Javascript pašlaik ir atspējots jūsu pārlūkprogrammā. Dažas šīs vietnes funkcijas nedarbosies, ja JavaScript ir atspējots.
Reģistrējieties ar savu specifisko informāciju un konkrēto interesējošo narkotiku, un mēs saskaņosim jūsu sniegto informāciju ar rakstiem mūsu plašajā datubāzē un nekavējoties nosūtīsim jums e-pastā PDF kopiju.
Tafere Mulaw Belete Farmakoloģijas katedra, Medicīnas un veselības zinātņu fakultāte, Gondara universitāte, Gondara, Etiopija Korespondence: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943E-pasts [e-pasts aizsargāts] Kopsavilkums: Malārija ir liela globāla veselības problēma, kas katru gadu rada ievērojamu mirstību un saslimstību. .Ārstēšanas iespējas ir ierobežotas, un tās lielā mērā izaicina rezistentu parazītu celmu parādīšanās, kas rada būtisku šķērsli malārijas kontrolei.Lai novērstu iespējamās sabiedrības veselības ārkārtas situācijas, jaunas pretmalārijas zāles ar vienas devas terapiju, plašs terapeitiskais potenciāls un jauni darbības mehānismi. ir steidzami nepieciešami.Pretmalārijas zāļu izstrādē var izmantot dažādas pieejas, sākot no esošo zāļu modifikācijas līdz jaunu zāļu izstrādei, kas vērsta uz jauniem mērķiem.Mūsdienu sasniegumi parazītu bioloģijā un dažādu genoma tehnoloģiju pieejamība nodrošina plašu jaunu mērķu klāstu. jaunu terapeitisko līdzekļu izstrādei.Vairāki daudzsološi mērķiPēdējos gados ir atklātas narkotiku iejaukšanās metodes.Tāpēc šajā pārskatā galvenā uzmanība pievērsta jaunākajiem zinātnes un tehnoloģiju sasniegumiem jaunu pretmalārijas zāļu atklāšanā un izstrādē.Pagaidām visinteresantākās pētītās pretmalārijas mērķa olbaltumvielas ir proteāzes, proteīnkināzes, plazmodija cukurs. transportera inhibitori, akvaporīna 3 inhibitori, holīna transporta inhibitori, dihidroorotāta dehidrogenāzes inhibitori, pentadiēna biosintēzes inhibitori, farneziltransferāzes inhibitori un enzīmi, kas iesaistīti lipīdu metabolismā un DNS replikācijā. Šajā pārskatā ir apkopoti jauni molekulārie mērķi pretmalārijas zāļu izstrādei un to inhibitori. Atslēgvārdi: zāļu rezistence , jauni mērķi, pretmalārijas zāles, darbības veids, malārijas parazīts
Malārija ir postoša parazitāra infekcijas slimība, īpaši Subsahāras Āfrikā, Āzijas daļās un Dienvidamerikā.Neskatoties uz vairākiem centieniem, mūsdienās tā ir viens no galvenajiem saslimstības un mirstības cēloņiem galvenokārt grūtniecēm un bērniem.Saskaņā ar Pasaules Veselības Organizācijas (PVO) 2018. gada ziņojumā visā pasaulē reģistrēti 228 miljoni malārijas gadījumu un 405 000 nāves gadījumu. Gandrīz pusei pasaules iedzīvotāju ir malārijas risks, un lielākā daļa gadījumu (93%) un nāves gadījumi (94%) notiek Āfrikā. Katru gadu malārijas riskam draud 125 miljoni grūtnieču, un no malārijas mirst 272 000 bērnu, kas jaunāki par 5 gadiem.1 Malārija ir arī nabadzības cēlonis un galvenais šķērslis ekonomikas attīstībai, galvenokārt Āfrikā.2 Piecas identificētās sugas Plasmodium, kas izraisa malāriju cilvēkiem, ir P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malārija un P. falciparum. No tiem Plasmodium falciparum ir visnāvējošākā un izplatītākā Plasmodium suga.3
Ja nav efektīvas vakcīnas, pretmalārijas zāļu terapeitiskā lietošana joprojām ir vienīgais veids, kā pārvaldīt un novērst malārijas slimību. Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka vairuma pretmalārijas zāļu efektivitāti apdraud ārkārtas situācijas pret zālēm rezistentu Plasmodium spp.4 Zāļu rezistence. ir ziņots par gandrīz visām pieejamajām pretmalārijas zālēm, kas pastiprina jaunu pretmalārijas zāļu izstrādi pret esošajiem apstiprinātajiem mērķiem un meklēšanu. Pārnešanas gametofītiskā stadija var ietekmēt arī aseksuālu proliferāciju eritrocītos, īpaši rezistentās parazītu sugās.6 Vairāki fermenti, jonu kanāli, transportētāji, mijiedarbojošās molekulas Sarkano asinsķermenīšu (RBC) invāzija un molekulas, kas ir atbildīgas par parazītu oksidatīvo stresu, lipīdu metabolismu un hemoglobīna degradāciju, ir galvenais, lai izstrādātu jaunas pretmalārijas zāles pret strauji mutējošu malāriju Daudzsološi jauni vienšūņu mērķi.7
Jauno pretmalārijas zāļu potenciāls tiek vērtēts pēc vairākām prasībām: jauns darbības veids, nav krusteniskas rezistences pret esošajiem pretmalārijas līdzekļiem, vienreizējas devas ārstēšana, efektivitāte gan pret aseksuālo asins stadiju, gan gametocītiem, kas ir atbildīgi par pārnešanu. Turklāt jauns pretmalārijas zālēm jābūt efektīvām, lai novērstu infekciju (ķīmijprotektorus) un attīrītu aknas no P. vivax miega līdzekļiem (pretrecidīva līdzekļiem).
