Għan Biex jiġu evalwati avvenimenti avversi (AEs) relatati ma' fosfomycin u farmakokinetiċi u bidliet fil-livelli tas-sodju fi trabi tat-twelid b'sepsis klinika.
Bejn Marzu 2018 u Frar 2019, 120 tarbija tat-twelid ta’ ≤28 jum irċevew antibijotiċi standard ta’ kura (SOC) għal sepsis: ampicillin u gentamicin.
Intervent Assenjajna b'mod każwali nofs il-parteċipanti biex jirċievu fosfomycin ġol-vini addizzjonali segwit minn fosfomycin orali f'doża ta '100 mg/kg darbtejn kuljum għal 7 ijiem (SOC-F) u segwiti għal 28 jum.
Riżultati 61 u 59 tarbija ta' 0-23 jum ġew assenjati lil SOC-F u SOC, rispettivament. M'hemm l-ebda evidenza li fosfomycin għandu effett fuq is-serumsodjujew effetti sekondarji gastrointestinali. Matul il-perjodi ta 'osservazzjoni ta' 1560 u 1565 ġurnata tat-trabi, osservajna 50 AE f'25 parteċipant SOC-F u 34 parteċipant SOC, rispettivament (2.2 vs 3.2 avvenimenti/100 jum tat-trabi; differenza fir-rata -0.95 avveniment/100 tarbija). ) jum (95% CI -2.1 sa 0.20)). Erba 'SOC-F u tliet parteċipanti SOC mietu. Minn 238 kampjun farmakokinetiku, l-immudellar indika li l-biċċa l-kbira tat-tfal kienu jeħtieġu doża ta' 150 mg/kg ġol-vina darbtejn kuljum biex jintlaħqu l-għanijiet farmakodinamiċi, u għal trabi tat-twelid <7 ijiem jew li jiżnu <1500 g kuljum Id-doża tnaqqset għal 100 mg/kg darbtejn.
Konklużjonijiet u Rilevanza Fosfomycin għandu potenzjal bħala għażla ta' trattament affordabbli għal sepsis trabi tat-twelid b'reġim ta' dożaġġ sempliċi. Is-sigurtà tiegħu jeħtieġ li tiġi studjata aktar f'koorti akbar ta' trabi tat-twelid rikoverati fl-isptar, inklużi trabi tat-twelid ħafna qabel iż-żmien jew pazjenti morda b'mod kritiku. Is-soppressjoni tar-reżistenza tista' tinkiseb biss kontra l-organiżmi l-aktar sensittivi, għalhekk huwa rakkomandat li tuża fosfomycin flimkien ma 'aġent antibatteriku ieħor.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Dan huwa artiklu b'aċċess miftuħ imqassam taħt liċenzja Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), li tippermetti lil oħrajn li jikkopjaw, iqassmu mill-ġdid, jerġgħu jħalltu, jittrasformaw u jibnu dan ix-xogħol għal kwalunkwe skop, sakemm ikun ikkwotat sew Ix-xogħol oriġinali tingħata, tingħata link għal-liċenzja, u indikazzjoni dwar jekk sarux bidliet.Ara: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Ir-reżistenza għall-antimikrobiċi toħloq theddida għas-sopravivenza tat-trabi tat-twelid u hemm ħtieġa urġenti għal għażliet ġodda ta’ trattament affordabbli.
Hemm piż sinifikanti tas-sodju b'fosfomycin ġol-vini, u l-preparazzjonijiet orali ta 'fosfomycin fihom ammonti kbar ta' fruttożju, iżda hemm data limitata dwar is-sigurtà fit-trabi tat-twelid.
Rakkomandazzjonijiet ta' dożaġġ pedjatriku u tat-twelid għal fosfomycin ġol-vini huma differenti, u m'hemm l-ebda reġimi ta' dożaġġ orali ppubblikati.
Fosfomycin ġol-vini u orali b'100 mg/kg darbtejn kuljum, rispettivament, ma kellu l-ebda effett fuq is-serumsodjujew effetti sekondarji gastrointestinali.
