Kei te monokia te Javascript i to kaitirotiro.Ko etahi ahuatanga o tenei paetukutuku ka kore e mahi ina monokia te javascript.
Rēhita me o taipitopito motuhake me te raau taero e aro nui ana ka whakatauritehia e matou nga korero ka tukuna e koe me nga tuhinga kei roto i ta maatau papaa raraunga whanui me te tuku imeera ki a koe he kape PDF.
Tafere Mulaw Belete Department of Pharmacology, Faculty of Medicine and Health Sciences, Gondar University, Gondar, Ethiopia Correspondence: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Abstract: Malaria is a major global health problem cause significant mortality and morbidity every year Reiti .He iti noa nga whiringa maimoatanga, he tino whakawerohia e te putanga mai o nga riu parapara atete, he tino aukati ki te whakahaere i te mate malaria. Hei aukati i nga aitua ohorere a te iwi, nga raau taero antimalarial hou me te rongoa kotahi-horopeta, te kaha rongoa whanui, me nga tikanga mahi hou. Kei te tino hiahiatia.Ka taea e te whakawhanaketanga raau taero antimalarial te whai i nga momo huarahi, mai i te whakarereketanga o nga raau taero o naianei ki te hoahoa o nga rongoa hou e aro ana ki nga whaainga hou. mo te whakawhanaketanga o nga rongoa hou. He maha nga tohu paiets mo te wawaotanga tarukino kua whakakitea i roto i nga tau tata nei. No reira, ko tenei arotake e aro ana ki nga ahunga whakamua hou o te aoiao me te hangarau i roto i te kitenga me te whakawhanaketanga o nga raau taero antimalarial hou. te kaikawe kaikawe, te aquaporin 3 te aukati, te choline transport inhibitors, te dihydroorotate dehydrogenase inhibitors, te pentadiene biosynthesis inhibitor, te farnesyltransferase inhibitor me nga enzymes e uru ana ki te lipid metabolism me te DNA tukurua. Ko tenei arotake e whakarāpopoto ana i nga taumata ngota hou mo te whanaketanga o te tarukino antimalarial me o ratou aukati. , nga whaainga hou, nga raau taero antimalaria, te momo mahi, te parapara malaria
Ko te Malaria he mate hopuhopu parapara tino kino, ina koa i Awherika ki raro o Sahara, etahi wahi o Ahia me Amerika ki te Tonga.Ahakoa te maha o nga mahi, i tenei ra ko tetahi o nga tino take o te mate me te mate i te nuinga o nga wahine hapu me nga tamariki.E ai ki te Hauora o te Ao Whakahaere (WHO) 2018 pūrongo, i reira e 228 miriona mate malaria me 405,000 mate te ao. Tata ki te hawhe o te taupori o te ao kei te mōrearea o malaria, me te nuinga o nga take (93%) me te mate (94%) puta i roto i Africa.Mo 125 miriona nga wahine hapu e mate ana i te mate malaria i ia tau, e 272,000 nga tamariki kei raro iho i te 5 nga tau ka mate i te mate malaria. Ko te Plasmodium e puta ai te mate malaria ki te tangata ko P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria me P. falciparum.O enei, ko Plasmodium falciparum te momo tino whakamate me te nuinga o te Plasmodium.3
I te kore o te kano kano whai hua, ko te whakamahinga rongoa o nga raau taero antimalarial anake te huarahi ki te whakahaere me te aukati i te mate malaria.He maha nga rangahau i whakaatu ko te kaha o te nuinga o nga raau taero antimalarial ka taupatupatuhia e nga ohorere i roto i te Plasmodium spp.4 Te aukati tarukino. kua panuitia me te tata ki te katoa o nga raau taero antimalarial e waatea ana, e whakakaha ana i te whakawhanaketanga o nga raau taero antimalarial hou ki nga taumata whaimana kua whakamanahia me te rapu mo Te waahi gametophytic o te tuku ka taea hoki te mahi i runga i te whakatipu asexual i roto i nga erythrocytes, ina koa i roto i nga momo parapara aatete.6 He maha nga enzymes, ion nga awa, nga kaikawe, nga ngota tauwhitinga Ko te whakaekenga mai o te toto toto whero (RBC), me nga ngota ngota e pa ana ki te ahotea o te waikura parapara, te paopaotanga lipid, me te paheketanga o te hemoglobin he mea matua ki te whakawhanaketanga o nga raau taero antimalarial hou ki te whakarereke tere i te malaria Te whakatairanga i nga whaainga hou mo te protozoa.7
Ko te kaha o nga raau taero antimalarial hou e whakatauhia ana e te maha o nga whakaritenga: he momo mahi hou, kaore he aukati-whakawhiti ki nga raau taero antimalarial o naianei, te maimoatanga kotahi-taapiri, te whai hua ki nga waahanga toto asexual me nga gametocytes e kawe ana mo te tuku. Me whai kaha nga raau taero antimalaria ki te aukati i te mate (chemoprotectants) me te horoi i te ate o P. vivax hypnotics (anti-relapse agents).8
