„Javascript“ šiuo metu jūsų naršyklėje išjungtas. Kai kurios šios svetainės funkcijos neveiks, kai „Javascript“ išjungtas.
Užregistruokite savo konkrečią informaciją ir konkretų dominantį vaistą ir mes suderinsime jūsų pateiktą informaciją su straipsniais mūsų didelėje duomenų bazėje ir nedelsdami atsiųsime jums el. paštu PDF kopiją.
Tafere Mulaw Belete Farmakologijos katedra, Medicinos ir sveikatos mokslų fakultetas, Gondar universitetas, Gondaras, Etiopija. Korespondencija: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943 El. .Gydymo galimybės yra menkos ir dėl to kyla didelių iššūkių dėl atsparių parazitų štamų atsiradimo, kurie yra didelė kliūtis maliarijos kontrolei. Siekiant užkirsti kelią galimoms visuomenės sveikatos problemoms, nauji vaistai nuo maliarijos su vienos dozės terapija, platus terapinis potencialas ir nauji veikimo mechanizmai. kurių reikia skubiai.Kuriant vaistus nuo maliarijos galima taikyti įvairius metodus, pradedant esamų vaistų modifikavimu ir baigiant naujų vaistų, skirtų naujiems tikslams, kūrimo.Šiuolaikinė parazitų biologijos pažanga ir įvairių genominių technologijų prieinamumas suteikia daug naujų tikslų. naujų terapinių priemonių kūrimui.Keli daug žadanti taikinysPastaraisiais metais buvo atskleistos vaistų intervencijos priemonės.Todėl šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys skiriamas naujausioms mokslo ir technologinėms pažangoms, susijusioms su naujų vaistų nuo maliarijos atradimu ir kūrimu. Iki šiol ištirti įdomiausi antimalariniai baltymai, taikiniai yra proteazės, baltymų kinazės, plazmodžio cukrus. transporterio inhibitoriai, akvaporino 3 inhibitoriai, cholino pernešimo inhibitoriai, dihidroorotato dehidrogenazės inhibitoriai, pentadieno biosintezės inhibitoriai, farneziltransferazės inhibitoriai ir lipidų metabolizme bei DNR replikacijoje dalyvaujantys fermentai. Šioje apžvalgoje apibendrinami nauji antimalarinių vaistų kūrimo molekuliniai tikslai ir jų inhibitoriai. Raktažodžiai: atsparumas vaistams , nauji taikiniai, vaistai nuo maliarijos, veikimo būdas, maliarijos parazitas
Maliarija yra niokojanti parazitinė infekcinė liga, ypač Afrikoje į pietus nuo Sacharos, Azijos dalyse ir Pietų Amerikoje. Nepaisant daugelio pastangų, šiandien ji yra viena iš pagrindinių sergamumo ir mirtingumo priežasčių, daugiausia nėščioms moterims ir vaikams.Pagal Pasaulio sveikatos duomenis. Organizacijos (PSO) 2018 m. ataskaitoje, visame pasaulyje užregistruoti 228 milijonai maliarijos atvejų ir 405 000 mirčių. Beveik pusei pasaulio gyventojų gresia maliarija, dauguma atvejų (93 %) ir mirčių (94 %) įvyksta Afrikoje. 125 milijonams nėščių moterų kasmet gresia maliarija, o 272 000 vaikų iki 5 metų amžiaus miršta nuo maliarijos.1 Maliarija taip pat yra skurdo priežastis ir pagrindinė kliūtis ekonomikos vystymuisi, daugiausia Afrikoje.2 Penkios nustatytos rūšys Plasmodium, sukeliantis maliariją žmonėms, yra P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria ir P. falciparum. Iš jų Plasmodium falciparum yra mirtingiausia ir labiausiai paplitusi Plasmodium rūšis.3
Nesant veiksmingos vakcinos, gydymas vaistais nuo maliarijos išlieka vienintelis būdas valdyti ir užkirsti kelią maliarijos ligai. Keletas tyrimų parodė, kad daugumos vaistų nuo maliarijos veiksmingumą mažina vaistams atsparios Plasmodium spp.4 Atsparumas vaistams. buvo pranešta apie beveik visus turimus vaistus nuo maliarijos, o tai sustiprina naujų vaistų nuo maliarijos kūrimą prieš esamus patvirtintus taikinius ir ieško. Gametofitinė perdavimo stadija taip pat gali paveikti nelytinį proliferaciją eritrocituose, ypač atsparių parazitų rūšims.6 Keletas fermentų, jonų. Kanalai, transporteriai, sąveikaujančios molekulės Raudonųjų kraujo kūnelių (RBC) invazija ir molekulės, atsakingos už parazitų oksidacinį stresą, lipidų apykaitą ir hemoglobino degradaciją, yra pagrindinės naujos antimalarinių vaistų nuo greitai mutuojančios maliarijos kūrimas. Nauji pirmuonių tikslai.7
Naujų vaistų nuo maliarijos potencialas vertinamas pagal kelis reikalavimus: naujas veikimo būdas, nėra kryžminio atsparumo dabartiniams vaistams nuo maliarijos, gydymas vienkartine doze, veiksmingumas ir prieš nelytinę kraujo stadiją, ir už perdavimą atsakingus gametocitus. Be to, naujas vaistai nuo maliarijos turėtų būti veiksmingi užkertant kelią infekcijai (chemoprotektoriai) ir išvalant kepenis nuo P. vivax migdomųjų (vaistų nuo atkryčio).