Il-biċċa l-kbira tat-tfal jistgħu jeħtieġu fosfomycin ġol-vini 150 mg/kg darbtejn kuljum biex jinkisbu l-għanijiet ta 'effikaċja, u għal trabi tat-twelid <7 ijiem jew li jiżnu <1500 g, fosfomycin ġol-vini 100 mg/kg darbtejn kuljum.
Fosfomycin għandu l-potenzjal li jiġi kkombinat ma' antimikrobiċi oħra biex jikkura sepsis tat-trabi tat-twelid mingħajr l-użu ta' carbapenems fl-ambjent ta' reżistenza antimikrobika miżjuda.
Ir-reżistenza għall-antimikrobiċi (AMR) taffettwa b'mod sproporzjonat lill-popolazzjonijiet f'pajjiżi bi dħul baxx u medju (LMICs). It-tnaqqis fil-mortalità tat-trabi tat-trabi kien inqas minn fi tfal akbar, b'mill-inqas kwart ta' mwiet tat-trabi attribwiti għal infezzjoni.1 AMR taggrava dan il-piż, b'patoġeni reżistenti għal ħafna mediċini (MDR) li jammontaw għal madwar 30% tal-imwiet minn sepsis tat-trabi tat-twelid globalment.2
WHO tirrakkomanda ampicillin,peniċillina, jew cloxacillin (jekk hemm suspett ta’ infezzjoni ta’ S. aureus) flimkien ma’ gentamicin (l-ewwel linja) u cephalosporins tat-tielet ġenerazzjoni (it-tieni linja) għat-trattament empiriku ta’ sepsis tat-twelid.3 Flimkien ma’ beta-lactamase ta’ spettru estiż (ESBL) u carbapenemase, 4 iżolati kliniċi ħafna drabi huma rrappurtati li huma insensittivi għal dan il-kors.5 Iż-żamma tal-carbapenems hija importanti għall-kontroll MDR, 6 u l-introduzzjoni mill-ġdid ta 'antibijotiċi tradizzjonali hija rrakkomandata biex tindirizza n-nuqqas ta' antibijotiċi ġodda affordabbli.7
Fosfomycin huwa derivat tal-aċidu fosfoniku mhux proprjetarju li tqies bħala "essenzjali" mill-WHO.8 Fosfomycin huwa batteriċida9 u juri attività kontra batterji Gram-pożittivi u Gram-negattivi, inklużi Staphylococcus aureus reżistenti għall-methicillin, Enterococcus reżistenti għall-vancomycin, ESBL produtturi u jistgħu jippenetraw il-bijofilm.10 Fosfomycin wera sinerġija in vitro ma’ aminoglycosides u carbapenems 11 12 u huwa komunement użat f’adulti b’infezzjonijiet tal-apparat urinarju MDR.13
Bħalissa hemm rakkomandazzjonijiet konfliġġenti għad-dożaġġ ta' fosfomycin ġol-vini fil-pedjatrija, li jvarjaw minn 100 sa 400 mg/kg/kuljum, mingħajr l-ebda kors ta' dożaġġ orali ppubblikat. 25-50 mg/kg.14 15 L-irbit mal-proteini kien minimu, u l-konċentrazzjonijiet massimi kienu konsistenti mad-dejta tal-adulti.16 17 Effetti batteriċidali tqiesu li huma assoċjati jew ma' ħin 'il fuq mill-konċentrazzjoni inibitorja minima (MIC) 16 jew iż-żona taħt il-kurva (AUC):proporzjon MIC.18 19
Total ta’ 84 rapport ta’ każi ta’ trabi tat-twelid li rċevew fosfomycin ġol-vini b’120-200 mg/kg/kuljum indikaw li kien ittollerat tajjeb.20-24 It-tossiċità tidher li hija aktar baxxa fl-adulti u tfal akbar.25 Madankollu, fosfomycin parenterali fih 14.4 mmol/ 330 mg sodju għal kull gramma — tħassib potenzjali għas-sigurtà għat-trabi tat-twelid li r-riassorbiment tas-sodju tagħhom huwa inversament proporzjonali għall-età tat-tqala (GA).26 Barra minn hekk, fosfomycin orali fih tagħbija għolja ta’ fruttożju (~ 1600 mg/kg/jum), li tista’ tikkawża gastrointestinali. effetti sekondarji u jaffettwaw il-bilanċi tal-fluwidu.27 28
Aħna immiraw li nivvalutaw il-farmakokinetika (PK) u l-bidliet fil-livell tas-sodju fi trabi tat-twelid klinikament sepsis, kif ukoll avvenimenti avversi (AEs) assoċjati ma’ ġol-vini wara fosfomycin orali.
