Nei Fortschrëtter bei der Fuerschung an der Entwécklung vun neien antimalarialen Drogen

Javascript ass am Moment an Ärem Browser ausgeschalt.E puer Funktiounen vun dëser Websäit funktionnéieren net wann Javascript deaktivéiert ass.
Registréiert Iech mat Äre spezifeschen Detailer a spezifescht Medikament vun Interesse a mir passen d'Informatioun déi Dir mat Artikelen an eiser extensiv Datebank ubitt an Iech direkt eng PDF Kopie per E-Mail schécken.
Tafere Mulaw Belete Department of Pharmacology, Fakultéit fir Medizin a Gesondheetswëssenschaften, Gondar University, Gondar, Äthiopien Korrespondenz: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943 .Behandlungsoptioune si knapp a staark erausgefuerdert duerch d'Entstoe vu resistente Parasitstämme, déi e wesentlechen Hindernis fir d'Malaria-Kontroll stellen. Fir potenziell Noutfall vun der ëffentlecher Gesondheet ze verhënneren, nei antimalariamedikamenter mat enger eenzeger Dosis-Therapie, breet therapeutescht Potenzial an nei Handlungsmechanismen. sinn dréngend gebraucht.Antimalarial Drogenentwécklung kann eng Vielfalt vun Approche verfollegen, rangéiert vun der Modifikatioun vun existéierende Medikamenter bis zum Design vun neien Drogen, déi nei Ziler zielen.Modern Fortschrëtter an der Parasitbiologie an d'Disponibilitéit vu verschiddene genomeschen Technologien bidden eng breet Palette vun neien Ziler. fir d’Entwécklung vun neien Therapeutik.Several promising targEts fir Drogeninterventioun goufen an de leschte Joeren opgedeckt.Dofir konzentréiert dës Iwwerpréiwung sech op déi lescht wëssenschaftlech an technologesch Fortschrëtter bei der Entdeckung an der Entwécklung vun neien antimalarialen Drogen Transporter Inhibitoren, Aquaporin 3 Inhibitoren, Cholin Transport Inhibitoren, Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitoren, Pentadien Biosynthesis Inhibitor, Farnesyltransferase Inhibitor an Enzymen déi am Lipidmetabolismus an DNA Replikatioun involvéiert sinn. , nei Ziler, Antimalaria Drogen, Handlungsmodus, Malaria Parasit
Malaria ass eng zerstéierend parasitär infektiiv Krankheet, besonnesch an Afrika südlech vun der Sahara, Deeler vun Asien a Südamerika. Trotz verschiddenen Efforten ass et haut eng vun den Haaptursaachen vu Morbiditéit a Mortalitéit haaptsächlech bei schwangere Fraen a Kanner. Laut der Weltgesondheet. D'Organisatioun (WHO) 2018 Bericht, et waren 228 Millioune Malaria Fäll a 405.000 Doudesfäll weltwäit. Bal d'Halschent vun der Weltbevëlkerung ass e Risiko vu Malaria, mat der Majoritéit vu Fäll (93%) an Doudesfäll (94%) geschitt an Afrika. 125 Millioune schwangere Frae riskéiere all Joer Malaria, an 272.000 Kanner ënner 5 Joer stierwen un Malaria.1 Malaria ass och eng Aarmutsursaach an e groussen Hindernis fir d'wirtschaftlech Entwécklung, haaptsächlech an Afrika.2 Déi fënnef identifizéiert Arten vun Plasmodium, déi bei Mënschen Malaria verursaachen, sinn P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria a P. falciparum.Dovunner ass de Plasmodium falciparum déi déidlechst a verbreet Aart vu Plasmodium.3
Beim Fehlen vun enger effektiver Impfung bleift d'therapeutesch Notzung vun antimalarialen Drogen deen eenzege Wee fir d'Malariakrankheet ze verwalten an ze verhënneren.Verschidde Studien hu gewisen datt d'Effizienz vun de meeschte antimalarialer Medikamenter duerch Noutfäll an Drogenresistent Plasmodium spp.4 Drogenresistenz kompromittéiert gëtt. gouf mat bal all verfügbare antimalariamedikamenter gemellt, d'Entwécklung vun neien antimalarialen Drogen géint existent validéiert Ziler ze verstäerken an d'Sich no D'gametophytesch Etapp vun der Iwwerdroung kann och op asexuell Verbreedung innerhalb vun Erythrozyten handelen, besonnesch bei resistente Parasiten.6 Verschidde Enzymen, Ion Kanäl, Transporter, interagéierend Moleküle Rout Bluttzellen (RBC) Invasioun, a Molekülle verantwortlech fir Parasitoxidativ Stress, Lipidmetabolismus, an Hämoglobin Degradatioun si Schlëssel fir d'Entwécklung vun neien antimalarialen Drogen géint séier mutéierend Malaria Verspriechend nei Ziler fir Protozoen.7