Tradiciniai vaistai atrandami vadovaujantis įvairiais būdais identifikuoti naujus vaistus nuo maliarijos kovai su maliarija. Tai yra dabartinių vaistų režimų ir formulių optimizavimas, esamų vaistų nuo maliarijos modifikavimas, natūralių produktų atranka, atsparumą mažinančių medžiagų išskyrimas, kombinuotų chemoterapijos metodų taikymas ir vaistų kūrimas. kitoms reikmėms.8,9
Be tradicinių vaistų atradimo metodų, naudojamų identifikuoti naujus vaistus nuo maliarijos, Plasmodium ląstelių biologijos ir genomo žinios yra galinga priemonė atsparumo vaistams mechanizmams atskleisti ir gali sukurti vaistus, pasižyminčius dideliu antimalariniu ir antimalariniu aktyvumu.Didelis naujų vaistų potencialas. Kova su maliarijos perdavimo nutraukimo galimybe kartą ir visiems laikams.10 Genetinė Plasmodium falciparum atranka nustatė 2680 genų, svarbių nelytiniam augimui kraujo fazėje, taip nustatant pagrindinius ląstelių procesus, kurie yra labai svarbūs kuriant naujus vaistus.10,11 Nauja vaistai turėtų: (i) kovoti su atsparumu vaistams, (ii) veikti greitai, (iii) būti saugūs, ypač vaikams ir nėščioms moterims, ir (iv) išgydyti maliariją viena doze.12 Iššūkis yra rasti vaistą, kuris kovotų su Visos šios savybės. Šios apžvalgos tikslas – pateikti idėją apie naujus maliarijos parazitų gydymo tikslus, kuriuos tiria kelios įmonės, kad skaitytojai būtų informuoti apie ankstesnį darbą.
Šiuo metu dauguma vaistų nuo maliarijos yra nukreipti į nelytinę maliarijos infekcijos stadiją, sukeliančią simptominę ligą. Priešeritrocitinė (kepenų) stadija išlieka nepatraukli, nes neatsiranda jokių klinikinių simptomų. Antimalariniai vaistai pasižymi dideliu fazės selektyvumu (žr. 1 pav.). Maliarijos gydymas pagrįstas natūralūs produktai, pusiau sintetiniai ir sintetiniai junginiai, sukurti nuo 1940-ųjų.13 Esami vaistai nuo maliarijos skirstomi į tris dideles kategorijas: chinolino dariniai, antifolatai ir artemizinino dariniai. Dar nebuvo atrasta ar pagaminta nė vieno vaisto, galinčio išnaikinti visas maliarijos parazitų rūšis. Todėl, siekiant veiksmingai kovoti su maliarijos infekcija, vaistų deriniai dažnai skiriami vienu metu. Chinolinas yra plačiausiai naudojamas vaistas nuo maliarijos maliarijos gydymui. Chininas, alkaloidas, išskirtas iš cinchona medžio žievės, buvo pirmasis vaistas nuo maliarijos. ligoms gydyti XVII amžiuje.Nuo XX a. vidurio iki 1940 m.9 buvo standartinis maliarijos gydymas.14 Be toksiškumo, vaistams atsparių P. falciparum padermių atsiradimas apribojo chinino naudojimą terapijoje. Tačiau chininas vis dar naudojamas sunkiai maliarijai gydyti, dažniausiai kartu su antrasis vaistas, skirtas sutrumpinti gydymo laiką ir sumažinti šalutinį poveikį.15,16
1 pav. Plasmodium gyvavimo ciklas žmonėms. Parazitų stadijos ir formos, kuriose veikia įvairių tipų vaistai nuo maliarijos.
1925 m. vokiečių mokslininkai, modifikuodami metileno mėlyną, atrado pirmąjį sintetinį vaistą nuo maliarijos pamaquin. Pamaquin veiksmingumas ir toksiškumas yra ribotas ir negali būti naudojamas maliarijai gydyti. Tačiau pamaquin suteikia švino junginių, kad būtų sukurti geresni vaistai nuo maliarijos. Mepakrinas (kvinakrinas) yra dar vienas metileno mėlynojo darinys, naudotas maliarijai gydyti Antrojo pasaulinio karo metais.17
Chlorokinas buvo sukurtas per Antrąjį pasaulinį karą maliarijos gydymui. Chlorokvinas yra pasirinktas vaistas maliarijai gydyti dėl savo veiksmingumo, saugumo ir mažų sąnaudų. Tačiau dėl neracionalaus jo naudojimo greitai atsirado chlorokvinui atsparių P. falciparum rūšių. 18 Primaquine gydomas recidyvuojantis Plasmodium vivax, kurį sukelia hipnozė. Primaquine yra stiprus gameticidas prieš Plasmodium falciparum. Primaquine sukelia hemolizinę anemiją pacientams, kuriems yra gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės (G6PD) trūkumas. Šiems vaistams nuo hemolizės reikia paūmėjimo. -P.Paros veikla.19
Buvo susintetinti nauji chinolino dariniai, todėl buvo sukurti nauji vaistai, tokie kaip piperakinas ir amodiakvinas. Atsiradus atsparumui chlorokvinui, amodiakinas, fenilu pakeistas chlorokvino analogas, parodė puikų veiksmingumą prieš chlorokvinui atsparias Plasmodium issodium falciparum20 Pyronnicharianch padermes. 1970 m. Kinijoje sukurtas bazinis vaistas nuo maliarijos. Jis veiksmingas prieš vaistams atsparias P. falciparum, P. vivax, P. malaria ir P. ovale padermes. Dabar pironadrinas yra ACT su artesunatu, kuris parodė puikų veiksmingumą nuo visų maliarijos parazitai.21 Meflokvinas buvo sukurtas devintojo dešimtmečio viduryje ir šiuo metu rekomenduojamas visų rūšių, įskaitant chlorokvinui atsparių padermių, sukeliamos maliarijos chemoprevencijai. Tačiau jo naudojimas yra susijęs su tam tikru šalutiniu poveikiu ir atsparumu vaistams.22 Iš chinolino pagaminti vaistai. pirmiausia veikia parazito kraujo stadiją, tačiau kai kurie vaistai nuo maliarijos veikia kepenų stadiją. Šie vaistai slopina, sudarydami kompl.ex su hemu parazito maisto vakuolėse.Todėl blokuojama hemo polimerizacija.Todėl hemoglobino skilimo metu išsiskiriantis hemas kaupiasi iki toksiško lygio, naikindamas parazitą su toksiškomis atliekomis.dvidešimt trys