Tradicionālo zāļu atklāšanā tiek izmantotas vairākas pieejas, lai identificētu jaunas pretmalārijas zāles cīņai ar malāriju. Tās ir pašreizējo zāļu shēmu un zāļu formu optimizēšana, esošo pretmalārijas zāļu modificēšana, dabisko produktu skrīnings, rezistenci mainošu līdzekļu izolēšana, kombinēto ķīmijterapijas metožu izmantošana un zāļu izstrāde. citiem lietojumiem.8,9
Papildus tradicionālajām zāļu atklāšanas metodēm, ko izmanto jaunu pretmalārijas zāļu identificēšanai, ir pierādīts, ka zināšanas par Plasmodium šūnu bioloģiju un genomu ir spēcīgs līdzeklis, lai atklātu zāļu rezistences mehānismus, un tām ir potenciāls izstrādāt zāles ar augstu pretmalārijas un pretmalārijas aktivitāti.Liels jaunu zāļu potenciāls. Cīņa pret malārijas pārnešanas pārtraukšanas potenciālu vienreiz un uz visiem laikiem.10 Plasmodium falciparum ģenētiskā skrīnings identificēja 2680 gēnu, kas ir svarīgi aseksuālai asins fāzes augšanai, tādējādi identificējot galvenos šūnu procesus, kas ir būtiski jaunu zāļu izstrādei.10,11 Jauns medikamentiem: (i) jānovērš zāļu rezistence, (ii) jādarbojas ātri, (iii) jābūt drošām, īpaši bērniem un grūtniecēm, un (iv) jāizārstē malārija ar vienu devu.12 Uzdevums ir atrast zāles, kas novērš problēmas. visas šīs īpašības.Šī apskata mērķis ir sniegt priekšstatu par jauniem malārijas parazītu ārstēšanas mērķiem, kurus pēta vairāki uzņēmumi, lai lasītājus varētu informēt par iepriekšējo darbu.
Pašlaik lielākā daļa pretmalārijas zāļu ir paredzētas malārijas infekcijas aseksuālajai stadijai, kas izraisa simptomātisku slimību. Pirmseritrocītu (aknu) stadija joprojām nav pievilcīga, jo nerodas klīniski simptomi. Pretmalārijas zālēm ir ievērojama fāzes selektivitāte (sk. 1. attēlu). Malārijas ārstēšana balstās uz dabīgie produkti, daļēji sintētiskie un sintētiskie savienojumi, kas izstrādāti kopš 20. gadsimta 40. gadiem.13 Esošās pretmalārijas zāles iedala trīs plašās kategorijās: hinolīna atvasinājumi, antifolāti un artemizinīna atvasinājumi.Vēl nav atklāts vai ražots neviens medikaments, kas spētu izskaust visas malārijas parazītu sugas. Tāpēc, lai efektīvi cīnītos pret malārijas infekciju, zāļu kombinācijas bieži tiek ievadītas vienlaicīgi.Hinolīns ir visplašāk lietotais pretmalārijas līdzeklis malārijas ārstēšanai.Hinīns, alkaloīds, kas izolēts no cinčonas koka mizas, bija pirmais pretmalārijas līdzeklis, ko lietoja. lai ārstētu slimības 17. gadsimtā.No 1800. gadu vidus līdz 1940. gadiem, quideviņi bija standarta malārijas ārstēšana.14 Papildus toksicitātei pret zālēm rezistentu P. falciparum celmu parādīšanās ir ierobežojusi hinīna lietošanu terapijā.Tomēr hinīnu joprojām lieto smagas malārijas ārstēšanai, visbiežāk kombinācijā ar otrās zāles, lai saīsinātu ārstēšanas laiku un samazinātu blakusparādības.15,16
1. attēls Plasmodium dzīves cikls cilvēkiem.Parazītu stadijas un formas, kurās darbojas dažāda veida pretmalārijas zāles.
1925. gadā vācu pētnieki atklāja pirmo sintētisko pretmalārijas medikamentu pamaquin, modificējot metilēnzilo. Pamaquin efektivitāte un toksicitāte ir ierobežota, un to nevar izmantot malārijas ārstēšanai. Bet pamaquin nodrošina svina savienojumus, lai izstrādātu labākas pretmalārijas zāles. Mepakrīns (hinakrīns) ir vēl viens metilēnzilā atvasinājums, ko izmantoja malārijas ārstēšanai Otrā pasaules kara laikā.17
Hlorokvīns tika izstrādāts Otrā pasaules kara laikā malārijas ārstēšanai. Hlorokvīns ir izvēlēts medikaments malārijas ārstēšanai, pateicoties tā efektivitātei, drošībai un zemajām izmaksām. Taču tā neracionālā lietošana drīz vien izraisīja pret hlorokvīnu rezistentu P. falciparum sugu rašanos. 18 Primaquine lieto terapeitiski, lai ārstētu recidivējošu Plasmodium vivax, ko izraisa hipnoze. Primaquine ir spēcīgs gameticīds pret Plasmodium falciparum. Primaquine izraisa hemolītisko anēmiju pacientiem ar glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes (G6PD) deficītu. Šīm hemolīzes zālēm ir nepieciešams jauns paasinājums. -P.Dienas aktivitāte.19
Tika sintezēti jauni hinolīna atvasinājumi, kā rezultātā radās jaunas zāles, piemēram, piperakvīns un amodiahīns. Pēc hlorokvīna rezistences parādīšanās amodiahīns, ar fenilu aizvietots hlorokvīna analogs, uzrādīja izcilu efektivitāti pret hlorokvīna rezistentiem Plasmodium apyronnichīna20 Pyronnichciparum celmiem. bāzes pretmalārijas zāles, kas izstrādātas Ķīnā 1970. gadā. Tas ir efektīvs pret zālēm rezistentiem P. falciparum, P. vivax, P. malārijas un P. ovale celmiem. Pironadrīns tagad ir pieejams kā ACT ar artesunātu, kas ir pierādījis lielisku efektivitāti pret visiem malārijas parazīti.21 Meflokvīns tika izstrādāts 80. gadu vidū, un šobrīd to iesaka lietot visu sugu izraisītas malārijas ķīmijprofilaksei, tostarp pret hlorokvīnu rezistentiem celmiem.Tomēr tā lietošana ir saistīta ar dažām blakusparādībām un zāļu rezistenci.22 No hinolīna atvasinātas zāles. iedarbojas galvenokārt uz parazīta asins stadiju, bet daži pretmalārijas līdzekļi iedarbojas uz aknu stadiju.Šīs zāles inhibē, veidojot kompl.ex ar hēmu parazīta barības vakuolos.Tāpēc tiek bloķēta hēma polimerizācija.Rezultātā hemoglobīna sadalīšanās laikā izdalītais hēms uzkrājas līdz toksiskam līmenim, nogalinot parazītu ar toksiskajiem atkritumiem.divdesmit trīs.