D'Potenzial vun neien antimalarialer Medikamenter gëtt duerch e puer Ufuerderunge beurteelt: en neie Handlungsmodus, keng Kräizresistenz géint déi aktuell antimalariamedikamenter, eenzeg Dosisbehandlung, Effizienz souwuel géint déi asexuell Bluttstadium wéi och géint d'Gametozyten, déi fir d'Transmissioun verantwortlech sinn. antimalaria Drogen sollen Effizienz hunn fir Infektioun ze verhënneren (Chemoprotectanten) an d'Liewer vun der P. vivax Hypnotik (Anti-Relapse Agents) ze läschen.8
Traditionell Medikamententdeckung follegt eng Rei Approche fir en neit antimalariat Medikament z'identifizéieren fir Malaria ze bekämpfen. fir aner Gebrauch.8,9
Zousätzlech zu traditionelle Medikamententdeckungsmethoden, déi benotzt gi fir nei antimalarial Medikamenter z'identifizéieren, ass d'Wësse vun der Plasmodium Zellbiologie a Genom e mächtegt Instrument gewisen fir Drogenresistenzmechanismus z'entdecken, an huet d'Potenzial Drogen mat héijer antimalarialer an antimalarialer Aktivitéit ze designen.Grousst Potenzial fir nei Drogen.Fighting Malaria's Transmission Interruption Potential once and for all.10 Genetesch Duerchmusterung vu Plasmodium falciparum identifizéiert 2680 Genen wichteg fir asexuell Bluttphase Wuesstem, wouduerch Schlësselzellulär Prozesser identifizéiert, déi kritesch sinn fir nei Medikamenter z'entwéckelen.10,11 New Drogen sollen: (i) Drogenresistenz adresséieren, (ii) séier handelen, (iii) sécher sinn, besonnesch bei Kanner a schwangere Fraen, an (iv) Malaria an enger eenzeger Dosis heelen.12 D'Erausfuerderung ass e Medikament ze fannen dat adresséiert all dës Charakteristiken.Den Zweck vun dëser Iwwerpréiwung ass eng Iddi vun neien Ziler fir d'Behandlung vu Malariaparasiten ze ginn, déi vu verschiddene Firmen studéiert ginn, sou datt d'Lieser iwwer fréier Aarbecht informéiert kënne ginn.
Momentan zielen déi meescht antimalariamedikamenter op déi asexuell Stadium vun der Malaria Infektioun déi symptomatesch Krankheet verursaacht. D'Pre-erythrozyt (Liewer) Stadium bleift onattraktiv well keng klinesch Symptomer produzéiert ginn.Antimalaria Drogen weisen eng bedeitend Phaseselektivitéit (kuckt Figur 1).Malaria Behandlung baséiert op natierlech Produiten, semi-synthetesch a syntheteschen Verbindungen zanter de 1940er entwéckelt.13 Bestehend antimalariamiddel Drogen falen an dräi grouss Kategorien: quinolin Derivate, Antifolates an Artemisinin Derivate.Et eenzegt Medikament gouf nach entdeckt oder hiergestallt, datt all Arten vun Malaria Parasiten eradicate kann. Dofir, fir effektiv géint Malaria Infektioun ze sinn, ginn Kombinatioune vun Drogen dacks gläichzäiteg verwalt.Quinoline ass dat am meeschte verbreeten antimalariat Medikament fir d'Behandlung vu Malaria.Quinine, en Alkaloid, deen aus der Schuel vum Cinchonabaum isoléiert ass, war dat éischt antimalariat Medikament dat benotzt gouf. fir Krankheeten am 17. Joerhonnert ze behandelen.Vun der Mëtt vun den 1800er bis an de 1940er Joren, quinéng war d'Standard Behandlung fir Malaria.14 Nieft der Toxizitéit huet d'Entstehung vun Drogen-resistente Stämme vum P. falciparum d'therapeutesch Notzung vu Kinin limitéiert. Wéi och ëmmer, Quinin gëtt nach ëmmer benotzt fir schwéier Malaria ze behandelen, meeschtens a Kombinatioun mat engem zweet Medikament fir d'Behandlungszäit ze verkierzen an d'Nebenwirkungen ze minimiséieren.15,16
Figure 1 The life cycle of Plasmodium in humans.Etappen a Forme vu Parasiten, an deenen verschidden Zorte vun antimalarial Drogen Akt.