Antifolatai yra vaistai nuo maliarijos, slopinantys folio rūgšties, būtinos nukleotidų ir aminorūgščių sintezei, sintezę.Antifolatai blokuoja Plasmodium rūšių branduolinį dalijimąsi šizonto fazės metu eritrocituose ir hepatocituose.Sulfadoksino struktūra panaši į paraaminobenzenkarboksirūgštį. (PABA), folio rūgšties komponentas. Jie slopina dihidrofolato sintezę, slopindami dihidrofolato sintezę, pagrindinį fermentą nukleorūgščių biosintezėje. Dvidešimt keturi
Pirimetaminas ir proguanilis yra šizoniniai vaistai nuo maliarijos, veikiantys nelytinę Plasmodium rūšių formą. Šie vaistai slopina fermentą dihidrofolato reduktazę (DHFR), kuris slopina dihidrofolato redukciją į tetrahidrofolatą, kuris yra būtinas aminorūgščių ir nukleino rūgščių biosintezei. Proguanilis yra provaistas, metabolizuojamas į ciklinį guanidiną. Proguanilis buvo pirmasis vaistas nuo folio rūgšties, naudotas maliarijos gydymui. Priežastis ta, kad jis sunaikina raudonuosius kraujo kūnelius, kol parazitai jas įsiskverbia į kraują. Be to, proguanilis yra saugus vaistas.Pirimetaminas daugiausia naudojamas su kitais greitai veikiančiais vaistais.Tačiau jo vartojimas sumažėjo dėl atsparumo vaistams.24,25
Atovakvonas yra pirmasis patvirtintas vaistas nuo maliarijos, skirtas Plasmodium parazito mitochondrijoms. Atovakvonas slopina elektronų transportavimą, veikdamas kaip ubichinono analogas, blokuodamas citochromo bc1 komplekso citochromo b dalį. Kartu su proguaniliu atovakvonas yra saugus ir veiksmingas nėščioms moterims. ir vaikai.Atovakvonas yra veiksmingas prieš šeimininko parazito ir uodo lytinę stadiją.Taigi jis slopina maliarijos perdavimą nuo uodų žmonėms.Fiksuotas derinys su proguaniliu, sukurtas prekiniu pavadinimu Malarone.24,26
Artemisininas buvo išgautas iš Artemisia annua 1972 m. Artemizininas ir jo dariniai, įskaitant artemetrą, dihidroartemizininą, artemetrą ir artesunatą, pasižymi plačiu aktyvumo spektru. Artemisininas slopina visas raudonųjų kraujo kūnelių parazitų stadijas, ypač ankstyvosiose jų vystymosi stadijose. Jis taip pat slopina perdavimą. gametocitų nuo žmonių iki uodų.27 Artemizininas ir jo dariniai yra veiksmingi prieš chlorokvinui ir meflokvinui atsparias padermes. Jie yra saugūs, veiksmingi ir greitai veikiantys kraujo skizontai prieš visas Plasmodium rūšis. Tačiau artemizininas nepašalino kepenų delsos. parazitas.Šių vaistų pusinės eliminacijos laikas yra trumpas ir jų biologinis prieinamumas yra mažas, todėl atsiranda atsparumas vaistams, todėl jie yra neveiksmingi kaip monoterapija.Todėl artemizinino dariniai rekomenduojami kartu su kitais vaistais nuo maliarijos.28
Antimalarinis artemizinino poveikis gali atsirasti dėl laisvųjų radikalų susidarymo, atsirandančių dėl artemizinino endoperoksido tiltelių skilimo parazitų maisto pūslelėse, taip slopinant parazitų kalcio ATPazę ir proteasomą.29,30 Artemeteris naudojamas kaip monoterapija. Greita absorbcija per burną. Biologinis prieinamumas padvigubėja vartojant kartu su maistu.Patekęs į sisteminę kraujotaką, artemetras žarnyne ir kepenyse hidrolizuojasi iki dihidroartemizinino.
Artesunatas yra pusiau sintetinis darinys dėl greito antimalarinio poveikio, didelio atsparumo vaistams stokos ir didesnio tirpumo vandenyje.Rekomenduojamas kaip pirmos eilės vaistas nuo sunkios maliarija.31
Tetraciklinai ir makrolidai yra lėtai veikiantys vaistai nuo maliarijos, naudojami kaip papildoma chinino terapija sergant falciparum maliarija. Doksiciklinas taip pat naudojamas chemoprofilaktikai srityse, kuriose yra didelis atsparumas.32 Dabartinė kovos su atsparumu maliariniams vaistams strategija yra terapinis vaistų derinių naudojimas. strategija buvo naudojama praeityje naudojant fiksuotus derinius. PSO rekomenduoja kombinuotą terapiją artemizininu (AKT) kaip pirmos eilės nekomplikuotos falciparum maliarijos gydymą. Priežastis ta, kad vaistų derinys sumažina atsparumą vaistams ir šalutinį poveikį.33
ACT sudėtyje yra stipraus artemizinino komponento, kuris greitai pašalina parazitus, ir ilgai veikiančio vaisto, kuris pašalina likusius parazitus ir mažina atsparumą artemizininui. PSO rekomenduojami ACT yra artesunatas / amodiakvinas, artemeteris / benzfluorenolis, artesunatas / meflokvinas, artezizinatas / pirolidininas, piperakvinas, artesunatas/sulfadoksinas/pirimetaminas, artemetras/piperakvinas ir artemizininas/piperakvinas/primachinas. Chlorokvinas ir primaquinas išlieka pirmos eilės vaistais Plasmodium vivax naikinimui. Chininas + tetraciklinas/doksiciklinas turi didelį kuro poveikį. poveikio ir yra kontraindikuotinas vaikams ir nėščioms moterims34.