Antifolāti ir pretmalārijas zāles, kas kavē folijskābes sintēzi, kas ir būtiska nukleotīdu un aminoskābju sintēzei. Antifolāti bloķē Plasmodium sugu kodola dalīšanos eritrocītos un hepatocītos šizonta fāzē. Sulfadoksīna struktūra ir līdzīga para-aminobenzoskābei. (PABA), kas ir folijskābes sastāvdaļa. Tie kavē dihidrofolāta sintēzi, inhibējot dihidrofolāta sintēzi, galveno enzīmu nukleīnskābju biosintēzē. Divdesmit četri
Pirimetamīns un proguanils ir šizontas pretmalārijas zāles, kas iedarbojas uz Plasmodium sugu aseksuālo formu. Šīs zāles inhibē enzīmu dihidrofolāta reduktāzi (DHFR), kas kavē dihidrofolāta reducēšanos līdz tetrahidrofolātam, kas ir būtisks aminoskābju un nukleīnskābju biosintēzei. Proguanils ir priekšzāles, kas metabolizējas par ciklisku guanidīnu. Proguanils bija pirmais antifolāta līdzeklis, ko izmantoja malārijas ārstēšanā. Iemesls ir tāds, ka tas iznīcina sarkanās asins šūnas, pirms parazīts tajās iekļūst asinsritē. Proguanils ir arī drošs. zāles.Pirimetamīnu galvenokārt lieto kopā ar citām ātras darbības zālēm.Tomēr tā lietošana ir samazinājusies zāļu rezistences dēļ.24,25
Atovakvons ir pirmais apstiprinātais pretmalārijas līdzeklis, kas paredzēts Plasmodium parazīta mitohondrijiem. Atovakvons inhibē elektronu transportu, darbojoties kā ubikinona analogs, lai bloķētu citohroma bc1 kompleksa citohroma b daļu. Kombinācijā ar proguanilu atovakvons ir drošs un efektīvs grūtniecēm. un bērniem.Atovakvons ir efektīvs pret saimniekorganisma parazīta un moskītu seksuālo stadiju.Tādējādi tas kavē malārijas pārnešanu no odiem uz cilvēkiem.Fiksēta kombinācija ar proguanilu, kas izstrādāta ar tirdzniecības nosaukumu Malarone.24,26
Artemizinīns tika iegūts no Artemisia annua 1972. gadā. Artemizinīnam un tā atvasinājumiem, tostarp artemetram, dihidroartemizīnam, artemetram un artesunātam ir plašs darbības spektrs. Artemisinīns inhibē visas parazītu stadijas sarkano asinsķermenīšu iekšienē, īpaši to attīstības sākumposmā. Tas arī kavē pārnešanu. no gametocītiem no cilvēkiem līdz odiem.27 Artemisinīns un tā atvasinājumi ir efektīvi pret hlorokvīnu un meflokvīnu rezistentiem celmiem.Tie ir droši, efektīvi un ātras darbības asins šizonti pret visām Plasmodium sugām.Tomēr artemizinīns neattīrīja aknu latentumu. parazīts.Šīm zālēm ir īss pussabrukšanas periods un slikta biopieejamība, kas izraisa zāļu rezistenci, padarot tās neefektīvas kā monoterapiju.Tāpēc artemizinīna atvasinājumi ir ieteicami kombinācijā ar citiem pretmalārijas līdzekļiem.28
Artemisinīna pretmalārijas iedarbība var būt saistīta ar brīvo radikāļu veidošanos, kas rodas artemizinīna endoperoksīda tiltu šķelšanās rezultātā parazītu barības pūslīšos, tādējādi inhibējot parazītu kalcija ATPāzi un proteasomu.29,30 Artemeteru lieto kā monoterapiju.Ātra perorāla uzsūkšanās.Biopieejamība. dubultojas, ja to ievada ēdiena klātbūtnē.Nokļūstot sistēmiskā cirkulācijā, artemetrs zarnās un aknās tiek hidrolizēts par dihidroartemizinīnu.