Am Joer 1925 hunn däitsch Fuerscher dat éischt synthetescht antimalariat Medikament, Pamaquin, entdeckt andeems Methylenblo geännert gouf. Derivat vu Methylenblo benotzt fir Malaria am Zweete Weltkrich ze behandelen.17
Chloroquine gouf während dem Zweete Weltkrich entwéckelt fir Malaria ze behandelen. Chloroquine ass d'Droge vun der Wiel fir d'Behandlung vu Malaria wéinst senger Effizienz, Sécherheet an niddrege Käschten. Awer seng irrational Benotzung huet séier zum Entstoe vu chloroquin-resistente P. falciparum Arten gefouert. 18 Primaquine gëtt therapeutesch benotzt fir relapsing Plasmodium vivax verursaacht duerch Hypnose ze behandelen.Primaquine ass potent gameticid géint Plasmodium falciparum.Primaquine verursaacht hemolytesch Anämie bei Patienten mat Glukos-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) Defizit. -P.Daueraktivitéit.19
Nei Quinolin-Derivate goufen synthetiséiert, wat zu neien Drogen wéi Piperaquin an Amodiaquin resultéiert.No der Entstoe vu Chloroquinresistenz huet Amodiaquin, e phenyl-substituéierten Analog vu Chloroquin, excellent Effizienz géint Chloroquin-resistente Stämme vu Plasmodium a Falciparichum gewisen. Basis antimalaria Medikament entwéckelt a China am Joer 1970.Et ass effektiv géint Drogen-resistente Stämme vu P. falciparum, P. vivax, P. malaria a P. ovale. malaria parasites.21 Mefloquine gouf an der Mëtt vun den 1980er Joren entwéckelt an ass am Moment recommandéiert fir Chemopreventioun vu Malaria, déi vun allen Arten verursaacht gëtt, dorënner chloroquin-resistente Stämme. Wéi och ëmmer, seng Notzung ass mat e puer Nebenwirkungen an Drogenresistenz assoziéiert.22 Quinoline-ofgeleet Drogen. handelen haaptsächlech op d'Bluttstadium vum Parasit, awer e puer antimalaria Medikamenter handelen op d'Liewerstadium.ex mat Hem an de Parasit seng Liewensmëttel Vakuolen.Dofir gëtt Hem Polymeriséierung blockéiert.Als Resultat sammelt sech de Hemoglobin, deen beim Ofbau vum Hämoglobin entlooss gëtt, op gëfteg Niveauen, an de Parasit mat gëftege Offall ëmbréngen.dräianzwanzeg.
Antifolate sinn antimalarial Medikamenter déi d'Synthese vu Folsäure hemmen, wat essentiell ass fir d'Synthese vun Nukleotiden an Aminosaieren.Antifolate blockéieren d'Nuklear Divisioun vu Plasmodium Spezies während der schizont Phase an Erythrozyten an Hepatocyten. Sulfadoxin huet eng ähnlech Struktur wéi Para-Aminobenzoinsäure (PABA), e Bestanddeel vun der Folsäure.They inhibit dihydrofolate synthesis by inhibiting dihydrofolate synthase, a key enzyme in nucleic acid biosynthesis.véieranzwanzeg
Pyrimethamine a proguanil sinn schizont antimalarial Drogen, déi op der asexuell Form vun Plasmodium Arten Akt. Dës Medikamenter hemmen d'Enzym dihydrofolate reductase (DHFR), déi d'Reduktioun vun dihydrofolate zu tetrahydrofolate hemmt, déi fir d'Biosynthesis vun Aminosaier Saieren an Nukleinsäuren essentiel ass. Proguanil is a prodrug metabolized to cyclic guanidin. Drogen.Pyrimethamine gëtt haaptsächlech mat anere séier wierksamen Drogen benotzt.D'Notzung ass awer wéinst Drogenresistenz ofgeholl.24,25
Atovaquone hemmt den Elektronentransport andeems en als Ubiquinon Analog handelt fir den Zytochrome b Deel vum Cytochrom bc1 Komplex ze blockéieren. a Kanner.Atovaquone ass effektiv géint d'sexuell Stadium vum Parasit vum Host a Moustique.Domat hemmt et d'Iwwerdroung vun der Malaria vu Moustique op Mënschen.Eng fix Kombinatioun mat Proguanil ënner dem Handelsnumm Malarone entwéckelt.24,26
Artemisinin gouf aus Artemisia annua am Joer 1972 extrahéiert. Artemisinin a seng Derivate dorënner Artemether, Dihydroartemisinin, Artemether an Artesunate hunn breet Spektrum Aktivitéit. vu Gametozyten vu Mënschen op Moustiquen.27 Artemisinin a seng Derivate si effektiv géint Chloroquin- a Mefloquin-resistente Stämme.Si si sécher, effektiv a séier wierksam Bluttschizonte géint all Plasmodium-Arten.Den Artemisinin huet awer net d'Hepatesch latency vun der Parasit.Dës Medikamenter hu kuerz Hallefzäiten a schlechte Bioverfügbarkeet, wat zu Drogenresistenz féiert, wat se als Monotherapie net effikass mécht.Dofir ginn Artemisinin-Derivate a Kombinatioun mat aneren antimalariaeschen Drogen recommandéiert.28
Den antimalarialen Effekt vun Artemisinin kann duerch d'Generatioun vu fräie Radikale sinn, déi aus der Spaltung vun Artemisinin Endoperoxid-Brécken an de Parasit-Nahrungsvesikelen entstoen, an doduerch Parasit Kalzium ATPase a Proteasom hemmen.29,30 Artemether gëtt als Monotherapie benotzt.Schnell oral Absorptioun.Bioavailability. verduebelt wann se an der Präsenz vu Liewensmëttel verwalt.Eemol an der systemescher Zirkulatioun gëtt Artemether zu Dihydroartemisinin am Darm an der Liewer hydrolyséiert.