Ko te kitenga o nga rongoa tuku iho e whai ana i te maha o nga huarahi ki te tautuhi i tetahi rongoa patu malaria hou hei whawhai ki te mate malaria. Ko enei ko te arotau i nga tikanga rongoa me nga whakatakotoranga o naianei, te whakarereke i nga raau taero antimalarial o naianei, te tirotiro i nga hua taiao, te wehe i nga kaihoko whakamuri-atete, te whakamahi i nga huarahi chemotherapy whakakotahi, me te whakawhanake i nga raau taero. mo etahi atu whakamahinga.8,9
I tua atu i nga tikanga rapu rongoa tuku iho e whakamahia ana ki te tautuhi i nga raau taero antimalarial hou, kua whakaatuhia te matauranga mo te koiora pūtau Plasmodium me te genome hei taputapu kaha mo te hura i nga tikanga aukati tarukino, me te kaha ki te hoahoa raau taero he nui te mahi antimalarial me te mahi antimalarial.He nui te kaha mo nga raau taero hou.Ko te whawhai ki te mate malaria i te wa kotahi mo te katoa.10 Ko te tirotiro ira mo te Plasmodium falciparum i kitea e 2680 nga ira nui mo te tipu o te toto asexual, na reira ka tautuhi i nga tukanga pūtau matua e tino nui ana mo te whakawhanake raau taero hou.10,11 Hou Ko nga raau taero me: (i) te whakatika i te aukati i nga raau taero, (ii) te mahi tere, (iii) te noho haumaru, ina koa i nga tamariki me nga wahine hapu, me (iv) te rongoa i te mate malaria i te horopeta kotahi. enei ahuatanga katoa.Ko te kaupapa o tenei arotake ko te tuku whakaaro mo nga whaainga hou mo te maimoatanga o nga parapara malaria, e rangahaua ana e te maha o nga kamupene, kia mohio ai nga kaipanui mo nga mahi o mua.
I tenei wa, ko te nuinga o nga raau taero antimalarial e aro ana ki te waahi asexual o te mate malaria e puta ai te mate tohu. nga hua maori, ngaa momo hangahanga me nga puhui waihanga i whakawhanakehia mai i nga tau 1940.13 Ka taka nga raau taero antimalarial o naianei ki nga waahanga whanui e toru: ko te quinoline derivatives, antifolates me te artemisinin derivatives.Kaore ano kia kitea he rongoa kotahi ka taea te whakakore i nga momo parapara malaria katoa. No reira, kia whai hua ai ki te mate malaria, ko nga huinga o nga raau taero ka tukuna i te wa kotahi. ki te rongoa mate i te rautau 17. Mai i waenganui o te 1800s ki te 1940s, quie iwa ko te maimoatanga paerewa mo te mate malaria.14 I tua atu i te paitini, na te puta mai o nga riaka atete ki te raau taero o P. falciparum kua iti te whakamahi rongoa o te quinine.Heoi, kei te whakamahia tonu te kuini ki te rongoa i te mate malaria nui, i te nuinga o te waa me te te raau taero tuarua hei whakapoto i te wa maimoatanga me te whakaiti i nga paanga taha.15,16
Whakaahua 1 Ko te huringa ora o te Plasmodium i roto i te tangata.Ko nga wahanga me nga ahua o te pirinoa e mahi ai nga momo rongoa patu malaria.
I te tau 1925, ka kitea e nga kairangahau Tiamana te raau taero antimalarial tuatahi, pamaquin, ma te whakarereke i te methylene blue.He iti te kaha me te paitini o te Pamaquin, a kaore e taea te whakamahi ki te rongoa i te malaria.Engari ka tukuna e te pamaquin nga puhui arataki hei whakawhanake i nga raau taero antimalarial pai ake.Mepacrine (quinacrine) tetahi atu te takenga o te puru methylene i whakamahia ki te rongoa i te malaria i te Pakanga Tuarua o te Ao.17
I whakawhanakehia te Chloroquine i te Pakanga Tuarua o te Ao ki te rongoa i te malaria.Ko te Chloroquine te rongoa pai mo te maimoatanga o te malaria na te kaha, te haumaru me te iti o te utu. 18 Ka whakamahia te Primaquine ki te rongoa ki te rongoa i te Plasmodium vivax kua hoki mai na te hypnosis. Ko te Primaquine te kaha ki te whawhai ki te Plasmodium falciparum. Ko te Primaquine te mate hemolytic anemia i roto i nga turoro me te ngoikore o te glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD). -P.Nga mahi o ia ra.19