Aħna wettaqna prova kkontrollata randomised open-label li tqabbel l-antibijotiċi standard ta 'kura (SOC) waħedhom ma' SOC flimkien ma 'IV segwit minn fosfomycin orali fi trabi tat-twelid b'sepsis klinika fl-Isptar tal-Kontea ta' Kilifi (KCH), il-Kenja.
It-trabi tat-twelid kollha li ddaħħlu fil-KCH ġew skrinjati. Il-kriterji ta' inklużjoni kienu: età ≤28 jum, piż tal-ġisem > 1500 g, tqala > 34 ġimgħa, u kriterji għal antibijotiċi ġol-vini fil-linji gwida tad-WHO3 u l-Kenja29. 30 sodju ≥150 mmol/L, krejatinina ≥150 µmol/L, suffejra li teħtieġ trasfużjoni ta’ skambju, allerġija jew kontraindikazzjoni għal fosfomycin, indikazzjoni speċifika ta’ klassi oħra ta’ mard antibijotiku, it-tarbija tat-twelid kienet eskluża minn sptar ieħor jew le fil-Kontea ta’ Kilifi (Figura 1 ).
Ipprova l-flowchart.Din il-figura oriġinali nħolqot mis-CWO għal dan il-manuskritt.CPR, risuxxitazzjoni kardjopulmonari;HIE, enċefalopatija iposika-iskemika;IV, ġol-vini;SOC, standard ta' kura;SOC-F, standard ta’ kura flimkien ma’ fosfomycin.*Kawżi jinkludu omm (46) jew mard sever (6) wara ċesarja, ħruġ mill-isptar (3), ħruġ kontra rakkomandazzjoni (3), abbandun mill-omm (1) u parteċipazzjoni f’ studju ieħor (1).†Parteċipant wieħed SOC-F miet wara li temm is-segwitu (Jum 106).
Il-parteċipanti ġew irreġistrati fi żmien 4 sigħat mill-ewwel doża ta 'antibijotiċi SOC sa Settembru 2018, meta l-emendi tal-protokoll estendew dan għal fi żmien 24 siegħa biex jinkludu ammissjonijiet matul il-lejl.
Il-parteċipanti ġew assenjati (1: 1) biex ikomplu fuq l-antibijotiċi SOC waħedhom jew biex jirċievu SOC flimkien (sa) 7 ijiem ta 'fosfomycin (SOC-F) bl-użu ta' skeda ta 'randomizzazzjoni b'daqs ta' blokk każwali (Figura Supplimentari S1 onlajn). Moħbi minn sekwenzjali envelops issiġillati u opaki numerati.
Skont il-linji gwida pedjatriċi tad-WHO u tal-Kenja, SOCs jinkludu ampicillin jew cloxacillin (jekk hemm suspett ta' infezzjoni stafilokokkali) flimkien ma' gentamicin bħala antibijotiċi tal-ewwel linja, jew cephalosporins tat-tielet ġenerazzjoni (eż., ceftriaxone) bħala antibijotiċi tat-tieni linja.3 29 Parteċipanti randomised għal SOC -F irċieva wkoll fosfomycin ġol-vini għal mill-inqas 48 siegħa, jaqleb għal orali meta għalf adegwat kien ittollerat biex jassumi assorbiment adegwat tad-droga orali. mg/mL fosfomycin sodium soluzzjoni għall-infużjoni ġol-vini (Infectopharm, il-Ġermanja) u Fosfocin 250 mg/5 mL fosfomycin calcium suspension għal amministrazzjoni orali (Laboratorios ERN, Spanja) darbtejn kuljum b'100 mg/kg/doża mogħtija.