Artesunate ass eng semi-synthetesch Derivat wéinst senger rapider antimalarialen Effekt, Mangel u bedeitender Drogenresistenz a méi grousser Waasserléislechkeet.Recommandéiert als éischt-Linn Medikament fir schwéier Malaria.31
Tetracycline a Makroliden sinn lues wierksam antimalaria Drogen, déi als adjunctive Therapie zu Quinin bei Falciparum Malaria benotzt ginn.Doxycyclin gëtt och fir Chemoprophylaxe a Beräicher mat héijer Resistenz benotzt.32 Déi aktuell Strategie, déi benotzt gëtt fir d'Antimalaria-Drogenresistenz ze bekämpfen, ass d'therapeutesch Notzung vun Drogenkombinatiounen. Strategie gouf an der Vergaangenheet benotzt duerch fix Kombinatioune benotzt.WHO recommandéiert d'Artemisinin-baséiert Kombinatiounstherapie (ACT) als éischt Linn Behandlung fir onkomplizéiert Falciparum Malaria.De Grond ass datt d'Kombinatioun vun Drogen Drogenresistenz an Nebenwirkungen reduzéiert.33
ACT enthält eng potent Artemisinin Komponent déi séier Parasiten läscht, an e laangwierkend Medikament dat Reschtparasiten eliminéiert an d'Artemisinin Resistenz reduzéiert. piperaquine, Artesunate / sulfadoxine / pyrimethamine, artemether / piperaquine an artemisinin / piperaquine / primaquine. Chloroquine plus primaquine bleift déi éischt Linn Drogenofhängeger fir d'Eradikatioun vun Plasmodium vivax. Effekter an ass kontraindizéiert bei Kanner a schwangere Fraen34.
Mefloquine, Atovaquon/Proguanil oder Doxycyclin ginn a Chemopreventiounsregimen fir Reesender aus net-endemeschen bis endemesche Beräicher recommandéiert.35 Intermittéiert präventiv Behandlung an héich-Risikogruppen gëtt ugefrot, dorënner Sulfadoxin/Pyrimethamin während der Schwangerschaft an Amodiaquin/Sulfadoxin-Pyrimethopreventioun als Saisonal .36 Halofantrin ass net gëeegent fir therapeutesch Notzung wéinst senger Kardiotoxizitéit.Dapson, Mepalyline, Amodiaquin a Sulfonamide goufen aus der therapeutescher Benotzung wéinst hiren Nebenwirkungen zréckgezunn.36,37 E puer bekannte antimalarial Medikamenter an hir Nebenwirkungen sinn an der Tabell opgelëscht. 1.
Aktuell verfügbar antimalariamedikamenter baséieren op Differenzen an de grousse metabolesche Weeër tëscht Plasmodium Arten an hiren Hosten. D'Haaptmetabolesch Weeër vum Parasit, dorënner Heme-Entgiftung, Fettsäuresynthese, Nukleinsäuresynthese, Fettsäuresynthese, an oxidativen Stress, sinn e puer vun de Romaner. Sites for drug design.38,39 Obwuel déi meescht antimalarial Drogen fir e puer Joer benotzt goufen, ass hir Benotzung am Moment limitéiert wéinst Drogen Resistenz.Laut Literatur, keng antimalarial Drogen fonnt goufen, datt bekannt Drogen Ziler hemmen.7,40 In Am Géigesaz, sinn déi meescht antimalarial Drogen an Déier an vivo oder in vitro Modell Studien entdeckt.Dofir bleift den Handlungsmodus vun de meescht antimalarial Medikamenter ongewëss.Ausserdeem sinn d'Mechanismen vun der Resistenz géint déi meescht antimalarial Medikamenter onkloer.39
Malaria Kontroll erfuerdert koordinéiert Strategien wéi Vecteure Kontroll, effikass a sécher antimalarial Drogen, an efficace Impfungen.Considering der héich Mortalitéit a morbidity vun Malaria, Noutfall an d'Verbreedung vun Drogen Resistenz, der Ineffektivitéit vun bestehend antimalarial Drogen géint Net-erythrocyte a sexuell Etappe , Identifikatioun vun neien antimalarialen Drogen andeems d'Basis metabolesch Weeër vun der Malaria verstoen.Malaria Medikamenter sinn entscheedend.Parasiten.Fir dëst Zil z'erreechen, soll d'Drogenfuerschung nei, validéiert Ziler zielen fir nei Leadverbindungen ze isoléieren.39,41
Et gi verschidde Grënn fir d'Noutwennegkeet fir nei metabolesch Ziler z'identifizéieren. Éischtens, mat Ausnam vun Atovaquon an Artemisinin-ofgeleet Medikamenter, sinn déi meescht antimalarial Medikamenter net chemesch divers, wat zu Kräizresistenz féieren kann. Zweetens, wéinst der grousser Varietéit vun putative chemotherapeutic Ziler, vill mussen nach validéiert ginn. Wann validéiert, kann et e puer Verbindungen nozeginn, déi effektiv a sécher sinn. Problemer, déi aus dem Entstoe vu Resistenz géint existent Drogen entstinn.40,41 Dofir ass d'Studie vun de Roman Zilprotein-spezifesche Inhibitoren vu Plasmodium fir d'Drogenzielidentifikatioun benotzt.Zënter der Entdeckung vum P. falciparum Genom, verschidden nei Ziler fir Drogen. Interventioun sinn entstanen.Dës potenziell antimalariamedikamenter zielen Schlëssel Metabolit Biosynthese, Membrantransport a Signalsystemer, an Hämoglobin Degradatiounsprozesser.40,42
Plasmodium protease ass en ubiquitous katalyteschen a reglementaresche Enzym deen eng Schlësselroll spillt an der Iwwerliewe vu protozoan Parasiten an de Krankheeten déi se verursaachen. Et katalyséiert d'Hydrolyse vu Peptidbindungen. Evasion, Aktivéierung vun der Entzündung, Erythrozytinvasioun, Ofbau vun Hämoglobin an aner Proteinen, Autophagie a Parasitentwécklung.44
Malaria-Proteasen (Glutamesch Asparaginsäure, Cystein, Metall, Serin an Threonin) si villverspriechend therapeutesch Ziler, well d'Stéierung vum Malaria-Protease-Gen d'Degradatioun vum Hämoglobin an der Erythrozytstadium vum Parasit hemmt.Entwécklung.45
Den Ofbau vun Erythrozyten a spéider Invasioun vu Merozoiten erfuerdert Malariaproteasen.E synthetescht Peptid (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) hemmt de Plasmodium falciparum schizont Cysteinprotease Pf 68. suggeréiert datt Proteasen eng Schlësselroll bei der Invasioun vum Parasit vu roude Bluttzellen spillen.Dofir sinn d'Proteasen e verspriechend Zil fir d'Entwécklung vun der antimalarialer Drogen.46
A Plasmodium falciparum Liewensmëttel Vakuolen, verschidde asparagin Proteasen (Plasmaproteasen I, II, III, IV) a Cysteinproteasen (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) goufen isoléiert, benotzt fir Hämoglobin ze degradéieren, wéi gewisen. an der Figur 2.