I whakahiatohia nga pärönaki quinoline hou, ka puta mai he rongoa hou pënei i te piperaquine me te amodiaquine. I muri i te putanga o te parenga o te chloroquine, ko te amodiaquine, he phenyl-substituted analog o chloroquine, i whakaatu i te kaha pai ki te chloroquine-resistant strains o Plasmodium falciparnironadrine ko Pypiparonironadrine Py. i whakawhanakehia te rongoa antimalarial turanga i Haina i te tau 1970. He whai hua ki nga riaka aukati tarukino o P. falciparum, P. vivax, P. malaria me te P. ovale. Kei te waatea inaianei a Pyronadrine hei ACT me te artesunate, kua whakaatu i te tino kaha ki te katoa. malaria parasites.21 I whakawhanakehia te Mefloquine i waenganui o te tekau tau atu i 1980, a kei te taunakihia mo te chemoprevention o te malaria i puta mai i nga momo katoa, tae atu ki nga riaka-atete ki te chloroquine.Heoi, ko tona whakamahinga e pa ana ki etahi paanga taha me te aukati i nga raau taero. ka mahi tuatahi i runga i te wahanga toto o te parapara, engari ka mahi etahi raau taero antimalarial i runga i te atamira ate.Ka aukati enei raau taero ma te hanga i te complex ki te heme i roto i nga ngongo kai o te parapara.Na reira, ka aukatihia te polymerization heme.Ko te mutunga mai, ko te heme i tukuna i te wa o te pakaruhanga o te hemoglobin ka whakaemi ki nga taumata paitini, ka mate te parapara ki te para paitini.e rua tekau ma toru
Ko nga Antifolates he rongoa antimalarial e aukati ana i te whakahiato o te waikawa folic, he mea tino nui mo te whakahiato o nga nucleotides me nga waikawa amino.Ka aukati a Antifolates i te wehenga karihi o nga momo Plasmodium i te wa o te wahanga schizont i roto i te erythrocytes me te hepatocytes.He rite te hanganga o te Sulfadoxine ki te waikawa para-aminobenzoic (PABA), he wahanga o te waikawa folic.Ka aukatihia te whakahiatotanga o te dihydrofolate ma te aukati i te synthase dihydrofolate, he enzyme matua i roto i te biosynthesis waikawa nucleic.e rua tekau ma wha
Ko te Pyrimethamine me te proguanil he rongoa antimalarial schizont e mahi ana i runga i te ahua asexual o nga momo Plasmodium.Ko enei raau taero te whakakore i te enzyme dihydrofolate reductase (DHFR), e whakakore ana i te whakahekenga o te dihydrofolate ki te tetrahydrofolate, he mea nui mo te biosynthesis o nga waikawa amino me nga waikawa nucleic. Proguanil Ko te prodrug metabolized ki cyclic guanidine.Proguanil Ko te rongoa antifolate tuatahi i whakamahia i roto i te maimoatanga o te malaria.Ko te take ko te whakangaro i nga toto toto whero i mua i te whakaekenga o te parasite i to ratou urunga ki roto i te toto. Ano, he haumaru te proguanil drug.Pyrimethamine is mostly used with other fast-acting drugs.Heoi, kua heke tona whakamahinga na te aukati tarukino.24,25
Ko Atovaquone te rongoa antimalarial tuatahi kua whakaaetia e aro ana ki te mitochondria o te Plasmodium parasite.Ka aukati a Atovaquone i te kawe irahiko ma te mahi hei tairitenga ubiquinone hei aukati i te wahanga cytochrome b o te matatini cytochrome bc1. Ina honoa ki te proguanil, he haumaru te atovaquone me te whai hua mo nga wahine hapu. me nga tamariki.He whai hua te Atovaquone ki te waahi taangata o te parapara o te kaihautu me te waeroa.Na reira, ka aukati i te tukunga o te malaria mai i te namu ki te tangata.Ko te whakakotahitanga me te proguanil i whakawhanakehia i raro i te ingoa hokohoko Malarone.24,26
I tangohia mai a Artemisinin mai i te Artemisia annua i te tau 1972. Ko Artemisinin me ona huanga tae atu ki te artemether, te dihydroartemisinin, te artemether me te artesunate he mahi whanui whanui.Ka whakakorehia e Artemisinin nga waahanga parapara katoa i roto i nga toto toto whero, ina koa i nga waahanga tuatahi o to ratau whanaketanga. o te gametocytes mai i te tangata ki te waeroa.27 Ko te Artemisinin me ona huanga ka whai hua ki te chloroquine- me te mefloquine-resistant strains.He haumaru, he whai hua, he tere te mahi toto schizonts ki nga momo Plasmodium katoa.Heoi, kaore i taea e te artemisinin te whakakore i te toro o te ate. parasite.Ko enei raau taero he poto te haurua o te ora me te ngoikore o te koiora, ka arahi ki te aukati i nga raau taero, ka kore e whai hua hei monotherapy.
Ko te hua antimalarial o te artemisinin pea na te whakatipuranga o nga rauropi kore utu ka puta mai i te wehenga o nga piriti endoperoxide artemisinin i roto i nga vesicles kai parapara, na reira ka aukati i te konupūmā parataiao ATPase me te proteasome.29,30 Kei te whakamahia a Artemether hei monotherapy.Te tere o te absorption oral.Bioavailability ka rearua ka tukuna i te aroaro o te kai.I te wa i roto i te tohanga o te punaha, ka hauwaihia te artemether ki te dihydroartemisinin i roto i te whekau me te ate.