Il-parteċipanti ġew segwiti għal 28 jum. Il-parteċipanti kollha ġew ikkurati fl-istess unità dipendenti ħafna biex tirregola l-monitoraġġ tal-AE. L-għadd sħiħ tad-demm u l-bijokimika (inkluż is-sodju) saru mad-dħul, ġranet 2, u 7, u ripetuti jekk indikati klinikament. huma kodifikati skont MedDRA V.22.0. Is-severità ġiet ikklassifikata skont DAIDS V.2.1. L-AEs ġew segwiti sakemm ir-riżoluzzjoni klinika jew iġġudikati kroniċi u stabbli fil-ħin tat-trattament. f'din il-popolazzjoni, inkluż deterjorament possibbli mat-twelid (protokoll fil-fajl Supplimentari 1 onlajn).
Wara l-ewwel IV u l-ewwel fosfomycin orali, pazjenti assenjati għal SOC-F ġew randomised għal wieħed kmieni (5, 30, jew 60 minuta) u wieħed tard (2, 4, jew 8 sigħat) PK kampjun. Inġabar ħames kampjun mhux sistematiku għall-parteċipanti li kienu għadhom rikoverati fl-isptar fil-jum 7.Inġabru kampjuni ta 'fluwidu ċerebrospinali opportunistiku (CSF) minn titqib lumbari indikat klinikament (LP).L-ipproċessar tal-kampjuni u l-kejl tal-fosfomycin huma deskritti fil-fajl Supplimentari 2 onlajn.
Aħna rrevejna d-dejta tad-dħul bejn l-2015 u l-2016 u kkalkulajna li l-kontenut medju ta’ sodju ta’ 1785 tarbija tat-twelid li jiżnu > 1500 g kien 139 mmol/L (SD 7.6, medda 106-198). kriterji ta’ esklużjoni), l-1653 tarbija tat-twelid li fadal kellhom kontenut medju ta’ sodju ta’ 137 mmol/L (SD 5.2). Imbagħad ġie kkalkulat daqs tal-kampjun ta’ 45 għal kull grupp biex jiġi żgurat li d-differenza ta’ 5 mmol/L fis-sodju fil-plażma fit-2 jum setgħet tkun determinat b'potenza >85% ibbażata fuq data ta' qabel id-distribuzzjoni tas-sodju lokali.
Għal PK, daqs ta' kampjun ta' 45 ipprovda> qawwa ta' >85% biex jiġu stmati parametri PK għat-tneħħija, il-volum ta' distribuzzjoni u l-bijodisponibilità, b'95% CIs stmati bl-użu ta' simulazzjonijiet bi preċiżjoni ta' ≥20%. Għal dan il-għan, mudell ta' dispożizzjoni għall-adulti kien użat, skalar età u daqs għal trabi tat-twelid, li żżid l-assorbiment tal-ewwel ordni u l-bijodisponibilità preżunta.
Id-differenzi fil-parametri tal-linja bażi ġew ittestjati bl-użu tat-test χ2, it-test t ta 'Student, jew it-test tal-rank-sum ta' Wilcoxon. Id-differenzi fil-jum 2 u jum 7 tas-sodju, tal-potassju, tal-krejatinina u tal-alanine aminotransferase ġew ittestjati bl-użu ta 'analiżi tal-kovarjanza aġġustata għall-valuri tal-linja bażi. Għal AEs, avvenimenti avversi serji (SAEs), u reazzjonijiet avversi għall-mediċina, użajna STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Stimi bbażati fuq mudell tal-parametri PK saru f'NONMEM V.7.4.32 bl-użu ta' stimi kondizzjonali tal-ewwel ordni b'interazzjonijiet, dettalji sħaħ tal-iżvilupp tal-mudell PK u simulazzjonijiet huma pprovduti band'oħra.32
Il-monitoraġġ fuq il-post sar minn DNDi/GARDP, b’sorveljanza pprovduta minn kumitat ta’ sorveljanza u sigurtà tad-dejta indipendenti.