D'Inkubatioun vu kultivéierte P. falciparum Parasiten mat de Protease-Inhibitoren Leupeptin an E-64 huet zu der Akkumulation vun ondegradéiertem Globin gefouert. vu Parasiten mam Aspartatprotease-Inhibitor Pepstatin, huet Globin net accumuléiert. Verschidde Studien hu gewisen datt Cystatin-Inhibitoren net nëmmen d'Globin-Degradatioun hemmen, mee och déi fréi Schrëtt vun der Hämoglobin-Denaturatioun hemmen, wéi Hämoglobin-Denaturatioun, Häm-Verëffentlechung vum Globin, an Häm-Produktioun. .49 Dës Resultater suggeréieren datt Cysteine ​​Proteasen fir déi initial Etapp erfuerderlech sinn. Schrëtt an der Degradatioun vum Hämoglobin duerch Plasmodium falciparum. Béid E-64 a Pepstatin blockéieren synergistesch P. falciparum Entwécklung. Allerdéngs blockéiert nëmmen E-64 Globinhydrolyse. 48,49 Verschidde Cysteinprotease-Inhibitoren, wéi Fluormethylketon a Vinylsulfon, hemmen de P. falciparum Wuesstum an Hämoglobin degradation.An engem Déier Modell vun Malaria, fluoromethyl ketone inhibits P. vinckei protease Aktivitéit an cures 80% vun murine Malaria Infektiounen.Dofir, Protease inhibitors sinn villverspriechend Kandidaten fir antimalarial Drogen.Déi no Aarbecht identifizéiert biologesch aktiv falcipain inhibitors an, dorënner chalothiaezin. déi de Parasitenmetabolismus an d'Entwécklung blockéieren.50
Serine proteases sinn an schizont rupture an erythrocyte Reinvasioun während der Plasmodium falciparum Liewen cycle involvéiert.degrades the malaria serine protease.51 Maslinic sauerem is a natural pentacyclic triterpenoid that inhibits the maturation of parasites from the ring stage to the schizont stage, also termining the release of merozoites and their invasion.A series of potent 2-pyrimidine nitrile inhibition of falcipain -2 a Falcipain-3.52 Statins an Inhibitioun vu Plasma Proteasen duerch Allophenostatin-baséiert Inhibitoren verhënneren Hämoglobin Degradatioun a kill Parasiten. Verschidde Cysteinprotease Blocker sinn verfügbar, dorënner Epoxomicin, Lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-8in, HI-chymo, 6in, an HI-chymo. .