Artesunāts ir daļēji sintētisks atvasinājums, pateicoties tā ātrajai pretmalārijas iedarbībai, nozīmīgas zāļu rezistences trūkumam un labākai šķīdībai ūdenī. Ieteicams kā pirmās rindas zāles smagas malārijas ārstēšanai.31
Tetraciklīni un makrolīdi ir lēnas darbības pretmalārijas zāles, ko lieto kā papildterapiju hinīnam falciparum malārijas gadījumā. Doksiciklīnu izmanto arī ķīmijprofilaksei apgabalos ar augstu rezistenci.32 Pašreizējā stratēģija, ko izmanto pretmalārijas zāļu rezistences apkarošanai, ir zāļu kombināciju terapeitiska lietošana. stratēģija ir izmantota pagātnē, izmantojot fiksētas kombinācijas. PVO iesaka artemizinīna kombinēto terapiju (AKT) kā pirmās izvēles līdzekli nekomplicētas falciparum malārijas ārstēšanai. Iemesls ir tāds, ka zāļu kombinācija samazina zāļu rezistenci un blakusparādības.33
ACT satur spēcīgu artemizinīna komponentu, kas ātri attīra parazītus, un ilgstošas darbības zāles, kas iznīcina atlikušos parazītus un samazina artemizinīna rezistenci. PVO ieteiktie ACT ir artesunāts/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunāts/meflokvīns, artezināts/pirolidīns, piperahīns, artesunāts/sulfadoksīns/pirimetamīns, artemeters/piperakvīns un artemizinīns/piperakvīns/primakvīns. Hlorokvīns un primaquine joprojām ir pirmās izvēles zāles Plasmodium vivax izskaušanai. Hinīna + tetraciklīna/doksiciklīna blakusparādība ir augsta. iedarbība un ir kontrindicēts bērniem un grūtniecēm34.
Meflokvīns, atovakvons/proguanils vai doksiciklīns ir ieteicami ķīmiskās profilakses shēmās ceļotājiem no neendēmiskām uz endēmiskām zonām.35 Ieteicama periodiska profilaktiska ārstēšana augsta riska grupās, tostarp sulfadoksīns/pirimetamīns grūtniecības laikā un amodiakvīna/sulfadogēna pirimetamīna-hemopreadoksīna sezona. .36 Halofantrīns nav piemērots terapeitiskai lietošanai tā kardiotoksicitātes dēļ. Dapsons, mepalilīns, amodiakvīns un sulfonamīdi tika izņemti no terapeitiskās lietošanas to blakusparādību dēļ.36,37 Dažas labi zināmas pretmalārijas zāles un to blakusparādības ir norādītas tabulā. 1.
Pašlaik pieejamo pretmalārijas zāļu pamatā ir atšķirības galvenajos metabolisma ceļos starp Plasmodium sugām un to saimniekiem. Parazīta galvenie vielmaiņas ceļi, tostarp hema detoksikācija, taukskābju sintēze, nukleīnskābju sintēze, taukskābju sintēze un oksidatīvais stress, ir daži no jaunumiem. vietnes zāļu izstrādei.38,39 Lai gan lielākā daļa pretmalārijas zāļu ir lietotas jau vairākus gadus, to lietošana pašlaik ir ierobežota zāļu rezistences dēļ.Saskaņā ar literatūru, nav atrasti pretmalārijas līdzekļi, kas inhibētu zināmos zāļu mērķus.7,40 In turpretim lielākā daļa pretmalārijas zāļu tiek atklātas dzīvnieku in vivo vai in vitro modeļu pētījumos. Tāpēc vairumam pretmalārijas zāļu darbības veids joprojām ir neskaidrs. Turklāt rezistences mehānismi pret lielāko daļu pretmalārijas zāļu ir neskaidri.39
Malārijas kontrolei ir vajadzīgas koordinētas stratēģijas, piemēram, pārnēsātāju kontrole, efektīvas un drošas pretmalārijas zāles un efektīvas vakcīnas. Ņemot vērā augsto malārijas izraisīto mirstību un saslimstību, ārkārtas situācijas un zāļu rezistences izplatību, esošo pretmalārijas zāļu neefektivitāte pret neeritrocītu un dzimumakta stadijām. , jaunu pretmalārijas zāļu identificēšana, izprotot malārijas metabolisma pamatceļus.Malārijas zāles ir ļoti svarīgas.parazīti.Lai sasniegtu šo mērķi, zāļu pētniecībai jābūt vērstai uz jauniem, apstiprinātiem mērķiem, lai izolētu jaunus svina savienojumus.39,41
Ir vairāki iemesli, kāpēc jāidentificē jauni vielmaiņas mērķi. Pirmkārt, izņemot atovakvonu un artemizinīna atvasinātos medikamentus, lielākā daļa pretmalārijas zāļu nav ķīmiski daudzveidīgas, kas var izraisīt krustenisko rezistenci. Otrkārt, sakarā ar to, ka zāles ir ļoti dažādas. iespējamie ķīmijterapijas mērķi, daudzi vēl ir jāapstiprina. Ja tas tiks apstiprināts, tas var radīt dažus savienojumus, kas ir efektīvi un droši. Jaunu zāļu mērķu identificēšana un jaunu savienojumu izstrāde, kas iedarbojas uz jaunajiem mērķiem, mūsdienās tiek plaši izmantota visā pasaulē, lai risinātu problēmas. problēmas, kas izriet no rezistences rašanās pret esošajām zālēm.40,41 Tāpēc zāļu mērķa identificēšanai ir izmantots pētījums par jauniem mērķa proteīniem specifiskiem Plasmodium inhibitoriem.Kopš P. falciparum genoma atklāšanas, vairāki jauni zāļu mērķi. ir parādījusies iejaukšanās. Šīs potenciālās pretmalārijas zāles ir vērstas uz galveno metabolītu biosintēzi, membrānu transporta un signalizācijas sistēmām un hemoglobīna degradācijas procesiem.40,42
Plazmodija proteāze ir visuresošs katalītiskais un regulējošais enzīms, kam ir galvenā loma vienšūņu parazītu izdzīvošanā un to izraisītajās slimībās.Tā katalizē peptīdu saišu hidrolīzi.43 Proteāžu loma malārijas slimības patoģenēzē ietver šūnu/audu iespiešanos, imūnsistēmu. izvairīšanās, iekaisuma aktivizēšana, eritrocītu invāzija, hemoglobīna un citu proteīnu sadalīšanās, autofagija un parazītu attīstība.44
Malārijas proteāzes (glutamīn-asparagīnskābe, cisteīns, metāls, serīns un treonīns) ir daudzsološi terapeitiskie mērķi, jo malārijas proteāzes gēna darbības traucējumi kavē hemoglobīna degradāciju un parazīta eritrocītu stadiju.attīstība.45
Eritrocītu sadalīšanai un tai sekojošai merozoītu invāzijai nepieciešamas malārijas proteāzes. Sintētiskais peptīds (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) inhibē Plasmodium falciparum šizontas cisteīna proteāzi Pf 68. Tas kavē eritrocītu invāziju un parazītu attīstību. liecina, ka proteāzēm ir galvenā loma parazītu invāzijā sarkanajās asins šūnās. Tāpēc proteāzes ir daudzsološs mērķis pretmalārijas zāļu izstrādei.46
Plasmodium falciparum pārtikas vakuolos ir izolētas vairākas asparagīna proteāzes (plazmas proteāzes I, II, III, IV) un cisteīna proteāzes (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3). Izmanto hemoglobīna noārdīšanai, kā parādīts attēlā. 2. attēlā.