Bejn id-19 ta 'Marzu 2018 u s-6 ta' Frar 2019, ġew irreġistrati 120 tarbija tat-twelid (61 SOC-F, 59 SOC) (Figura 1), li minnhom 42 (35%) ġew irreġistrati qabel ir-reviżjoni tal-protokoll.Grupp.Età medjana (IQR), piż u GA kienu ġurnata (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) u 39 ġimgħa (38-40), rispettivament.Il-karatteristiċi tal-linja bażi u l-parametri tal-laboratorju huma ppreżentati fit-Tabella 1 u online Tabella Supplimentari S1.
Batteremia ġiet skoperta f'żewġ trabi tat-twelid (Tabella Supplimentari S2 online).2 minn 55 trabi li rċevew LP kellhom meninġite konfermata fil-laboratorju (Streptococcus agalactiae batteremia b'lewkoċiti CSF ≥20 ċelluli/µL (SOC-F); test pożittiv ta' Streptococcus pneumoniae ċerebropinali fluwidu anti-ċerebropinali u lewkoċiti CSF ≥ 20 ċelluli/µL (SOC)).
Trabi tat-twelid wieħed SOC-F irċieva b’mod żbaljat biss antimikrobiċi SOC u ġie eskluż mill-analiżi PK. ) u ceftriaxone (n=1)) irċevew ampicillin flimkien ma’ gentamicin mad-dħul.It-Tabella Supplimentari Online S3 turi l-kombinazzjonijiet ta’ antibijotiċi użati f’parteċipanti li rċevew antibijotiċi minbarra ampicillin flimkien ma’ gentamicin mad-dħul jew wara bidla fil-kura. Għaxar parteċipanti SOC-F ġew konvertiti għal terapija tat-tieni linja minħabba deterjorament kliniku jew meninġite, ħamsa minnhom kienu qabel ir-raba 'kampjun PK (Tabella Supplimentari S3 online). B'mod ġenerali, 60 parteċipant irċevew mill-inqas doża waħda fil-vini ta' fosfomycin u 58 irċevew mill-inqas doża waħda orali.
Sitt (erba 'SOC-F, żewġ SOC) parteċipanti mietu fl-isptar (Figura 1). Parteċipant wieħed SOC miet 3 ijiem wara l-ħruġ (jum 22). Parteċipant wieħed SOC-F tilef is-segwitu u aktar tard instab li miet fil-ġurnata. 106 (barra mis-segwitu tal-istudju);data kienet inkluża sa jum 28. Tliet trabi SOC-F intilfu għal segwitu. Total trabi/jiem ta 'osservazzjoni għal SOC-F u SOC kienu 1560 u 1565, rispettivament, li minnhom 422 u 314 kienu rikoverati l-isptar.
Fit-2 Jum, il-valur medju tas-sodju fil-plażma (SD) għall-parteċipanti SOC-F kien 137 mmol/L (4.6) kontra 136 mmol/L (3.7) għall-parteċipanti SOC;differenza medja +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 sa +2.4).Fil-jum 7, il-valuri medji tas-sodju (SD) kienu 136 mmol/L (4.2) u 139 mmol/L (3.3);differenza medja -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 sa +1.8) (Tabella 2).
Fit-2 jum, il-konċentrazzjonijiet medji (SD) tal-potassju f'SOC-F kienu kemxejn aktar baxxi milli fi trabi SOC-F: 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7), differenza -0.4 mmol/L ( 95% CI -0.7 sa -0.1). Ma kien hemm l-ebda evidenza li parametri oħra tal-laboratorju kienu differenti bejn iż-żewġ gruppi (Tabella 2).
Osservajna 35 AE f'25 parteċipant SOC-F u 50 AE f'34 parteċipant SOC;2.2 avvenimenti/100 jum tat-trabi u 3.2 avvenimenti/100 jum tat-trabi, rispettivament: IRR 0.7 (95% CI 0.4 sa 1.1), IRD -0.9 avvenimenti/100 jum tat-trabi (95% CI -2.1 sa +0.2, p=0.11).