Phosphoinositide Lipidkinasen (PIKs) sinn ubiquitär Enzyme déi Lipiden phosphorylatéieren fir Prolifératioun, Iwwerliewe, Traffik an intrazellulär Signaliséierung ze reguléieren. Inhibitioun vun dësen Enzyme gouf als potenziell Zil fir d'Entwécklung vun antimalarialer Medikamenter mat wënschenswäerten Aktivitéitsprofile fir d'Préventioun, d'Behandlung an d'Eliminatioun vu Malaria identifizéiert. (4)K an hemmt d'intrazellulär Entwécklung vu multiple Plasmodium Spezies op all Etapp vun der Hostinfektioun. Dofir, Zilsetzung (PI3K) a PI(4)K kënnen nei Weeër opmaachen baséiert op geziilte Medikamententdeckung fir nei antimalarial Medikamenter z'identifizéieren.KAF156 ass momentan a Phase II klineschen Studien.55,56 MMV048 ass eng Verbindung mat enger gudder in vivo prophylaktescher Aktivitéit géint P. cynomolgi a potenziell as a transmission blocking drug.MMV048 ass am Moment an der Phase IIa klinesch Studien an Äthiopien.11
Fir séier Wuesstum an infizéierte roude Bluttzellen erfuerderen Plasmodium Spezies genuch Quantitéiten u Substrate fir hire kräftege Metabolismus z'erliichteren.Also preparéieren Parasiten Gaaschterythrozyten andeems spezialiséiert Transporter induzéieren déi wesentlech vun Hostzelltransporter an der Opnam an der Entfernung vu Metaboliten ënnerscheeden. Carrier Proteinen a Kanäl si potenziell Ziler wéinst hire wichtege Rollen am Transport vu Metaboliten, Elektrolyte an Nährstoffer.57 Dëst sinn de Plasmodium Surface Anion Channel (PSAC) an d'parasitär Vakuolar Membran (PVM), déi e kontinuéierleche Diffusiounswee fir Nährstoffer ubidden. an den intrazelluläre Parasit.58
PSAC ass dat villverspriechendst Zil well et a verschiddenen Nährstoffer fonnt gëtt (Hypoxanthin, Cystein, Glutamin, Glutamat, Isoleucin, Methionin, Prolin, Tyrosin, Pantothensäure a Cholin) fir Schlësselrollen an intrazelluläre Parasiten ze kréien.PSACs hu keng kloer Homologie zu bekannten Hostkanal-Genen.58,59 Phloridizin, Dantrolene, Furosemid an Niflunomide sinn potenten Anion-Transporter-Blocker.Droge wéi Glyburid, Meglitinid an Tolbutamid hemmen den Afloss vu Cholin a parasitesch infizéierte roude Bluttzellen.60,61
D'Bluttform vu Plasmodium falciparum hänkt bal ganz op Glykolyse fir Energieproduktioun, ouni Energielagerung;et hänkt op der konstanter Opnahm vun Glukos.De Parasit konvertéiert Pyruvat a Laktat fir ATP ze produzéieren, wat fir Replikatioun a roude Bluttzellen erfuerderlech ass.62 Glukose gëtt fir d'éischt a parasitär Erythrozyten transportéiert duerch eng Kombinatioun vum Glukosetransporter vun der Gaaschtzell, GLUT1, an d'Erythrozytenmembran an e parasitinduzéierten 'neie Permeatiounswee'.63 Glukose gëtt duerch de Plasmodium falciparum Hexose Transporter (PFHT) a Parasiten transportéiert. PFHT huet e puer typesch Zockertransportereigenschaften.GLUT1 ass selektiv fir D-Glukose, während PFHT transportéiere kann. D-Glukose an D-Fruktose.Also, Differenzen an GLUT1 a PFHT Interaktioune mat Substrate suggeréieren datt selektiv Hemmung vu PFHT e verspriechend neit Zil fir d'Entwécklung vun neien antimalarialen Drogen ass. 3361) hemmt d'Glukose- a Fruktose-Aufnahme vu PFHT, awer et hemmt net den Hexosentransport vun de grousse Mamendéieren Glukos- a Fruktostransporter (GLUT1 a 5). Compound 3361 huet och d'Glukoseaufnahme vum P. vivax vum PFHT hemmt.An fréiere Studien huet d'Verbindung 3361 P. falciparum an der Kultur ëmbruecht an d'P. berghei Reproduktioun an de Mausmodeller reduzéiert.65
Plasmodium Blutt Gruppéierung ass gréisstendeels ofhängeg vun der anaerobe Glykolyse fir Wuesstem an Entwécklung.60 Parasit-infizéiert rout Blutt Zellen absorbéieren Glukos 100 Mol méi séier wéi oninfizéiert rout Blutt Zellen. De Parasit metabolizes Glukos duerch Glykolyse zu Laktat, déi aus dem Parasit via Laktat exportéiert gëtt: en H+ Symportermechanismus an dat externt Ëmfeld.66 Laktatexport a Glukoseopnahm si kritesch fir Energiefuerderungen, intrazellulär pH a parasitosmotesch Stabilitéit z'erhalen.Lactate:H+ symporter system inhibition is a promising new target for the development of new drugs.Verschidde Verbindungen, wéi MMV007839 an MMV000972, kill asexuell Bluttstadium P. falciparum Parasiten duerch d'Inhibitioun vum Laktat:H+ Transporter.67
Wéi aner Zell Zorte, rout Blutt Zellen behalen niddereg intern Na + Niveauen.Allerdéngs, Parasiten Erhéijung der permeability vun der erythrocyte Membran an erliichtert Na + Entrée, féiert zu enger Erhéijung vun der erythrozyte cytoplasmic Na + Konzentratioun op den Niveau vun der extracellular mëttel-.Also, Parasiten. fannen sech an héich Na+ Medien a mussen Na+ Ionen aus hirer Plasma Membran verdreiwen fir niddereg zytoplasmatesch Na+ Niveauen ze halen fir trotz hirer Präsenz an intrazelluläre Site ze iwwerliewen. Transporter (PfATP4), deen als de primäre Na+-Efflux Pompelmechanismus vum Parasit handelt, wéi an der Figur 3.68 gewisen, dësen Transporter hemmt. malaria-parasit.Verschidde Verbindungen, dorënner sipagamin an der Phas 2, (+)-SJ733 an der Phas 1, an KAE609 an der Phas 2, hunn e Mechanismus vun der Handlung, déi PfATP4.67,69 zielt.