Meflokvinas, atovakvonas / proguanilis arba doksiciklinas yra rekomenduojami chemoprevencijos režimuose keliaujantiems iš ne endeminių į endemines zonas.35 Rekomenduojamas periodiškas profilaktinis gydymas didelės rizikos grupėse, įskaitant sulfadoksiną / pirimetaminą nėštumo metu ir amodiakviną / sulfadoksiną kaip sezoninį pirimetinį chemopreadoksiną. .36 Halofantrinas netinka terapiniam naudojimui dėl jo kardiotoksiškumo.Dapsonas, mepalilinas, amodiakvinas ir sulfonamidai buvo pašalinti iš terapinio vartojimo dėl jų šalutinio poveikio.36,37 Kai kurie gerai žinomi vaistai nuo maliarijos ir jų šalutinis poveikis yra išvardyti lentelėje. 1.
Šiuo metu prieinami vaistai nuo maliarijos yra pagrįsti pagrindinių Plasmodium rūšių ir jų šeimininkų metabolizmo takų skirtumais. Pagrindiniai parazito metabolizmo keliai, įskaitant hemo detoksikaciją, riebalų rūgščių sintezę, nukleorūgščių sintezę, riebalų rūgščių sintezę ir oksidacinį stresą, yra keletas naujų. vaistų projektavimo vietos.38,39 Nors dauguma vaistų nuo maliarijos vartojami keletą metų, šiuo metu jų vartojimas yra ribotas dėl atsparumo vaistams.Literatūros duomenimis, antimalarinių vaistų, slopinančių žinomus vaistų taikinius, nerasta.7,40 m. priešingai, dauguma vaistų nuo maliarijos aptinkami atliekant gyvūnų in vivo arba in vitro modelių tyrimus. Todėl daugumos vaistų nuo maliarijos veikimo būdas lieka neaiškus. Be to, atsparumo daugeliui vaistų nuo maliarijos mechanizmai yra neaiškūs.39
Maliarijos kontrolei reikalingos suderintos strategijos, pvz., vektorių kontrolė, veiksmingi ir saugūs vaistai nuo maliarijos ir veiksmingos vakcinos. Atsižvelgiant į didelį mirtingumą ir sergamumą nuo maliarijos, ekstremalias situacijas ir atsparumo vaistams plitimą, esamų vaistų nuo maliarijos neveiksmingumo nuo ne eritrocitų ir seksualinės stadijos , naujų vaistų nuo maliarijos nustatymas suprantant pagrindinius maliarijos metabolinius kelius.Vaistai nuo maliarijos yra labai svarbūs.parazitai.Norint pasiekti šį tikslą, vaistų tyrimai turėtų būti nukreipti į naujus, patvirtintus tikslus, siekiant išskirti naujus švino junginius.39,41
Yra keletas priežasčių, kodėl reikia nustatyti naujus medžiagų apykaitos taikinius. Pirma, dauguma vaistų nuo maliarijos, išskyrus atovakvoną ir artemizinino kilmės vaistus, nėra chemiškai įvairūs, todėl gali atsirasti kryžminis atsparumas. Antra, dėl daugybės numanomus chemoterapinius taikinius, daugelis dar turi būti patvirtinti. Jei bus patvirtintas, gali atsirasti kai kurių junginių, kurie yra veiksmingi ir saugūs. Naujų vaistų taikinių nustatymas ir naujų junginių, veikiančių naujus taikinius, kūrimas šiandien plačiai naudojamas visame pasaulyje. problemų, kylančių dėl atsparumo esamiems vaistams.40,41 Todėl naujų tikslinių baltymų specifinių Plasmodium inhibitorių tyrimas buvo naudojamas vaistų taikinių identifikavimui. Nuo P. falciparum genomo atskleidimo atsirado keletas naujų vaistų taikinių. atsirado intervencija.Šie galimi vaistai nuo maliarijos yra nukreipti į pagrindinių metabolitų biosintezę, membranų transportavimo ir signalizacijos sistemas bei hemoglobino skaidymo procesus.40,42
Plazmodžio proteazė yra visur esantis katalizinis ir reguliuojantis fermentas, vaidinantis pagrindinį vaidmenį pirmuonių parazitų ir jų sukeliamų ligų išlikimui. Ji katalizuoja peptidinių jungčių hidrolizę.43 Proteazių vaidmuo maliarijos ligos patogenezėje apima ląsteles/audinius, imuninę sistemą. vengimas, uždegimo suaktyvėjimas, eritrocitų invazija, hemoglobino ir kitų baltymų skilimas, autofagija ir parazitų vystymasis.44
Maliarijos proteazės (glutamo asparto rūgštis, cisteinas, metalas, serinas ir treoninas) yra perspektyvūs gydymo tikslai, nes maliarijos proteazės geno sutrikimas slopina hemoglobino skaidymą ir parazito eritrocitų stadiją.plėtra.45
Eritrocitų skilimui ir vėlesniam merozoitų invazijai reikalingos maliarijos proteazės. Sintetinis peptidas (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) slopina Plasmodium falciparum schizont cisteino proteazę Pf 68. Slopina eritrocitų invaziją ir parazitų vystymąsi. rodo, kad proteazės vaidina pagrindinį vaidmenį parazito invazijai į raudonuosius kraujo kūnelius. Todėl proteazės yra perspektyvus antimalarinių vaistų kūrimo tikslas.46
Plasmodium falciparum maisto vakuolėse buvo išskirtos kelios asparto proteazės (plazmos proteazės I, II, III, IV) ir cisteino proteazės (falcipainas-1, falcipainas-2/, falcipainas-3), naudojamos hemoglobinui skaidyti, kaip parodyta. 2 paveiksle.