Tnax-il SAE seħħew fi 11-il parteċipant SOC-F u 14-il SAE fi 12-il parteċipant SOC (SOC 0.8 avveniment/100 ġurnata tat-trabi vs 1.0 avveniment/100 ġurnata tat-trabi; IRR 0.8 (95% CI 0.4 sa 1.8), IRD -0.2 avveniment/100 tarbija. jiem (95% CI -0.9 sa +0.5, p=0.59). L-ipogliċemija kienet l-aktar AE komuni (5 SOC-F u 6 SOC); 3 minn 4 f'kull grupp 3 SOC-F u 4 parteċipanti SOC kellhom moderati jew severi tromboċitopenja u kienu sejrin tajjeb mingħajr trasfużjonijiet tal-plejtlits fil-jum 28. 13 SOC-F u 13-il parteċipant SOC kellhom AE klassifikata bħala "mistennija" (Tabella Supplimentari S5 online) 3 parteċipanti SOC ġew riammessi (pnewmonja (n=2) u mard bid-deni) ta' oriġini mhux magħrufa (n=1)) Kollha ġew skarikati d-dar ħajjin.Parteċipant wieħed SOC-F kellu raxx perineali ħafif u parteċipant ieħor SOC-F kellu dijarea moderata 13-il jum wara l-ħruġ; it-tnejn solvuti mingħajr sequelae. Wara esklużjoni tal-mortalità, Ħamsin AEs solvuti u 27 solvuti mingħajr ebda bidla jew konsegwenzi solvuti (Tabella Supplimentari onlajn S6) L-ebda AE ma kien relatat mal-mediċina tal-istudju.
Mill-inqas kampjun wieħed PK ġol-vini inġabar minn 60 parteċipant. Ħamsa u ħamsin parteċipant ipprovdew l-erba’ settijiet ta’ kampjuni sħaħ, u 5 parteċipanti pprovdew kampjuni parzjali.Sitt parteċipanti kellhom kampjuni miġbura fil-jum 7. Total ta’ 238 kampjun tal-plażma (119 għal IV u Ġew analizzati 119 għal fosfomycin orali) u 15-il kampjun CSF. L-ebda kampjun ma kellu livelli ta’ fosfomycin taħt il-limitu ta’ kwantifikazzjoni.32
L-iżvilupp tal-mudell tal-PK tal-popolazzjoni u r-riżultati tas-simulazzjoni huma deskritti fid-dettall x'imkien ieħor.32 Fil-qosor, mudell tad-dispożizzjoni PK b'żewġ kompartimenti b'kompartiment CSF addizzjonali pprovda adattament tajjeb għad-dejta, bi tneħħija u volum fi stat fiss għal parteċipanti tipiċi (piż tal-ġisem ( WT) 2805 g, età wara t-twelid (PNA) ġurnata, età wara l-menstru (PMA) 40 ġimgħa) kienu 0.14 L/siegħa (0.05 L/siegħa/kg) u 1.07 L (0.38 L/kg), rispettivament.Barra fissi tkabbir allometriku u maturazzjoni PMA mistennija bbażata fuq il-funzjoni renali31, PNA huwa assoċjat ma 'tneħħija akbar matul l-ewwel ġimgħa ta' wara t-twelid. L-istima bbażata fuq il-mudell tal-bijodisponibilità orali kienet 0.48 (95% CI 0.35 sa 0.78) u l-proporzjon fluwidu ċerebrospinali/plażma kien 0.32 (95% CI 0.27 sa 0.41).