Ko te Artesunate he pärönaki hangarua na runga i te tere o te awe ki te patu malaria, te kore o te kaha o te atete ki nga raau taero me te nui ake o te wairewatanga ki te wai. E taunakitia ana hei rongoa rarangi tuatahi mo te mate malaria nui.31
Ko te Tetracyclines me te macrolides he rongoa antimalarial puhoi te mahi hei rongoa taapiri ki te quinine i roto i te falciparum malaria.Ka whakamahia ano te Doxycycline mo te chemoprophylaxis i nga waahi e kaha ana te aukati.32 Ko te rautaki o naianei ki te patu i nga raau taero antimalarial ko te whakamahi rongoa o nga huinga raau taero. kua whakamahia te rautaki i nga wa o mua ma te whakamahi i nga huinga kua whakaritea. E taunaki ana a WHO i te rongoa whakakotahi i runga i te artemisinin-based (ACT) hei maimoatanga tuatahi mo te malaria falciparum ngawari.
Kei roto i te ACT tetahi waahanga artemisinin kaha e tere ana te whakakore i nga parapara, me te raau taero roa e whakakore ana i nga toenga pirinoa me te whakaiti i te aukati artemisinin.Ko nga ACT e taunakihia ana e WHO ko te artesunate/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunate/mefloquine, artesunate/pyrrolidine, dihydroartemisinin/ piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine me te artemisinin/piperaquine/primaquine.Ko te Chloroquine me te primaquine kei te noho tonu hei rongoa rarangi tuatahi mo te whakakore i te Plasmodium vivax.Quinine + tetracycline/doxycycline he nui te reeti whakaora i te taha, engari he nui te mate o te taha. nga paanga me te aukati i nga tamariki me nga wahine hapu34.
Mefloquine, atovaquone/proguanil, doxycycline ranei e taunakihia ana i roto i nga tikanga chemoprevention mo te hunga haere mai i nga waahi kore-mate ki nga waahi mate.35 Ka tautokohia te maimoatanga aukati i nga roopu morearea nui, tae atu ki te sulfadoxine/pyrimethamine i te wa e hapu ana me te amodiaquine/sulfadoxine-pyrimethamine hei kaupeka. .36 Ko te Halofantrine e kore e pai mo te rongoa na te mea he mate ngakau. Ko te Dapsone, te mepalyline, te amodiaquine, me te sulfonamides i tangohia mai i te whakamahinga rongoa na o ratou paanga taha.36,37 Ko etahi o nga rongoa rongoa rongoa rongonui me o raatau paanga kua whakarārangihia ki te Ripanga. 1.
Ko nga raau taero antimalarial e waatea ana i tenei wa kei runga i nga rereketanga o nga huarahi miihini nui i waenga i nga momo Plasmodium me o raatau ope. nga waahi mo te hoahoa raau taero.38,39 Ahakoa kua whakamahia te nuinga o nga raau taero mo etahi tau, he iti noa te whakamahi i tenei wa na te aukati i nga raau taero.E ai ki nga tuhinga, kaore i kitea he rongoa antimalarial e aukati ana i nga whaainga tarukino mohiotia.7,40 In te rereke, ko te nuinga o nga raau taero antimalarial ka kitea i roto i nga kararehe i roto i te vivo, i roto ranei i nga rangahau tauira in vitro.Na reira, ko te ahua o te mahi o te nuinga o nga raau taero antimalarial kei te noho tonu.I tua atu, kaore i te marama nga tikanga o te aukati ki te nuinga o nga raau taero antimalarial.39
Ko te whakahaeretanga o te mate malaria e hiahia ana ki nga rautaki ruruku penei i te mana vector, nga raau taero antimalarial whai hua me te haumaru, me nga kano kano. , te tautuhi i nga raau taero antimalarial hou ma te mohio ki nga huarahi metabolic taketake o te malaria.He tino nui nga rongoa malaria.parasites.Ki te whakatutuki i tenei whainga, me aro te rangahau tarukino ki nga taumata hou, whaimana hei wehe i nga puhui mata hou.39,41
He maha nga take mo te hiahia ki te tautuhi i nga whaainga hou. Tuatahi, haunga nga raau taero atovaquone me te artemisinin, ko te nuinga o nga raau taero antimalarial ehara i te rereke matū, tera pea ka arai ki te whakawhiti. ko nga whaainga chemotherapeutic putative, he maha kaore ano kia whakamanahia.Mena ka whakamanahia, tera pea ka puta mai etahi puhui e whai hua ana, e haumaru ana. nga raruraru ka puta mai i te puta mai o te aukati ki nga raau taero.40,41 Na reira, kua whakamahia te rangahau mo nga aukati hou o te pūmua-motuhake o te Plasmodium mo te tautuhi i nga whaainga tarukino. Kua puta te wawaotanga. Ko enei raau taero antimalarial pea e aro ana ki te koiora metabolite matua, te kawe membrane me nga punaha tohu, me nga tukanga whakaheke hemoglobin.40,42
Ko te Plasmodium protease he whakakorikori me te whanariki ture e whai waahi nui ana ki te oranga o nga parapara protozoan me nga mate ka pa mai. te mawhiti, te whakahohe i te mumura, te whakaekenga erythrocyte, te pakaru o te hemoglobin me etahi atu pūmua, te autophagy, me te whanaketanga parapara.44
Ko nga mate malaria (waikawa aspartic glutamic, cysteine, konganuku, serine me te threonine) kei te whai hua ki te rongoa na te mea ko te pakarutanga o te ira protease malaria ka aukati i te paheketanga o te hemoglobin me te wahanga erythrocyte o te parapara.whanaketanga.45
Ko te pakaru o te erythrocytes me te whakaekenga o muri mai o nga merozoites e hiahia ana ki te mate malaria proteases.He peptide waihanga (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) ka aukati i te Plasmodium falciparum schizont cysteine protease Pf 68. Ka aukati i te whakawhanaketanga o tenei mate. e whakaatu ana he mahi nui te porotease ki te whakaekenga a te parasite ki nga toto whero.