Kultivētu P. falciparum parazītu inkubācija ar proteāzes inhibitoriem leupeptīnu un E-64 izraisīja nesadalīta globīna uzkrāšanos. Leupeptīns inhibē cisteīnu un dažas serīna proteāzes, bet E-64 specifiski inhibē cisteīna proteāzes.47,48 Pēc inkubācijas no parazītiem ar aspartāta proteāzes inhibitoru pepstatīnu, globīns neuzkrājās.Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka cistatīna inhibitori ne tikai kavē globīna noārdīšanos, bet arī kavē hemoglobīna sadalīšanās agrīnos posmus, piemēram, hemoglobīna denaturāciju, hema izdalīšanos no globīna un hema veidošanos. .49 Šie rezultāti liecina, ka sākotnējā stadijā ir nepieciešamas cisteīna proteāzes. Plasmodium falciparum izraisītie hemoglobīna noārdīšanas soļi. Gan E-64, gan pepstatīns sinerģiski bloķē P. falciparum attīstību. Tomēr tikai E-64 bloķēja globīna hidrolīzi. 48,49 Vairāki cisteīna proteāzes inhibitori, piemēram, fluormetilketons un vinilsulfons, kavē P. falciparum augšanu un hemoglobīna degradācijudācija. Malārijas dzīvnieku modelī fluormetilketons inhibē P. vinckei proteāzes aktivitāti un izārstē 80% peļu malārijas infekciju. Tāpēc proteāzes inhibitori ir daudzsološi kandidāti pretmalārijas zālēm. Turpmākajā darbā tika identificēti bioloģiski aktīvi falcipaīna inhibitori, tostarp halkons un fenotiazīns, kas bloķē parazītu vielmaiņu un attīstību.50
Serīna proteāzes ir iesaistītas šizonta plīsumā un eritrocītu reinvāzijā Plasmodium falciparum dzīves cikla laikā. To var bloķēt vairāki serīna proteāzes inhibitori, un tā ir labākā izvēle, jo nav pieejams cilvēka enzīma homologs. Proteāzes inhibitors LK3, kas izolēts no Streptomyces sp.degradē malārijas serīna proteāzi.51 Maslīnskābe ir dabisks pentaciklisks triterpenoīds, kas kavē parazītu nobriešanu no gredzena stadijas līdz šizonta stadijai, tādējādi pārtraucot merozoītu izdalīšanos un to invāziju.Spēcīga 2-pirimidīna nitrila falcipaīna inhibīcija. -2 un falcipain-3.52 statīni un plazmas proteāžu inhibīcija ar alofenostatīnu saturošiem inhibitoriem novērš hemoglobīna noārdīšanos un iznīcina parazītus. Ir pieejami vairāki cisteīna proteāzes blokatori, tostarp epoksomicīns, laktacistīns, MG132, WEHI-842, WEHI-916tīns. .
Fosfoinositīdu lipīdu kināzes (PIK) ir visuresoši enzīmi, kas fosforilē lipīdus, lai regulētu proliferāciju, izdzīvošanu, kontrabandu un intracelulāro signālu pārraidi. Visplašāk pētītās PIK klases 53 parazītos ir fosfoinositīda 3-kināze (PI3K) un PI3K-4-Kinozilināze (PI3K) un 4K-fosfotilināze. Šo enzīmu inhibēšana ir identificēta kā potenciāls mērķis tādu pretmalārijas zāļu izstrādei ar vēlamiem darbības profiliem malārijas profilaksei, ārstēšanai un likvidēšanai.54 UCT943, imidazopirazīns (KAF156) un aminopiridīni ir jauna pretmalārijas savienojumu klase, kas ir vērsta pret PI. (4)K un kavē vairāku Plasmodium sugu intracelulāro attīstību katrā saimniekinfekcijas stadijā. Tāpēc mērķēšana (PI3K) un PI(4)K var pavērt jaunas iespējas, pamatojoties uz mērķtiecīgu zāļu atklāšanu, lai identificētu jaunas pretmalārijas zāles. KAF156 pašlaik ir II fāzes klīniskajos pētījumos.55,56 MMV048 ir savienojums ar labu in vivo profilaktisko aktivitāti pret P. cynomolgi un potenciālu as transmisiju bloķējošas zāles.MMV048 pašlaik Etiopijā tiek veikti IIa fāzes klīniskie pētījumi.11
Inficēto sarkano asinsķermenīšu ātrai augšanai Plasmodium sugām ir nepieciešams pietiekams daudzums substrātu, lai veicinātu to enerģisku metabolismu.Tādējādi parazīti sagatavo saimnieka eritrocītus, inducējot specializētus transportētājus, kas būtiski atšķiras no saimniekšūnu transportieriem ar metabolītu uzņemšanu un izvadīšanu.Tādēļ transportētāji, piemēram, nesējproteīni un kanāli ir potenciāli mērķi, jo tiem ir svarīga loma metabolītu, elektrolītu un barības vielu transportēšanā.57 Tie ir Plasmodium virsmas anjonu kanāls (PSAC) un parazitārā vakuolārā membrāna (PVM), kas nodrošina nepārtrauktu barības vielu difūzijas ceļu. intracelulārajā parazītā.58