Inkubuojant išaugintus P. falciparum parazitus su proteazės inhibitoriais leupeptinu ir E-64, susikaupė nesuskaidytas globinas. Leupeptinas slopina cisteino ir kai kurias serino proteazes, tačiau E-64 specifiškai slopina cisteino proteazes.47,48 Po inkubacijos parazitų su aspartato proteazės inhibitoriumi pepstatinu, globinas nesikaupė. Keletas tyrimų parodė, kad cistatino inhibitoriai ne tik slopina globino skaidymą, bet ir slopina ankstyvuosius hemoglobino skaidymo etapus, tokius kaip hemoglobino denatūracija, hemo išsiskyrimas iš globino ir hemo gamyba. .49 Šie rezultatai rodo, kad pradiniame etape reikalingos cisteino proteazės. Plasmodium falciparum sukeliamo hemoglobino skaidymo etapai. Ir E-64, ir pepstatinas sinergiškai blokuoja P. falciparum vystymąsi. Tačiau tik E-64 blokavo globino hidrolizę. 48,49 Kai kurie cisteino proteazės inhibitoriai, tokie kaip fluormetilketonas ir vinilo sulfonas, slopina P. falciparum augimą ir hemoglobino skaidymąGyvūnų maliarijos modelyje fluormetilketonas slopina P. vinckei proteazės aktyvumą ir išgydo 80% pelių maliarijos infekcijų.Todėl proteazės inhibitoriai yra perspektyvūs kandidatai į vaistus nuo maliarijos. Vėlesniais darbais buvo nustatyti biologiškai aktyvūs falcipaino inhibitoriai, įskaitant chalkoną ir fenotiaziną, kurios blokuoja parazitų apykaitą ir vystymąsi.50
Serino proteazės dalyvauja šizonto plyšime ir eritrocitų reinvazijoje Plasmodium falciparum gyvavimo ciklo metu. Jį gali blokuoti keli serino proteazės inhibitoriai ir yra geriausias pasirinkimas, nes nėra žmogaus fermento homologo. Proteazės inhibitorius LK3, išskirtas iš Streptomyces sp.degraduoja maliarijos serino proteazę.51 Maslino rūgštis yra natūralus pentaciklinis triterpenoidas, kuris slopina parazitų brendimą nuo žiedo stadijos iki šizonto stadijos, taip nutraukdamas merozoitų išsiskyrimą ir jų invaziją.Eilė stipraus 2-pirimidino nitrilo slopinimo falcipaino. -2 ir falcipain-3.52 statinai bei plazmos proteazių slopinimas alofenostatino pagrindu veikiančiais inhibitoriais apsaugo nuo hemoglobino skilimo ir naikina parazitus. Yra keletas cisteino proteazės blokatorių, įskaitant epoksomiciną, laktacistiną, MG132, WEHI-842, WEHI-916tiną ir .
Fosfoinozitido lipidų kinazės (PIK) yra visur esantys fermentai, kurie fosforilina lipidus, kad reguliuotų proliferaciją, išgyvenimą, prekybą ir tarpląstelinį signalizavimą. Plačiausiai ištirtos 53 parazitų PIK klasės yra fosfoinozitido 3-kinazė (PI3K) ir PI3K-4K-fosfatidinoziazė (PI3K) ir 4K-fosfatidinoziazė. Nustatyta, kad šių fermentų slopinimas yra galimas taikinys kuriant vaistus nuo maliarijos, turinčių pageidaujamą aktyvumo profilį maliarijos profilaktikai, gydymui ir pašalinimui.54 UCT943, imidazopirazinas (KAF156) ir aminopiridinai yra nauja antimalarinių junginių klasė, nukreipta prieš PI. (4)K ir slopina daugelio Plasmodium rūšių tarpląstelinį vystymąsi kiekviename šeimininko infekcijos etape. Todėl taikymas (PI3K) ir PI(4)K gali atverti naujus kelius, pagrįstus tiksliniu vaistų atradimu, siekiant nustatyti naujus vaistus nuo maliarijos. KAF156 šiuo metu yra II fazės klinikiniuose tyrimuose.55,56 MMV048 yra junginys, turintis gerą profilaktinį poveikį in vivo prieš P. cynomolgi ir galintiss transmisiją blokuojantis vaistas.MMV048 šiuo metu Etiopijoje atliekami IIa fazės klinikiniai tyrimai.11
Kad užkrėsti raudonieji kraujo kūneliai greitai augtų, Plasmodium rūšims reikalingas pakankamas substratų kiekis, kad būtų palengvintas jų aktyvus metabolizmas. Taigi parazitai paruošia šeimininko eritrocitus, sukeldami specializuotus pernešėjus, kurie labai skiriasi nuo šeimininko ląstelių pernešėjų metabolitų pasisavinimu ir pašalinimu. Todėl pernešėjai mėgsta baltymai ir kanalai yra potencialūs taikiniai dėl jų svarbaus vaidmens pernešant metabolitus, elektrolitus ir maistines medžiagas.57 Tai yra Plasmodium paviršiaus anijonų kanalas (PSAC) ir parazitinė vakuolinė membrana (PVM), kurie užtikrina nuolatinį maistinių medžiagų difuzijos kelią. į viduląstelinį parazitą.58