I roto i nga ngongo kai Plasmodium falciparum, he maha nga porotease aspartic (plasma proteases I, II, III, IV) me te cysteine proteases (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) kua wehea, Ka whakamahia hei whakaheke i te hemoglobin, pera i te whakaaturanga. i te Whakaahua 2.
Ko te whakangao o te P. falciparum pirinoa ki te protease inhibitors leupeptin me te E-64 ka hua te kohi o te globin undegraded.Leupeptin inhibits cysteine and some serine proteases, but E-64 specific inhibits cysteine proteases.47,48 After incubation o pirinoa ki te aspartate protease inhibitor pepstatin, karekau te globin i whakaemi. He maha nga rangahau i whakaatu ko te aukati o te cystatin kaore i te aukati noa i te paheketanga o te globin, engari ka aukati ano hoki i nga waahanga tuatahi o te pakaru o te hemoglobin, penei i te whakahekenga o te hemoglobin, te tuku heme mai i te globin, me te hanga heme .49 Ko enei hua e tohu ana ko te cysteine proteases e hiahiatia ana mo te waahi tuatahi. Nga taahiraa i roto i te whakahekenga o te hemoglobin e Plasmodium falciparum. Ko nga E-64 me te pepstatin e aukati ana i te whakawhanaketanga P. falciparum. Heoi, ko te E-64 anake te aukati i te hydrolysis globin. 48,49 He maha nga aukati o te cysteine protease, penei i te fluoromethyl ketone me te vinyl sulfone, ka aukati i te tipu P. falciparum me te hemoglobin degradation.I roto i te tauira kararehe o te malaria, ka whakakorehia e te fluoromethyl ketone te mahi protease P. vinckei me te whakaora i te 80% o nga mate pukupuku murine. e ārai ana i te pākia me te whanaketanga o te parapara.50
Kei te whai waahi nga poroteihana Serine ki te rupture schizont me te reinvasion erythrocyte i te wa o te huringa ora Plasmodium falciparum. Ka taea te aukati e te maha o nga kaiwhakaora protease serine me te mea pai rawa atu na te mea kaore he homolog enzyme tangata e waatea ana.Ko te aukati protease LK3 i wehea mai i Streptomyces sp.ka whakaheke i te malaria serine protease.51 Ko te waikawa Maslinic he triterpenoid pentacyclic taiao e aukati ana i te maoatanga o nga parapara mai i te waahi mowhiti ki te waahi schizont, na reira ka mutu te tukunga o nga merozoites me o raatau whakaekenga. He raupapa kaha 2-pyrimidine nitrile inhibition o falcipain -2 and falcipain-3.52 statins and inhibition of plasma proteases by allophenostatin-based inhibitors prevent hemoglobin degradation and death parasites.He maha nga aukati cysteine protease e waatea ana, tae atu ki te Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916, me te chymosta .
Phosphoinositide lipid kinases (PIKs) he enzymes e phosphorylate lipids ki te whakahaere i te tipu, te oranga, te hokohoko, me te tohu tohu intracellular.Ko nga karaehe PIK e tino akohia ana i roto i te 53 pirinoa ko te phosphoinositide 3-kinase (PI3K) me te phosphatidylinositol 4-kinase (PI4K). Ko te whakakore i enei enzymes kua tautuhia he kaupapa pea mo te whakawhanaketanga o nga raau taero antimalarial me nga whakaaturanga mahi e hiahiatia ana mo te aukati, te maimoatanga me te whakakore i te malaria.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) me aminopyridines he akomanga hou o nga pūhui antimalarial e aro ana ki te PI (4)K me te aukati i te whanaketanga o roto o nga momo Plasmodium maha i ia wahanga o te mate o te ope. i roto i nga whakamatautau haumanu Wāhanga II.55,56 MMV048 he pūhui me te pai i roto i te vivo mahi prophylactic ki P. cynomolgi me te pea as he rongoa aukati tuku. Kei te haere a MMV048 i nga whakamatautau haumanu Wāhanga IIa i Etiopia.11