PSAC ir visdaudzsološākais mērķis, jo tas ir atrodams dažāda veida uzturvielās (hipoksantīns, cisteīns, glutamīns, glutamāts, izoleicīns, metionīns, prolīns, tirozīns, pantotēnskābe un holīns), lai iegūtu galveno lomu intracelulāros parazītos. PSAC nav skaidras homoloģijas. uz zināmiem saimnieka kanālu gēniem.58,59 Floridizīns, dantrolēns, furosemīds un niflunomīds ir spēcīgi anjonu transportētāju blokatori.Tādas zāles kā gliburīds, meglitinīds un tolbutamīds kavē holīna ieplūšanu parazītu inficētajās sarkanajās asins šūnās.60,61
Plasmodium falciparum asins forma enerģijas ražošanai gandrīz pilnībā balstās uz glikolīzi, bez enerģijas uzkrāšanas;tas balstās uz pastāvīgu glikozes uzņemšanu.Parazīts pārvērš piruvātu laktātā, lai ražotu ATP, kas ir nepieciešams replikācijai sarkano asins šūnu iekšienē.62 Glikoze vispirms tiek transportēta uz parazitētiem eritrocītiem, izmantojot saimniekšūnas glikozes transportētāja GLUT1 kombināciju. eritrocītu membrānu un parazītu izraisītu "jaunu caurlaidības ceļu".63 Glikoze tiek transportēta parazītos ar Plasmodium falciparum heksozes transportiera (PFHT) palīdzību. PFHT ir dažas tipiskas cukura transportētāja īpašības. GLUT1 ir selektīvs pret D-glikozi, savukārt PFHT var transportēt. D-glikoze un D-fruktoze. Tādējādi atšķirības GLUT1 un PFHT mijiedarbībā ar substrātiem liecina, ka selektīva PFHT inhibīcija ir daudzsološs jauns mērķis jaunu pretmalārijas zāļu izstrādei.64 Garas ķēdes O-3-heksozes atvasinājums (savienojums). 3361) inhibē glikozes un fruktozes uzņemšanu ar PFHT, bet neinhibē heksozes transportēšanu ar galvenajiem zīdītāju glikozes un fruktozes transportētājiem (GLUT1 un 5). Savienojums 3361 inhibēja arī PFHT P. vivax glikozes uzņemšanu. Iepriekšējos pētījumos savienojums 3361 nogalināja P. falciparum kultūrā un samazināja P. berghei vairošanos peļu modeļos.65
Plazmodija asinsgrupa augšanai un attīstībai lielā mērā ir atkarīga no anaerobās glikolīzes.60 Parazītu inficētas sarkanās asins šūnas absorbē glikozi 100 reizes ātrāk nekā neinficētas sarkanās asins šūnas. Parazīts glikolīzes ceļā metabolizē glikozi par laktātu, kas tiek eksportēts no parazīta ar laktāta starpniecību: H+ simportera mehānisms ārējā vidē.66 Laktāta eksports un glikozes uzņemšana ir ļoti svarīgi, lai uzturētu enerģijas prasības, intracelulāro pH līmeni un parazītu osmotisko stabilitāti.Laktāts:H+ simportera sistēmas inhibīcija ir daudzsološs jauns mērķis jaunu zāļu izstrādei. Vairāki savienojumi, piemēram, MMV007839 un MMV000972, iznīcina aseksuālos asins stadijas P. falciparum parazītus, inhibējot laktāta:H+ transportētāju.67
Tāpat kā citi šūnu tipi, sarkanās asins šūnas uztur zemu iekšējo Na+ līmeni.Tomēr parazīti palielina eritrocītu membrānas caurlaidību un atvieglo Na+ iekļūšanu, izraisot eritrocītu citoplazmas Na+ koncentrācijas palielināšanos līdz ārpusšūnu barotnes līmenim.Tādējādi parazīti atrodas augsta Na+ vidē un ir jāizdzen Na+ joni no savas plazmas membrānas, lai uzturētu zemu citoplazmas Na+ līmeni, lai izdzīvotu, neskatoties uz to klātbūtni intracelulārajās vietās. Šajā gadījumā Na+ pieplūdums parazītam tiek regulēts, izmantojot P-tipa ATPāzi. transportētājs (PfATP4), kas darbojas kā parazīta primārais Na+ izplūdes sūkņa mehānisms, kā parādīts 3.68. attēlā, inhibējot šo transportētāju. Tas novedīs pie Na+ daudzuma palielināšanās parazīta iekšienē, kas galu galā novedīs pie parazīta nāves. malārijas parazīts.Vairākiem savienojumiem, tostarp sipagamīnam 2. fāzē, (+)-SJ733 1. fāzē un KAE609 2. fāzē, ir darbības mehānisms, kas vērsts pret PfATP4.67,69.
3. attēls. Piedāvātais parazītu izraisītas PfATP4 un V tipa H+-ATPāzes mehānisms inficētu eritrocītu nāves gadījumā pēc cipargamīna inhibīcijas.