PSAC yra perspektyviausias taikinys, nes jis randamas įvairių tipų maistinėse medžiagose (hipoksantinas, cisteinas, glutaminas, glutamatas, izoleucinas, metioninas, prolinas, tirozinas, pantoteno rūgštis ir cholinas), kad įgytų pagrindinį vaidmenį tarpląsteliniuose parazituose. PSAC neturi aiškios homologijos. į žinomus šeimininko kanalo genus.58,59 Phloridizinas, dantrolenas, furosemidas ir niflunomidas yra stiprūs anijonų pernešėjų blokatoriai. Tokie vaistai kaip gliburidas, meglitinidas ir tolbutamidas slopina cholino patekimą į parazitais užkrėstus raudonuosius kraujo kūnelius.60,61
Plasmodium falciparum kraujo forma energijos gamybai beveik visiškai priklauso nuo glikolizės, be energijos kaupimo;jis priklauso nuo nuolatinio gliukozės įsisavinimo. Parazitas paverčia piruvatą laktatu, kad susidarytų ATP, kuris reikalingas replikacijai raudonųjų kraujo kūnelių viduje.62 Gliukozė pirmiausia pernešama į parazituojamus eritrocitus, naudojant šeimininko ląstelės gliukozės transporterio GLUT1 derinį. eritrocitų membrana ir parazitų sukeltas „naujas prasiskverbimo kelias“.63 Gliukozė į parazitus pernešama Plasmodium falciparum heksozės transporteriu (PFHT). PFHT turi keletą tipiškų cukraus pernešėjo savybių. GLUT1 yra selektyvus D-gliukozei, o PFHT gali transportuoti D-gliukozė ir D-fruktozė. Taigi GLUT1 ir PFHT sąveikos su substratais skirtumai rodo, kad selektyvus PFHT slopinimas yra perspektyvus naujas tikslas kuriant naujus vaistus nuo maliarijos.64 Ilgos grandinės O-3-heksozės darinys (junginys). 3361) slopina gliukozės ir fruktozės įsisavinimą PFHT, bet neslopina heksozės pernešimo pagrindinių žinduolių gliukozės ir fruktozės pernešėjų (GLUT1 ir 5). 3 junginys361 taip pat slopino PFHT P. vivax gliukozės įsisavinimą. Ankstesniuose tyrimuose junginys 3361 nužudė P. falciparum kultūroje ir sumažino P. berghei dauginimąsi pelių modeliuose.65
Plazmodžio kraujo grupės augimas ir vystymasis labai priklauso nuo anaerobinės glikolizės.60 Parazitais užkrėsti raudonieji kraujo kūneliai absorbuoja gliukozę 100 kartų greičiau nei neužkrėsti raudonieji kraujo kūneliai. Parazitas glikolizės būdu metabolizuoja gliukozę į laktatą, kuris iš parazito išsiskiria per laktatą: H+ simporterio mechanizmas į išorinę aplinką.66 Laktato eksportas ir gliukozės pasisavinimas yra labai svarbūs norint palaikyti energijos poreikį, tarpląstelinį pH ir parazitų osmosinį stabilumą.Laktato:H+ simporterio sistemos slopinimas yra perspektyvus naujas tikslas kuriant naujus vaistus. Keletas junginių, tokių kaip MMV007839 ir MMV000972, naikina nelytinius kraujo stadijos P. falciparum parazitus, slopindami laktato:H+ transporterį.67
Kaip ir kitų tipų ląstelės, raudonieji kraujo kūneliai palaiko žemą vidinį Na+ lygį. Tačiau parazitai padidina eritrocitų membranos pralaidumą ir palengvina Na+ patekimą, todėl eritrocitų citoplazmos Na+ koncentracija padidėja iki ekstraląstelinės terpės lygio. atsiduria didelėje Na+ terpėje ir turi išstumti Na+ jonus iš savo plazmos membranos, kad išlaikytų žemą citoplazmos Na+ lygį, kad išgyventų nepaisant jų buvimo tarpląstelinėse vietose. Šiuo atveju Na+ antplūdis į parazitą reguliuojamas naudojant P tipo ATPazę. transporteris (PfATP4), kuris veikia kaip pagrindinis parazito Na+ ištekėjimo siurblio mechanizmas, kaip parodyta 3.68 paveiksle, slopindamas šį transporterį. Dėl to padidės Na+ kiekis parazito viduje, o tai galiausiai sukels parazito mirtį. maliarijos parazitas. Keletas junginių, įskaitant sipagaminą 2 fazėje, (+)-SJ733 1 fazėje ir KAE609 2 fazėje, turi veikimo mechanizmą, nukreiptą į PfATP4.67,69.
3 pav. Siūlomas parazitų sukeltos PfATP4 ir V tipo H+-ATPazės mechanizmas infekuotų eritrocitų mirties atveju po cipargamino slopinimo.