Mo te tipu tere o nga pūtau toto whero kua pangia, ka hiahiatia e nga momo Plasmodium te nui o nga taputapu hei whakahaere i te kaha o te mahi. Ko nga pūmua kawe me nga hongere he tino whainga na te mea he nui o raatau mahi ki te kawe i nga metabolites, electrolytes me nga matūkai.57 Ko enei te Plasmodium surface anion channel (PSAC) me te paratetic vacuolar membrane (PVM), e whakarato ana i te ara tohatoha haere tonu mo nga matūkai. ki roto i te parataarotoroto.58
Ko te PSAC te tino whainga nui na te mea ka kitea i roto i nga momo matūkai rereke (hypoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, pantothenic acid me te choline) ki te whiwhi i nga mahi matua i roto i nga parasites intracellular. ki nga ira hongere hongere e mohiotia ana.58,59 Ko te Phloridizin, te dantrolene, te furosemide, me te niflunomide he kaha te aukati anion transporter. Ko nga raau taero penei i te glyburide, meglitinide, me te tolbutamide te aukati i te urunga o te choline ki roto i nga rerenga toto whero kua pangia e te parasitic.60,61
Ko te ahua o te toto o Plasmodium falciparum e whakawhirinaki katoa ana ki te glycolysis mo te hanga hiko, me te kore he rokiroki hiko;ka whakawhirinaki ki te mau tonu o te hukahuka.Ka hurihia e te pararutiki te pyruvate ki te lactate ki te whakaputa ATP, e hiahiatia ana mo te tukuruatanga i roto i nga ruma toto whero.62 Ka haria tuatahitia te huka ki roto i nga erythrocytes parasitized e te huinga o te kaikawe hukahuka o te pūtau ope, GLUT1, i roto i te te kiriuhi erythrocyte me te 'ara urunga hou' na te parapara.63 Ka haria te huka ki roto i te pararutiki e te Plasmodium falciparum hexose transporter (PFHT). Kei te PFHT etahi ahuatanga kawe huka. D-glucose me te D-fructose.Na, ko nga rereketanga o te GLUT1 me te PFHT taunekeneke me nga taputapu e kii ana ko te aukati i te PFHT he kaupapa hou mo te whakawhanaketanga o nga raau taero antimalarial hou.64 He mekameka roa O-3-hexose derivative 3361) ka aukati i te tangohanga o te huka me te hukahuka e te PFHT, engari karekau e aukati i te kawe hexose e nga kai kawe huka me te hukahuka maminga nui (GLUT1 me te 5).361 hoki i aukati te tangohanga o te glucose i te P. vivax o te PFHT. I nga rangahau o mua, i mate te 3361 i te P. falciparum i roto i te ahurea me te whakaiti i te whakaputa uri P. berghei i roto i nga tauira kiore.65
Ko te whakarōpūtanga o te toto Plasmodium e ti'aturi nui ana ki te glycolysis anaerobic mo te tipu me te whanaketanga.60 Ko nga rerenga toto whero kua pangia e te Parasite ka 100 nga wa tere ake i nga ruma toto whero kore. he tikanga H+ symporter ki te taiao o waho.66 He mea tino nui te kawe mai i te lactate me te tango glucose mo te pupuri i nga hiahia o te kaha, te pH intracellular, me te noho osmotic parasite.Lactate: Ko te aukati i te punaha symporter H+ he kaupapa hou mo te whakawhanaketanga o nga raau taero hou. He maha nga puhui, penei i te MMV007839 me te MMV000972, ka patu i nga parataiao P. falciparum asexual ma te aukati i te lactate: H+ transporter.67
Pērā i ētahi atu momo pūtau, ka mau tonu ngā pūtau toto whero ki te iti o te taumata Na + o roto. kitea ratou i roto i te Na+ pāpāho tiketike, me te pana Na + katote i to ratou membrane plasma ki te pupuri iti taumata Na+ cytoplasmic kia ora ahakoa to ratou noho i roto i te pae intracellular. kaikawe (PfATP4), e mahi ana ko te Na+-efflux mahi tuatahi o te parapara, e whakaatuhia ana i te Whakaahua 3.68, te aukati i tenei kaikawe Ka piki ake te nui o te Na+ i roto i te parapara, ka mutu ka mate malaria parasite.He maha nga pūhui, tae atu ki te sipagamin i te wahanga 2, (+)-SJ733 i te wahanga 1, me te KAE609 i te wahanga 2, he tikanga mahi e aro ana ki te PfATP4.67,69
Whakaahua 3. Te tikanga o te PfATP4 me te momo-V H+-ATPase i whakaarohia i roto i te mate erythrocyte pangia i muri i te aukati cipargamin.