Plasmodium sugas kontrolē savu Na+ līmeni, izmantojot P-tipa ATPāzes transportētāju. Tas arī importē H+ pa līdzīgu ceļu. Lai regulētu pieaugošo H+ koncentrāciju un uzturētu intracelulāro pH 7,3, malārijas parazīts izmanto papildinošu V tipa ATPāzes transportētāju. izraidīt H+.Jaunu zāļu izstrāde ir daudzsološs mērķis.MMV253 inhibē V-tipa H+ ATPāzi kā tās darbības mehānismu, izmantojot mutāciju atlasi un visa genoma sekvencēšanu.70,71
Akvaporīns-3 (AQP3) ir akvaglicerīna kanālu proteīns, kas atvieglo ūdens un glicerīna kustību zīdītāju šūnās.AQP3 tiek inducēts cilvēka hepatocītos, reaģējot uz parazītu infekciju, un tam ir svarīga loma parazītu replikācijā.AQP3 nodrošina piekļuvi glicerīnam P. berghei un atvieglo parazīta replikāciju aseksuālo eritrocītu stadijā.72 AQP3 ģenētiskā izsīkšana ievērojami nomāca parazītu slodzi P. berghei aknu stadijā. Turklāt ārstēšana ar AQP3 inhibitoru auphen samazināja P. berghei parazitēmijas slogu hepatocītos un P. falciparum parazitēmija eritrocītos, kas liecina, ka saimniekolbaltumvielām ir izšķiroša nozīme dažādos parazīta dzīves posmos .73 Interesantākais ir tas, ka AQP3 pārrāvums ģenētiskajām pelēm nav letāls, kas liecina, ka saimniekolbaltumvielai ir potenciāls jauns terapeitiskais mērķis. Šis darbs palielina mūsu izpratne par saimnieka aknu procesiem, ko ietekmē Plasmodium infekcija, un izceļ šo pro potenciāluceses kā nākotnes pretmalārijas zāles.71,72
Fosfolipīdiem ir galvenā loma Plasmodium falciparum intraeritrocītu dzīves ciklā, gan kā membrānu strukturālās sastāvdaļas, gan kā regulējošās molekulas, kas regulē dažādu enzīmu darbību.Šīs molekulas ir būtiskas parazītu reprodukcijai sarkano asins šūnu iekšienē.Pēc eritrocītu invāzijas paaugstinās fosfolipīdu līmenis, no kuriem fosfatidilholīns ir galvenais lipīds to šūnu membrānas komponentos.Parazīti de novo sintezē fosfatidilholīnu, izmantojot holīnu kā prekursoru.Šis de novo ceļš ir būtisks parazītu augšanai un izdzīvošanai. Inhibē holīna transportēšanu uz parazītiem un inhibē biotidilfosfāzi. izraisot parazītu nāvi.74 Albitiazolijs, zāles, kas iekļuvušas II fāzes pētījumos, galvenokārt darbojas, kavējot holīna transportēšanu uz parazītu.Albitiazolijs uzkrājas līdz pat 1000 reizēm plazmodijā un kavē parazītu augšanu bez recidīva.Tas ir efektīvs skarbos gadījumos. apstākļi.Jo īpaši, viena injekcija izārstēta augstu parasitēmijas līmenis.75,76
Fosfoholīncitidiltransferāze ir ātrumu ierobežojošais solis fosfatidilholīna de novo biosintēzē.77 Dikvaternārais amonija savienojums G25 un dikācijas savienojums T3 inhibē fosfatidilholīna sintēzi parazītos.G25 ir 1000 reizes mazāk toksiskas šūnu līnijas zīdītājiem. savienojumi pretmalārijas zāļu atklāšanā un izstrādē.78,79
Galvenais solis Plasmodium sugu izplatīšanā cilvēku saimniekos ir plaša un strauja parazītu DNS dalīšanās, kas ir atkarīga no būtisku metabolītu, piemēram, pirimidīnu pieejamības. Plasmodiumā pirimidīna nukleotīdiem ir izšķiroša nozīme DNS, fosfolipīdu un fosfolipīdu sintēzē. glikoproteīni.Nukleotīdu sintēze notiek pēc diviem galvenajiem ceļiem: glābšanas ceļš un de novo ceļš.Dihidroorotāta dehidrogenāze (DHODH) ir svarīgs enzīms, kas katalizē dihidroorotāta oksidēšanos līdz orotatam, kas ir ātrumu ierobežojošais solis de novo pirimidīna sintēzē. ir potenciāli daudzsološs mērķis pretmalārijas zāļu izstrādei.80 Cilvēka šūnas iegūst pirimidīnus, glābjot jau izveidotos pirimidīnus vai de novo sintēzi. Ja de novo biosintēzes ceļš tiek kavēts, šūna paļausies uz glābšanas ceļu un šūna nemirst. Tomēr de novo pirimidīna biosintēzes kavēšana parazītos izraisa šo šūnu nāvi, jomalārijas parazītam trūkst pirimidīna glābšanas ceļa, kas padara parazītu neaizsargātu pret DHODH inhibīciju.81 DSM190 un DSM265 ir selektīvi parazīta DHODH enzīma inhibitori, kas pašlaik ir 2. fāzes klīniskajos pētījumos.P218 ir DHODH inhibitors, kas ir efektīvs pret visiem pirimetamīna- rezistenti celmi, kas pašlaik atrodas 1. fāzē.KAF156 (Ganaplacīds) pašlaik atrodas 2.b fāzes klīniskajā pētījumā ar fenilfluorenolu.82
Izoprenoīdi ir nepieciešami proteīnu pēctranslācijas lipīdu modifikācijai un Plasmodium falciparum aseksuālai replikācijai. Izoprenoīdi tiek sintezēti no piecu oglekļa prekursora izopentildifosfāta (IPP) vai tā izomēra, dimetilallildifosfāta (DMAPP), izmantojot vienu no diviem neatkarīgiem ceļiem. ceļš un 2C-metil-D-eritritola 4-fosfāta (MEP) ceļš.Lielākajā daļā mikroorganismu šie divi ceļi ir viens otru izslēdzoši.Baktērijas un Plasmodium falciparum ir pilnībā atkarīgas no MEP ceļa, turpretim cilvēki nav.Tāpēc enzīmi MEP ceļš tiek pētīts kā potenciāli jauni terapeitiskie mērķi. Plasmodium falciparum 1-deoksi-ksilulozes-5-fosfāta reduktoizomerāze (pfDxr) katalizē ātrumu ierobežojošo posmu MEP ceļā, padarot šo parazīta enzīmu par daudzsološu mērķi jaunu pretmalārijas zāļu izstrādei. .83,84 PfDXR inhibitori inhibē Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum aug un nav toksisks cilvēka šūnām. PfDXR ir potenciāls jauns mērķispretmalārijas zāļu izstrāde.83 Fosmidomicīns, MMV019313 un MMV008138 inhibē DOXP reduktoizomerāzi, galveno DOXP ceļa enzīmu, kura cilvēkiem nav. Tā kā Plasmodium proteīnu prenilācijas inhibīcija traucē aseksuālo potenciālo parazītu augšanu5, šis ir aseksuālu potenciālo parazītu augšanu5.
