) an 139 mmol/L (3,3);heeschen Ënnerscheed -2,9 mmol /L (95% CI -7,5 bis +1,8) (Table 2).
Op Dag 2 waren duerchschnëttlech (SD) Kaliumkonzentratioune bei SOC-F liicht manner wéi bei SOC-F Puppelcher: 3,5 mmol/L (0,7) vs 3,9 mmol/L (0,7), Ënnerscheed -0,4 mmol/L (95% CI) -0,7 bis -0,1). Et war kee Beweis datt aner Labo Parameteren tëscht den zwou Gruppen ënnerscheet (Table 2).
Mir hunn 35 AEs an 25 SOC-F Participanten an 50 AEs an 34 SOC Participanten observéiert;2,2 Eventer/100 Puppelcherdeeg respektiv 3,2 Eventer/100 Puppeldeeg: IRR 0,7 (95% CI 0,4 bis 1,1), IRD -0,9 Eventer/100 Puppelcherdeeg (95% CI -2,1 bis +0,2, p=0,11).
Zwielef SAEs koumen an 11 SOC-F Participanten a 14 SAEs bei 12 SOC Participanten (SOC 0.8 Eventer/100 Puppelcherdeeg vs 1.0 Eventer/100 Puppelcher Deeg; IRR 0.8 (95% CI 0.4 bis 1.8), IRD -0.2 Eventer/100 Kanner Deeg (95% CI -0,9 bis +0,5, p=0,59). Hypoglykämie war déi heefegst AE (5 SOC-F a 6 SOC); 3 vu 4 an all Grupp 3 SOC-F a 4 SOC Participanten haten moderéiert oder schwéier Thrombozytopenie a ware gutt ouni Thrombozyttransfusiounen am Dag 28. 13 SOC-F an 13 SOC Participanten haten eng AE klasséiert als "erwaart" (Ergänzungstabell S5 online). vun onbekannter Hierkonft (n=1)) All goufen lieweg heem entlooss. Ee SOC-F Participant hat e mëllen perinealen Ausschlag an en aneren SOC-F Participant hat moderéiert Diarrho 13 Deeg no der Entladung; allebéid geléist ouni Konsequenzen. No Ausgrenzung vun der Mortalitéit, Fofzeg AEs geléist an 27 geléist ouni Ännerung oder Konsequenzen geléist (online Supplementary Table S6). Keng AEs ware mat Studiemedikament verbonnen.
Op d'mannst eng intravenös PK Probe gouf vun 60 Participanten gesammelt. Fifty-fënnef Participanten hunn déi voll véier Probe-Sets zur Verfügung gestallt, a 5 Participanten hunn deelweis Proben geliwwert. 119 fir mëndlech Fosfomycin) an 15 CSF Echantillon goufen analyséiert.No Echantillon haten Fosfomycin Niveauen ënnert der Limite vun quantitation.32
Populatioun PK Modell Entwécklung a Simulatioun Resultater sinn am Detail beschriwwen anzwousch anescht.32 Kuerz gesot, en zwee-Kompartiment PK VerfÜgung Modell mat engem zousätzleche CSF compartment suergt fir eng gutt fit un d'Donnéeën, mat Spillraum a Volumen um steady-State fir typesch Participanten (Kierpergewiicht (Kierpergewiicht) WT) 2805 g, postnatal Alter (PNA) 1 Dag, postmenstruellen Alter (PMA) 40 Wochen) waren 0,14 L / Stonn (0,05 L / Stonn / kg) an 1,07 L (0,38 L / kg), respektiv. allometresche Wuesstem an erwaart PMA maturation baséiert op renal function31, PNA ass mat verstäerkte Clearance während der éischter postnatal Woch assoziéiert. D'modell-baséiert Schätzung vun mëndlech Bioverfügbarkeet war 0,48 (95% CI 0,35 bis 0,78) an der cerebrospinal Flëssegket / Plasma Verhältnis war 0,32 (95% CI 0,27 ze 0,41).
Online Zousaz Figur S2 illustréiert déi simuléiert steady-state Plasma Konzentratioun-Zäit Profiler. Figuren 2 an 3 presentéieren d'AUC Probabilitéit vun Target Erreeche (PTA) fir d'Studie Populatioun (Kierpergewiicht> 1500 g): MIC Schwellen fir bacteriostasis, 1-Log ëmbréngen, a Resistenzhemmung, mat Hëllef vu MIC-Schwellen vu méi klengen Neonaten.Donnéeën ze entscheeden.Gitt der rapider Erhéijung vun der Clearance während der éischter Woch vum Liewen, goufen d'Simulatioune weider stratifizéiert duerch PNA (Supplementary Table S7 online).
Wahrscheinlechkeet Ziler erreecht mat intravenös Fosfomycin.Neonatal subpopulations.Group 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 Deeg (n=4391), Group 2: WT >1,5 kg +PNA >7 Deeg (n=2798), Group 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 Deeg (n=1534), Grupp 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 Deeg (n=1277).Gruppen 1 an 2 representéiert Patienten ähnlech wéi déi, déi eis Inklusiounskriterien erfëllen.Gruppen 3 an 4 representéieren Extrapolatioune fir unstudéiert virzäitegen Neigebuerenen an eiser Populatioun.Dës original Figur gouf vum ZK fir dëst Manuskript erstallt.BID, zweemol am Dag;IV, intravenös Injektioun;MIC, Minimum inhibitory Konzentratioun;PNA, postnatal Alter;WT, Gewiicht.