Ko nga momo Plasmodium e whakahaere ana i o ratou taumata Na+ ma te whakamahi i te momo P-momo ATPase kawe.Ka kawemai ano i te H+ na roto i te huarahi rite.Hei whakarite i te piki ake o te kukū H+ me te pupuri i te pH intracellular o 7.3, ka whakamahia e te parapara malaria he kaikawe ATPase momo-V ki te peia te H+.Ko te whakawhanake i tetahi rongoa hou he whainga pai. Ko te MMV253 te aukati i te momo V-H+ ATPase hei tikanga mahi ma te kowhiringa ira me te raupapa-a-ira katoa.70,71
Ko te Aquaporin-3 (AQP3) he pūmua hongere aquaglycerol e whakahaere ana i te nekehanga o te wai me te glycerol i roto i nga pūtau whakangote.Ka whakaawehia te AQP3 i roto i nga hepatocytes tangata hei whakautu ki te mate pirinoa me te whai waahi nui ki te tukurua parasite.AQP3 he uru ki te glycerol ki P berghei me te whakahaere i te tukuruatanga o te parapara i roto i te wahanga erythrocyte asexual.72 Ko te whakahekenga ira o te AQP3 i tino pehia te taumaha o te pirinoa i roto i te ate ate o P. berghei. I tua atu, ko te maimoatanga me te AQP3 inhibitor auphen i whakaiti i te taumaha o te P. berghei parasitemia i roto i nga hepatocytes me te P. falciparum parasitemia i roto i nga erythrocytes, e kii ana he nui nga mahi a nga pūmua kaihautu i roto i nga momo oranga o te parapara .73 Ko te mea whakamere, ko te whakararu i te AQP3 i roto i nga kiore ira ehara i te whakamate, e kii ana ko te pūmua kaihautu he kaupapa rongoa hou pea. te mohio ki nga tukanga ate ate ka pa ki te mate Plasmodium me te whakaatu i te kaha o enei processes as future antimalarial drugs.71,72
Phospholipids whai wāhi nui i roto i te huringa ora intra-erythrocyte o Plasmodium falciparum, e rua rite wāhanga hanganga o kiriuhi me rite rāpoi ture e whakahaere i nga mahi o ngā whākōkī. Ka piki ake nga taumata o te phospholipid, ko te phosphatidylcholine te lipid nui i roto i o raatau waahanga membrane pūtau.Ka whakahiatohia e nga Parasites te phosphatidylcholine de novo ma te whakamahi i te choline hei precursor.He mea tino nui tenei huarahi de novo mo te tipu o te parasite me te oranga.Ka aukati i te kawe choline ki roto i nga pirinoa me te aukati i te phosphatidylcholine biosynthesis, ka puta te mate parapara.74 Ko te Albitiazolium, he rongoa kua uru ki nga whakamatautau i te Waahanga II, ka mahi tuatahi ma te aukati i te kawe o te choline ki roto i te parapara.Ko te Albitiazolium ka whakaemi ake ki te 1000-fold i roto i te Plasmodium me te aukati i te tipu o te parapara me te kore hoki e hoki. Nga tikanga.Ko te mea nui, na te werohanga kotahi i ora teitei parasitemia taumata.75,76
Ko te Phosphocholine cytidyltransferase ko te reiti-whakaiti i roto i te biosynthesis de novo o te phosphatidylcholine.77 Ko te G25 te haukinia diquaternary me te pūhui tohu T3 te aukati i te whakahiato phosphatidylcholine i roto i te pirinoa. Ko te G25 he 1000-fold te iti ake o te paitini ki nga raau taero maminga he raina pūtau matua. pūhui i roto i te kitenga tarukino antimalarial me te whanaketanga.78,79
Ko tetahi mahi matua mo te horapa o nga momo Plasmodium i roto i nga kaihautu tangata ko te whanui me te tere o te wehewehenga o te DNA pirinoa, e whakawhirinaki ana ki te waatea o nga metabolites tino nui penei i te pyrimidines. glycoproteins.Nucleotide synthesis e whai ana i nga huarahi matua e rua: ko te ara whakaora me te huarahi de novo.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) he enzyme nui e whakakorikori ana i te waikura o te dihydroorotate ki te orotate, te taahiraa reiti i roto i te de novo pyrimidine synthesis.Na reira, DHODH e tohu ana i te whainga nui mo te whanaketanga tarukino antimalarial.80 Ka whiwhi nga pūtau tangata i te pyrimidines ma te whakaora i nga pyrimidines kua oti te hanga, ma te de novo synthesis ranei.Ki te aukatihia te huarahi biosynthetic de novo, ka whakawhirinaki te pūtau ki te ara whakaora, ka kore te pūtau e mate. Heoi, ko te aukatinga o te biosynthesis de novo pyrimidine i roto i nga pirinoa ka mate enei pūtau na te meaKarekau he ara whakaora pyrimidine parapara malaria, e whakaraerae ana te parapara ki te aukati e DHODH.81 Ko DSM190 me DSM265 he aukati whiriwhiri o te parapara DHODH enzyme, kei roto i nga whakamatautau haumanu Wāhanga 2. Ko te P218 he aukati DHODH e whai hua ana ki nga pyrimethamine- katoa taumahatanga ātete i tēnei wā i te Wāhanga 1.KAF156 (Ganaplacide) kei roto i te Wāhanga 2b whakamātautau haumanu me te phenylfluorenol.82
Ko nga Isoprenoids e hiahiatia ana mo te whakarereketanga lipid muri-whakamaoritanga o nga pūmua me te tukuruatanga asexual o Plasmodium falciparum.Ka whakahiatotia nga Isoprenoids mai i te rima-waro waro kawainga isopentyl diphosphate (IPP) ranei tona isomer, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), na tetahi o nga huarahi motuhake e rua.Mevalonate ara me te ara 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP). I roto i te nuinga o nga microorganisms, ko enei ara e rua he mea motuhake. Ko nga huakita me te Plasmodium falciparum e tino whakawhirinaki ana ki te huarahi MEP, engari kaore te tangata. Ko te huarahi MEP ka tirotirohia hei whainga rongoa hou. Ko te Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) e whakakorikori ana i te huarahi whakaiti tere i te huarahi MEP, ka waiho tenei enaaki parapara hei kaupapa pai mo te whanaketanga o nga raau taero antimalaria hou. .83,84 PfDXR aukati i te Plasmodium falciparum.Ka tipu te Plasmodium falciparum me te kore paitini ki nga pūtau tangata.Ko te PfDXR te whainga hou i rotote whanaketanga o te tarukino antimalarial.83 Fosmidomycin, MMV019313 me MMV008138 te aukati i te DOXP reductoisomerase, he whākōkī matua o te ara DOXP karekau i roto i te tangata.Na te mea ko te aukati i te prenylation pūmua i roto i te Plasmodium ka whakararuraru i te tipu o nga pirinoa asexual.