Prenilētiem proteīniem ir izšķiroša nozīme dažādos šūnu procesos, tostarp pūslīšu tirdzniecībā, signālu transdukcijā, DNS replikācijas regulēšanā un šūnu dalīšanā. Šī pēctranslācijas modifikācija atvieglo intracelulāro proteīnu saistīšanos ar membrānām un veicina proteīnu un olbaltumvielu mijiedarbību. Farneziltransferāze katalizē farnezilgrupas, 15 oglekļa izoprenoīdu lipīdu vienības, pārnešana no farnezilpirofosfāta uz CaaX motīvu saturošu proteīnu C-galu.Farneziltransferāze ir daudzsološs jauns mērķis pretmalārijas zāļu izstrādei, jo tās inhibīcija nogalina parazītu.86
Iepriekš farneziltransferāzes inhibitora BMS-388 891 tetrahidrohinolīna rezistences attīstība pret parazītiem uzrādīja mutācijas peptīdu substrātu saistošā domēna proteīnos. Atlasot citu tetrahidrohinolīnu ar BMS-339 941, tika konstatēta mutācija farnesiltransferāzes kabatas ropropofa saistošajā kabatā. .Citā pētījumā tika atklātas mutācijas pret MMV019066 rezistenta P. falciparum celma farneziltransferāzes beta apakšvienībā.Modelēšanas pētījumi parādīja, ka mutācija izkropļo mazās molekulas galveno mijiedarbības vietu ar farnezilēšanas aktīvo vietu, kā rezultātā rodas zāļu rezistence. .87
Viens no daudzsološajiem jaunu zāļu izstrādes mērķiem ir bloķēt P. falciparum ribosomu, kā arī citas tulkošanas iekārtas daļas, kas ir atbildīgas par proteīnu sintēzi. Plasmodium sugām ir trīs genomi: kodols, mitohondriji un akroplasti (no atlikušajiem hloroplastiem). Lai darbotos visi genomi, nepieciešama tulkošanas iekārta. Olbaltumvielu sintēzes inhibitoriem ir ievērojami klīniski panākumi kā efektīvām antibiotikām. Doksiciklīnam, klindamicīnam un azitromicīnam ir pretmalārijas terapeitiskā lietderība, jo tie inhibē ribosomas parazītu mitohondrijās un aplastoplastos, padarot šīs organellus nedarbojamas.88 Interesanti, ka P. falciparum ribosoma ieņem evolūcijas vidusceļu starp prokariotiem un eikariotiem, ievērojami atšķirot to no cilvēka ribosomas un tādējādi nodrošinot svarīgu daudzsološu jaunu mērķi. Plasmodium falciparum pagarinājuma faktors 2 (pfEF2) ir ribosomas sastāvdaļa, kas katalizē no GTP atkarīgu translokāciju. no ribosomām gar haosurosina RNS un ir būtiska proteīnu sintēzei eikariotos. PfEF2 tika izolēts kā jauns mērķis pretmalārijas zāļu izstrādei.87,89
Olbaltumvielu sintēzes kavēšana Ņemiet vērā sordarīna atklāšanu, dabisku produktu, kas selektīvi bloķē sēnīšu proteīnu sintēzi, inhibējot rauga eikariotu pagarinājuma faktoru 2. Līdzīgi M5717 (agrāk DDD107498), selektīvs 80S ribosomu inhibitors, pašlaik mijiedarbojas ar PfEF2 fāzi. 1 pētījumi, apstiprinot PfEF2 potenciālu kā efektīvu pretmalārijas zāļu mērķi.88,90
Smagas malārijas galvenās pazīmes ir ar parazītiem inficētu eritrocītu sekvestrācija, iekaisums un mikroasinsvadu aizsprostošanās.Plasmodium falciparum izmanto heparāna sulfātu, jo tas piesaistās endotēlijam un citām asins šūnām, izraisot asinsrites šķēršļus.Šo patoloģisku šūnu un patogēnu kavēšana. -zāļu mijiedarbība atjauno bloķētu asins plūsmu un ietekmē parazītu augšanu.91
Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka sevuparīnam, anti-adhēzijas polisaharīdam, kas izgatavots no heparīna, ir antitrombīnu likvidējoša iedarbība. Sevuparīns kavē merozoītu invāziju eritrocītos, inficēto eritrocītu saistīšanos ar neinficētiem un inficētiem eritrocītiem, kā arī saistīšanos ar asinsvadu endotēlija šūnām. Plasmodium falciparum eritrocītu membrānas proteīna 1, Dafi saistīšanai līdzīgā domēna 1α (DBL1α) N-gala ekstracelulārajai heparāna sulfātu saistošajai struktūrai, un tiek uzskatīts, ka tas ir svarīgs faktors inficēto eritrocītu sekvestrēšanai.92,93 Dažās 2. tabulā ir apkopotas klīniskie pētījumi dažādos posmos.
Izsūtīšanas laiks: 2022. gada 24. marts