Plasmodium rūšys kontroliuoja savo Na+ lygį naudodamos P tipo ATPazės pernešėją. Jis taip pat importuoja H+ panašiu būdu. Kad reguliuotų didėjančią H+ koncentraciją ir išlaikytų 7,3 ląstelėje esantį pH, maliarijos parazitas naudoja papildomą V tipo ATPazės transporterį. išstumti H+.Naujo vaisto kūrimas yra daug žadantis tikslas.MMV253 slopina V tipo H+ ATPazę kaip savo veikimo mechanizmą mutacijų atranka ir viso genomo sekvenavimu.70,71
Akvaporinas-3 (AQP3) yra akvaglicerolio kanalo baltymas, kuris palengvina vandens ir glicerolio judėjimą žinduolių ląstelėse.AQP3 yra indukuojamas žmogaus hepatocituose, reaguojant į parazitų infekciją ir atlieka svarbų vaidmenį parazitų replikacijoje. AQP3 suteikia prieigą prie glicerolio į P. berghei ir palengvina parazito replikaciją nelytinėje eritrocitų stadijoje.72 Genetinis AQP3 išeikvojimas reikšmingai sumažino parazitų naštą P. berghei kepenų stadijoje. Be to, gydymas AQP3 inhibitoriumi auphen sumažino P. berghei parazitemijos naštą hepatocituose ir P. falciparum parazitemija eritrocituose, o tai rodo, kad baltymai šeimininkai atlieka svarbų vaidmenį įvairiuose parazito gyvenimo etapuose.73 Labiausiai įdomu tai, kad genetinių pelių AQP3 sutrikimas nėra mirtinas, o tai rodo, kad baltymas šeimininkas turi potencialų naują terapinį tikslą. suprasti Plasmodium infekcijos paveiktus šeimininko kepenų procesus ir pabrėžia šių profesionalų potencialąceses kaip būsimi vaistai nuo maliarijos.71,72
Fosfolipidai vaidina pagrindinį vaidmenį Plasmodium falciparum vidiniame eritrocitų gyvavimo cikle – tiek kaip membranų struktūriniai komponentai, tiek kaip reguliuojančios molekulės, reguliuojančios įvairių fermentų veiklą. Šios molekulės yra būtinos parazitų dauginimuisi raudonųjų kraujo kūnelių viduje. Po eritrocitų invazijos, Padidėja fosfolipidų kiekis, iš kurių fosfatidilcholinas yra pagrindinis lipidas jų ląstelių membranų komponentuose. Parazitai de novo sintetina fosfatidilcholiną naudodami choliną kaip pirmtaką. Šis de novo kelias yra labai svarbus parazitų augimui ir išgyvenimui. Slopina cholino transportavimą į parazitus ir slopina bioteidilcholino sintezę. Dėl to parazitas miršta.74 Į II fazės tyrimus pradėtas vaistas Albitiazoliumas visų pirma slopina cholino pernešimą į parazitą.Albitiazoliumas kaupiasi iki 1000 kartų plazmodiume ir slopina parazitų augimą be atkryčio. Jis veiksmingas atšiaurioje aplinkoje. Pažymėtina, kad viena injekcija išgydė aukštą parazitemijos lygiai.75,76
Fosfocholino citidiltransferazė yra greitį ribojantis fosfatidilcholino de novo biosintezės etapas.77 Dikvarterinis amonio junginys G25 ir dikijoninis junginys T3 slopina fosfatidilcholino sintezę parazituose. G25 yra 1000 kartų mažiau toksiški žinduolių ląstelių linijos. junginiai ieškant ir kuriant vaistus nuo maliarijos.78,79
Pagrindinis Plasmodium rūšių plitimo žmogaus šeimininkuose žingsnis yra platus ir greitas parazitų DNR dalijimasis, kuris priklauso nuo pagrindinių metabolitų, tokių kaip pirimidinai, prieinamumo. Plasmodiume pirimidino nukleotidai atlieka svarbų vaidmenį DNR, fosfolipidų ir glikoproteinai.Nukleotidų sintezė vyksta dviem pagrindiniais būdais: gelbėjimo keliu ir de novo keliu.Dihidroorotato dehidrogenazė (DHODH) yra svarbus fermentas, katalizuojantis dihidroorotato oksidaciją į orotatą, greitį ribojantį žingsnį de novo pirimidino sintezėje. yra potencialiai perspektyvus taikinys kuriant vaistus nuo maliarijos.80 Žmogaus ląstelės pirimidinus įgyja gelbėdamos jau susidariusius pirimidinus arba de novo sintezės būdu.Jei de novo biosintezės kelias bus slopinamas, ląstelė pasikliaus gelbėjimo keliu ir ląstelė nemirs. Tačiau de novo pirimidino biosintezės slopinimas parazituose lemia šių ląstelių mirtį, nesmaliarijos parazitui trūksta pirimidino gelbėjimo kelio, todėl parazitas yra pažeidžiamas DHODH slopinimo.81 DSM190 ir DSM265 yra selektyvūs parazito DHODH fermento inhibitoriai, šiuo metu atliekami 2 fazės klinikiniai tyrimai.P218 yra DHODH inhibitorius, veiksmingas prieš visus pirimetaminus. atsparių padermių šiuo metu 1 fazė.KAF156 (Ganaplacidas) šiuo metu yra 2b fazės klinikinis tyrimas su fenilfluorenoliu.82
Izoprenoidai reikalingi baltymų lipidų modifikavimui po transliacijos ir Plasmodium falciparum nelytinei replikacijai. Izoprenoidai sintetinami iš penkių anglies pirmtako izopentildifosfato (IPP) arba jo izomero, dimetilalilo difosfato (DMAPP), vienu iš dviejų nepriklausomų būdų. kelias ir 2C-metil-D-eritritolio 4-fosfato (MEP) kelias. Daugumoje mikroorganizmų šie du keliai yra vienas kitą nesuderinami. Bakterijos ir Plasmodium falciparum yra visiškai priklausomos nuo MEP kelio, o žmonės – ne. Todėl fermentai MEP kelias yra tiriamas kaip galimi nauji terapiniai taikiniai. Plasmodium falciparum 1-deoksi-ksiluliozės-5-fosfato reduktoizomerazė (pfDxr) katalizuoja greitį ribojantį žingsnį MEP kelyje, todėl šis parazito fermentas yra perspektyvus tikslas kuriant naujus vaistus nuo maliarijos. .83,84 PfDXR inhibitoriai slopina Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum auga ir nėra toksiškas žmogaus ląstelėms. PfDXR yra galimas naujas taikinysvaistų nuo maliarijos kūrimas.83 Fosmidomicinas, MMV019313 ir MMV008138 slopina DOXP reduktoizomerazę, pagrindinį DOXP kelio fermentą, kurio nėra žmonėms. Kadangi Plasmodium baltymų prenilinimo slopinimas sutrikdo potencialių aseksualių parazitų augimą8, tai yra taikinys8.