Figur 3. Proposéiert Mechanismus vu Parasit-induzéiert PfATP4 a V-Typ H + -ATPase am infizéierte Erythrozyt Doud no der Cipargamin Hemmung.
Plasmodium Arten kontrolléieren hir Na+ Niveauen andeems de P-Typ ATPase Transporter benotzt. Et importéiert och H+ duerch en ähnleche Wee. H+ verdreiwen.Entwecklung vun engem neie Medikament ass e verspriechend Zil.MMV253 hemmt V-Typ H+ ATPase wéi seng Handlungsmechanismus duerch Mutatiounsauswiel a Ganzgenom-Sequenzéierung.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) ass en Aquaglycerol Kanalprotein dat d'Bewegung vu Waasser a Glycerin an Mamendéierenzellen erliichtert. .berghei a erliichtert d'Replikatioun vum Parasit an der asexueller Erythrozytestadium.72 Genetesch Verarmung vun AQP3 huet däitlech ënnerdréckt Parasitbelaaschtung an der Liewerstadium vum P. berghei. Weider, Behandlung mam AQP3-Inhibitor auphen reduzéiert P. berghei Parasitämie Belaaschtung an Hepatocyten a P. falciparum parasitemia an erythrozyten, suggeréiert datt Gaaschtproteine ​​​​kritesch Rollen a verschiddene Liewensstadien vum Parasit spillen .73 Am meeschten intriguéiert ass d'Stéierung vun AQP3 bei genetesche Mais net fatal, wat suggeréiert datt de Hostprotein e potenziell neit therapeutescht Zil huet.Dës Aarbecht vergréissert eis Verständnis vun Host Liewer Prozesser beaflosst vun Plasmodium Infektioun a beliicht d'Potenzial vun dëse Processes als zukünfteg antimalarial Drogen.71,72
Phospholipiden spillen eng Schlësselroll am intra-erythrozyte Liewenszyklus vu Plasmodium falciparum, souwuel als strukturell Komponente vu Membranen wéi och als regulatoresch Moleküle, déi d'Aktivitéite vu verschiddenen Enzymen reguléieren. phospholipid Niveauen Erhéijung, vun deem phosphatidylcholin ass den Haapt Lipid an hir Zell Membran Komponente.Parasites synthesize phosphatidylcholin de novo benotzt Choline als Virleefer.This de novo pathway is critical for parasite growth and survival.Inhibits choline transport into parasites and inhibits,phosphatidyl doraus am Parasit Doud.74 Albitiazolium, engem Medikament dat Phase II Studien agaangen ass, Wierker virun allem duerch inhibiting den Transport vun Cholin an de Parasit.Albitiazolium accumuléiert bis zu 1000-fach am Plasmodium an hemmt Parasit Wuesstem ouni Réckwee.Et ass efficace an haarde. Konditiounen.Notems eng eenzeg Sprëtz geheelt héich parasitemia Niveauen.75,76
Phosphocholin Cytidyltransferase ass den Taux-limitéierte Schrëtt an der de novo Biosynthese vu Phosphatidylcholin.77 Déi diquaternär Ammoniumverbindung G25 an d'dikatesch Verbindung T3 hemmen d'Phosphatidylcholin-Synthese bei Parasiten. Compounds in antimalarial drug discovery and development.78,79
E Schlëssel Schrëtt an der Verbreedung vu Plasmodium Spezies bei mënschlechen Hosten ass déi extensiv a séier Divisioun vu Parasit DNA, déi vun der Disponibilitéit vu wesentleche Metaboliten wéi Pyrimidine hänkt. glycoproteins.D'Nukleotidsynthese follegt zwee Haaptweeër: de Rettungswee an den de novo Wee.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) ass e wichtegt Enzym dat d'Oxidatioun vun Dihydroorotat op Orotat katalyséiert, den Taux-limitéierte Schrëtt an de novo Pyrimidine fir d'Synthese, DDH. stellt e potenziell villverspriechend Zil fir antimalarial Drogenentwécklung duer.80 Mënschlechen Zellen kréien Pyrimidinen duerch d'Rettung vu scho geformte Pyrimidinen oder duerch de novo Synthese. Wann den de novo biosyntheteschen Wee hemmt gëtt, wäert d'Zell op de Rettungswee vertrauen an d'Zelle wäert net stierwen. Wéi och ëmmer, Inhibitioun vun der de novo Pyrimidin Biosynthese bei Parasiten féiert zum Doud vun dësen Zellen, well deMalaria Parasit fehlt e Pyrimidin Rettungswee, wat de Parasit vulnerabel fir Inhibitioun duerch DHODH mécht.81 DSM190 an DSM265 sinn selektiv Inhibitoren vum Parasit DHODH Enzym, deen momentan an der Phase 2 klinescher Studie ass.P218 ass en DHODH Inhibitor effektiv géint all Pyrimethamin. resistente Stämme momentan an der Phas 1.KAF156 (Ganaplacide) ass momentan an engem Phase 2b klineschen Test mat Phenylfluorenol.82
Isoprenoids sinn néideg fir post-translational Lipid Modifikatioun vun Proteinen an asexuell Replikatioun vun Plasmodium falciparum.Isoprenoids sinn aus der fënnef-Kuelestoff Virleefer isopentyl diphosphate (IPP) oder seng Isomer, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), duerch eng vun zwee onofhängeg Weeër synthetiséiert. pathway and 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) pathway.An de meeschte Mikroorganismen sinn dës zwee Weeër géigesäiteg exklusiv.Bakterien a Plasmodium falciparum si komplett vum MEP-Wee ofhängeg, woubäi d'Mënschen net.Dofir sinn Enzymen an der MEP Wee ginn als potenziell nei therapeutesch Ziler exploréiert.Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) katalyséiert den Taux-limitéierende Schrëtt am MEP-Wee, mécht dëst Parasit-Enzym e verspriechend Zil fir d'Entwécklung vun neien antimalarialen Drogen. .83,84 PfDXR Inhibitoren hemmen Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum wächst an ass net gëfteg fir mënschlech Zellen.PfDXR ass e potenziell neit Zil anantimalarial Drogenofhängeger Entwécklung.83 Fosmidomycin, MMV019313 an MMV008138 inhibit DOXP reductoisomerase, e Schlëssel Enzym vun der DOXP Passerelle datt am Mënsch fehlen.Well Inhibitioun vun Protein prenylation am Plasmodium de Wuesstem vun asexuellen asexual antimal Parasiten stéiert, dëser isexuellen Zil 5.