Probabilistescht Zil erreecht mat orale Fosfomycin-Dosen.Neonatal Ënnerpopulatiounen.Grupp 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 Deeg (n=4391), Grupp 2: WT >1,5 kg +PNA >7 Deeg (n=2798), Grupp 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 Deeg (n=1534), Grupp 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 Deeg (n=1277).Gruppen 1 an 2 representéiert Patienten ähnlech wéi déi, déi eis Inklusiounskriterien erfëllt hunn.Gruppen 3 an 4 representéieren extrapolation vun preterm neonates benotzt extern Donnéeën net an eiser Populatioun studéiert. Dës original Figur gouf vun ZK fir dëst Manuskript geschaf.BID, zweemol deeglech;MIC, Minimum inhibitory Konzentratioun;PNA, postnatal Alter;PO, mëndlech;WT, Gewiicht.
Fir Organismen mat MIC> 0,5 mg / L, war Resistenz Ënnerdréckung net konsequent mat engem vun de Spott Doséierungsregimen erreecht (Dorënner 2 an 3). vun 100% PTA an all véier Mock Schichten (Dorënner 2). Betreffend 1-Log ëmbréngen, fir Gruppen 1 an 3 mat PNA ≤7 Deeg, der PTA war 0,84 an 0,96 mat 100 mg /kg iv zweemol deeglech an der MIC war 32 mg/L, awer d'Grupp hat e méi nidderegen PTA, 0,19 an 0,60 fir 2 a 4 PNA> 7 Deeg respektiv. an 0,91 an 0,98 fir Grupp 4, respektiv.
D'PTA Wäerter fir Gruppen 2 a 4 bei 100 mg / kg mëndlech zweemol am Dag waren 0,85 respektiv 0,96 (Figure 3), an d'PTA Wäerter fir Gruppen 1-4 waren 0,15, 0,004, 0,41 an 0,05 bei 32 mg/l respektiv.Kill 1-Log ënner MIC.
Mir hunn Beweiser vu Fosfomycin bei 100 mg / kg / Dosis zweemol am Dag bei Puppelcher geliwwert ouni Beweiser vu Plasma Natrium Stéierungen (intravenös) oder osmoteschen Diarrhoe (mëndlech) am Verglach mam SOC. zwee Behandlung Gruppen um Dag 2, war genuch powered.Although eis Prouf Gréisst ze kleng war tëscht-Grupp Differenzen an anere Sécherheet Evenementer ze bestëmmen, all neonate sech enk iwwerwaacht an der gemellt Evenementer hëllefen Beweiser déi potenziell Notzung vun fosfomycin an dësem z'ënnerstëtzen. ufälleg Populatioun mat sepsis alternativ empiresch Therapie.Allerdéngs wäert d'Bestätegung vun dëse Resultater a méi grouss a méi schwéier Kohorten wichteg sinn.
Mir gezielt Neigebuerenen ≤28 Deeg vun Alter ze rekrutéieren an huet net selektiv verdächtegt fréi-onset sepsis abegraff. Wéi och ëmmer, 86% vun neonate goufen an der éischter Woch vum Liewen hospitaliséiert, confirméiert der héich Belaaschtung vun fréi neonatal morbidity gemellt an ähnlechen LMICs.33 -36 Pathogenen déi fréizäiteg a spéider Sepsis verursaachen (inklusiv ESBL E. coli a Klebsiella pneumoniae goufen observéiert) fir empiresch Antimikrobielen,37-39 kënnen an der Gebuertshëllef erfaasst ginn. An esou Astellungen, breetspektrum antimikrobial Ofdeckung abegraff Fosfomycin als éischt-Linn Therapie kann Resultater verbesseren an Carbapenem benotzen vermeiden.
Wéi mat villen Antimikrobiellen ass 40 PNA e Schlësselkovariat deen Fosfomycin Clearance beschreiwt. Dësen Effekt, ënnerscheed vu GA a Kierpergewiicht, stellt eng séier Reifung vun der glomerularer Filtratioun no der Gebuert duer. /mL15, a bakterizid Aktivitéit kann >100 mg/kg/dosis intravenös bei Neonaten >7 Deeg erfuerderen (Figur 2). intravenös Therapie.Eemol stabiliséiert, wann e Wiessel op mëndlech Fosfomycin erfuerderlech ass, kann d'Dosis ausgewielt ginn baséiert op neonataler WT, PMA, PNA a méiglecherweis Pathogen MIC, awer d'Bioverfügbarkeet, déi hei gemellt gëtt, sollt berücksichtegt ginn. Sécherheet an Effizienz vun dëser méi héijer Dosis recommandéiert vun eisem PK Modell.
Post Zäit: Mar-16-2022