He nui nga mahi a nga pūmua prenylated i roto i te maha o nga momo tukanga pūkoro tae atu ki te hokohoko vesicle, te whakawhiti tohu, te whakaritenga o te tukurua DNA, me te wehenga pūtau.Ko tenei whakarereketanga i muri i te whakamaoritanga ka whakahaere i te herenga o nga pūmua intracellular ki nga kiriuhi me te whakahaere i te taunekeneke pūmua-pūmua.Farnesyltransferase te whakakoi te whakawhitinga o te roopu farnesyl, he waeine lipid isoprenoid 15-waro, mai i te farnesyl pyrophosphate ki te C-terminus o nga pūmua kei roto te CaaX motif. Ko Farnesyltransferase he kaupapa hou mo te whakawhanaketanga o nga raau taero antimalarial na te mea ka mate te parapara.86
I mua, ko te whanaketanga o te aukati ki te pirinoa na te aukati farnesyltransferase BMS-388,891 tetrahydroquinoline i whakaatu i nga huringa i roto i te pūmua o te rohe peptide substrate-binding. .I tetahi atu rangahau, i kitea nga huringa i roto i te farnesyltransferase beta subunit o te MMV019066-atete riaka o P. falciparum.Ko nga rangahau whakatauira kua whakaatuhia ko te whakarereketanga e whakakorikori ana i te waahi whakawhitiwhitinga matua o te ngota ngota iti me te waahi kaha o te Farnesylation, ka hua ki te aukati tarukino. .87
Ko tetahi o nga whainga pai mo te whakawhanake i nga raau taero hou ko te aukati i te ribosome P. falciparum, me etahi atu waahanga o te miihini whakamaori te kawenga mo te whakahiato pūmua. E toru nga momo momo Plasmodium: nucleus, mitochondria, me acroplass (mai i te toenga o nga chloroplasts). Ko nga momo ira katoa e hiahia ana ki nga miihini whakamaori kia mahi.He nui te angitu o te haumanu o te aukati whakahiato pūmua hei patu paturopi whai hua. Ko te Doxycycline, clindamycin, me te azithromycin he taputapu rongoa antimalarial na te mea ka aukati i nga ribosomes i roto i te mitochondria parasite me nga aplastoplasts, ka kore e mahi enei okana.88 He mea whakamiharo, te Ko te P. falciparum ribosome e noho ana i waenganui i te kunenga i waenga i nga prokaryotes me nga eukaryotes, ka tino wehewehe mai i te ribosome tangata, na reira ka whai waahi hou nui. o ribosomes haere i te maruenger RNA a he mea nui mo te whakahiato pūmua i roto i te eukaryotes. I wehea a PfEF2 hei whainga hou mo te whanaketanga tarukino antimalarial.87,89
Te aukati i te whakahiato pūmua Ka kitea te sodarin, he hua taiao e aukati ana i te whakahiato pūmua harore ma te aukati i te rewena eukaryotic elongation factor 2. Waihoki, ko te M5717 (ko DDD107498 i mua), he aukati whiriwhiri o te 80S ribosome-interacting PfEF2 i tenei wa kei te wahanga. 1 rangahau, e whakamana ana i te kaha o te PfEF2 hei kaupapa whai hua mo nga raau taero antimalarial.88,90
Ko nga ahuatanga matua o te mate malaria nui ko te tangohanga o nga erythrocytes kua pangia e te parasite, te mumura, me te aukati o te microvasculature.Ka whakamahia e te Plasmodium falciparum te heparan sulfate i te mea e piri ana ki te endothelium me etahi atu toto toto, ka aukati i te rere o te toto.Ka aukati i enei pūtau kino me te pathogen. -ma te mahi i nga raau taero ka whakahoki mai i te rere o te toto kua araia, ka pa ki te tipu parapara.91
He maha nga rangahau i whakaatu ko te sevuparin, he polysaccharide anti-adhesion i hangaia mai i te heparin, he hua antithrombin-whakakore. Ko te Sevuparin te aukati i te whakaekenga o te merozoite ki roto i nga erythrocytes, te herea o nga erythrocytes pangia ki nga erythrocytes kore i pangia me te pangia, me te here ki nga pūtau endothelial vascular. ki te N-terminal extracellular heparan sulfate-binding structure of Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1, Duffy-binding-like domain 1α (DBL1α), a ka whakaarohia he mea nui ki te whakakore i nga erythrocytes pangia.92,93 Ko etahi Ripanga 2 whakarāpopoto. nga whakamatautau haumanu i nga waahanga rereke.
Wā tuku: Maehe-24-2022