Prenyléiert Proteine ​​​​spillen entscheedend Rollen an enger Vielfalt vu celluläre Prozesser, dorënner Vesikelhandel, Signaltransduktioun, Reguléierung vun DNA Replikatioun, an Zell Divisioun. Transfert vun der Farnesyl Grupp, eng 15-Kuelestoff isoprenoid Lipid Eenheet, aus farnesyl pyrophosphate zu der C-terminus vun Proteinen mat der CaaX Motiv.
Virdrun huet d'Evolutioun vun der Resistenz géint Parasiten vum Farnesyltransferase-Inhibitor BMS-388.891 Tetrahydroquinolin Mutatiounen am Protein vum Peptid-Substratbindende Domain gewisen. .An enger anerer Etude goufen Mutatiounen an der farnesyltransferase Beta-Ënnerunitéit vun engem MMV019066-resistente Stamm vum P. falciparum fonnt.Modelstudien hu gewisen datt d'Mutatioun de Schlësselinteraktiounsplaz vum klenge Molekül mat der Farnesylatiounsaktive Site verzerrt, wat zu Drogenresistenz resultéiert. .87
Ee vun de villverspriechend Ziler fir d'Entwécklung vun neien Drogen ass d'Blockéierung vun der P. falciparum Ribosom, wéi och aner Deeler vun der Iwwersetzung Maschinn responsabel fir Protein Synthes.Plasmodium Arten hunn dräi Genome: Kär, Mitochondrien, an Acroplasts (vu Rescht Chloroplasten). All Genomen erfuerderen Iwwersetzungsmaschinne fir ze funktionéieren.Protein Synthesis inhibitors have significant clinical success as effective antibiotics.Doxycycline, clindamycin, and azithromycin have antimalarial therapeutic utility well they inhibit the ribosomes in the parasite mitochondria and aplastoplasts, rendering these organelles inoperatively,88 the Interestingly. De P. falciparum Ribosom besetzt en evolutive Mëttelstand tëscht Prokaryoten an Eukaryoten, ënnerscheet et däitlech vum mënschleche Ribosom a liwwert domat e wichtegt verspriechend neit Zil.Plasmodium falciparum elongation factor 2 (pfEF2) is a component of the ribosome that catalyze vu Ribosomen laanscht Messenger RNA and is essential for protein synthesis in eukaryotes.PfEF2 was isolated as a new target for antimalarial drug development.87,89
Inhibitioun vun der Proteinsynthese Huelt d'Entdeckung vu Sordarin, en natierlecht Produkt dat selektiv d'Pilzproteinsynthese blockéiert andeems d'Heef eukaryotesche Verlängerungsfaktor 2 hemmt. 1 Studien, déi d'Potenzial vu PfEF2 als effektiv Zil fir antimalaria Drogen validéieren.88,90
D'Haaptmerkmale vu schwéierer Malaria sinn d'Sequestratioun vu parasitinfizéierte Erythrozyten, Entzündung an d'Blockéierung vun der Mikrovasculatur.Plasmodium falciparum benotzt Heparansulfat wéi et an d'Endothelium an aner Bluttzellen befestegt, wat d'Bluttfloss verstoppt.Inhibiting dës anormal Zellen a Pathogen -Drogen Interaktiounen restauréiert blockéiert Bluttfluss a beaflosst d'Parasitenwachstum.91
Verschidde Studien hu gewisen datt sevuparin, en Anti-Haftungspolysaccharid aus Heparin gemaach huet, antithrombin-eliminéierend Effekter huet. zu der N-terminal extrazellulär heparan sulfate-bindende Struktur vun Plasmodium falciparum erythrozyte Membran Protein 1, Duffy-bindende-ähnlechen Domain 1α (DBL1α), a gëtt ugeholl e wichtege Faktor an sequestering infizéiert erythrocytes gin.92,93 E puer Table 2 resüméiert. klinesch Studien a verschiddene Stadien.