Preniliuoti baltymai atlieka lemiamą vaidmenį įvairiuose ląstelių procesuose, įskaitant judėjimą pūslelėmis, signalų perdavimą, DNR replikacijos reguliavimą ir ląstelių dalijimąsi. Ši modifikacija po transliacijos palengvina ląstelių baltymų prisijungimą prie membranų ir palengvina baltymų ir baltymų sąveiką. Farneziltransferazė katalizuoja farnezilo grupės, 15 anglies izoprenoido lipidų vieneto, perkėlimas iš farnezilpirofosfato į baltymų, turinčių CaaX motyvą, C-galą. Farneziltransferazė yra perspektyvus naujas antimalarinių vaistų kūrimo tikslas, nes jos slopinimas žudo parazitą.86
Anksčiau farneziltransferazės inhibitoriaus BMS-388 891 tetrahidrochinolino atsparumo parazitams raida parodė peptido substratą surišančio domeno baltymo mutacijas. Atrinkus kitą tetrahidrochinoliną su BMS-339 941, buvo rasta mutacija farnezilo tropo kišeninį rišamąjį kišenę surišančioje kišenėje. .Kitame tyrime buvo rastos mutacijos MMV019066 atsparios P. falciparum padermės farneziltransferazės beta subvienete. Modeliavimo tyrimai parodė, kad mutacija iškreipia pagrindinę mažos molekulės sąveikos vietą su farnezilinimo aktyvia vieta, todėl atsiranda atsparumas vaistams. .87
Vienas iš perspektyvių naujų vaistų kūrimo tikslų yra blokuoti P. falciparum ribosomą, taip pat kitas už baltymų sintezę atsakingų vertimo mechanizmų dalis.Plasmodium rūšys turi tris genomus: branduolį, mitochondrijas ir akroplastus (iš liekamųjų chloroplastų). Visiems genomams funkcionuoti reikalingas vertimo mechanizmas. Baltymų sintezės inhibitoriai turi didelę klinikinę sėkmę kaip veiksmingi antibiotikai. Doksiciklinas, klindamicinas ir azitromicinas turi terapinį poveikį maliarijai, nes slopina ribosomas parazitų mitochondrijose ir aplastoplastuose, todėl šios organelės neveikia.88 Įdomu tai, kad P. falciparum ribosoma užima evoliucinį vidurį tarp prokariotų ir eukariotų, ženkliai išskiriant ją nuo žmogaus ribosomos ir tokiu būdu suteikiant daug žadantį naują taikinį. Plasmodium falciparum 2 pailgėjimo faktorius (pfEF2) yra ribosomos komponentas, kuris katalizuoja nuo GTP priklausomą translokaciją. ribosomų išilgai netvarkossužadina RNR ir yra būtinas baltymų sintezei eukariotuose. PfEF2 buvo išskirtas kaip naujas taikinys kuriant vaistus nuo maliarijos.87,89
Baltymų sintezės slopinimas Atraskite sordariną – natūralų produktą, kuris selektyviai blokuoja grybelių baltymų sintezę, slopindamas mielių eukariotų pailgėjimo faktorių 2. Panašiai M5717 (anksčiau DDD107498), selektyvus 80S ribosomos inhibitorius, šiuo metu sąveikauja su PEF2 faze. 1 tyrimai, patvirtinantys PfEF2, kaip veiksmingo vaistų nuo maliarijos taikinio, potencialą.88,90
Pagrindinės sunkios maliarijos ypatybės yra parazitų užkrėstų eritrocitų sekvestracija, uždegimas ir mikrokraujagyslių blokada. Plasmodium falciparum naudoja heparano sulfatą, nes prisitvirtina prie endotelio ir kitų kraujo ląstelių, trukdydamas kraujotakai. Slopina šias nenormalias ląsteles ir patogeną. -vaistų sąveika atkuria užblokuotą kraujotaką ir veikia parazitų augimą.91
Keletas tyrimų parodė, kad sevuparinas, antiadhezinis polisacharidas, pagamintas iš heparino, turi antitrombiną šalinantį poveikį.Sevuparinas slopina merozoitų invaziją į eritrocitus, užkrėstų eritrocitų prisijungimą prie neinfekuotų ir infekuotų eritrocitų bei prisijungimą prie kraujagyslių endotelio ląstelių. į Plasmodium falciparum eritrocitų membranos baltymo 1, Duffy surišimo panašaus domeno 1α (DBL1α) N-galinę ekstraląstelinę heparano sulfatą surišančią struktūrą ir manoma, kad tai svarbus veiksnys išskiriant infekuotus eritrocitus.92,93 Apibendrinama kai kuriose 2 lentelėje. klinikiniai tyrimai įvairiais etapais.
Paskelbimo laikas: 2022-03-24