Il-Figura Supplimentari Online S2 turi l-profili simulati tal-konċentrazzjoni tal-plażma fi stat stabbli. Il-Figuri 2 u 3 jippreżentaw il-Probabbiltà tal-AUC tal-Ksib tal-Mira (PTA) għall-popolazzjoni tal-istudju (piż tal-ġisem > 1500 g): Limiti MIC għal batterjostasi, 1-log joqtlu, u inibizzjoni tar-reżistenza, bl-użu ta 'limiti MIC minn trabi tat-twelid iżgħar.data biex tiddeduċi. Minħabba ż-żieda mgħaġġla fit-tneħħija matul l-ewwel ġimgħa tal-ħajja, is-simulazzjonijiet ġew stratifikati aktar mill-PNA (Tabella Supplimentari S7 onlajn).
Għanijiet ta' probabbiltà miksuba b'fosfomycin ġol-vini. Sottopopolazzjonijiet tat-trabi tat-trabi. ≤1.5 kg +PNA ≤7 ijiem (n=1534), Grupp 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 ijiem (n=1277).Gruppi 1 u 2 irrappreżentaw pazjenti simili għal dawk li laħqu l-kriterji ta’ inklużjoni tagħna.Gruppi 3 u 4 jirrappreżentaw estrapolazzjonijiet għal trabi tat-twelid mhux studjati fil-popolazzjoni tagħna.Din il-figura oriġinali nħolqot minn ZK għal dan il-manuskritt.BID, darbtejn kuljum;IV, injezzjoni ġol-vini;MIC, konċentrazzjoni inibitorja minima;PNA, età wara t-twelid;WT, piż.
Mira probabilistika miksuba b'dożi orali ta' fosfomycin. Sottopopolazzjonijiet tat-trabi tat-trabi. WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Ijiem (n=1534), Grupp 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 ijiem (n=1277).Gruppi 1 u 2 irrappreżentaw pazjenti simili għal dawk li laħqu l-kriterji ta’ inklużjoni tagħna.Gruppi 3 u 4 jirrappreżentaw estrapolazzjoni ta 'trabi tat-twelid qabel iż-żmien bl-użu ta' data esterna mhux studjata fil-popolazzjoni tagħna.Din iċ-ċifra oriġinali ġiet maħluqa minn ZK għal dan il-manuskritt.BID, darbtejn kuljum;MIC, konċentrazzjoni inibitorja minima;PNA, età wara t-twelid;PO, orali;WT, piż.
Għal organiżmi b'MIC > 0.5 mg/L, is-soppressjoni tar-reżistenza ma nkisbetx b'mod konsistenti ma' kwalunkwe reġimen ta' dożaġġ finta (Figuri 2 u 3). Għal 100 mg/kg iv darbtejn kuljum, inkisbet batterjostasi b'MIC ta' 32 mg/L. ta' 100% PTA fl-erba' saffi finti kollha (Figura 2). Rigward 1-log kill, għall-gruppi 1 u 3 b'PNA ≤7 ijiem, il-PTA kien 0.84 u 0.96 b'100 mg/kg iv darbtejn kuljum u l-MIC kien 32 mg/L, iżda l-grupp kellu PTA aktar baxx, 0.19 u 0.60 għal 2 u 4 PNA > 7 ijiem, rispettivament.F'150 u 200 mg/kg darbtejn kuljum ġol-vini, il-PTA 1-log kill kien 0.64 u 0.90 għall-grupp 2 u 0.91 u 0.98 għall-grupp 4, rispettivament.
Il-valuri PTA għall-gruppi 2 u 4 f'100 mg/kg oralment darbtejn kuljum kienu 0.85 u 0.96, rispettivament (Figura 3), u l-valuri PTA għall-gruppi 1-4 kienu 0.15, 0.004, 0.41, u 0.05 f' 32 mg/L, rispettivament.Oqtol 1-log taħt MIC.
Aħna pprovdejna evidenza ta 'fosfomycin f'100 mg/kg/doża darbtejn kuljum fi trabi mingħajr ebda evidenza ta' tfixkil tas-sodju fil-plażma (fil-vini) jew dijarea osmotika (orali) meta mqabbla mal-SOC. L-għan primarju tas-sigurtà tagħna, li nsib id-differenza fil-livelli tas-sodju fil-plażma bejn il- żewġ gruppi ta’ trattament fit-2 jum, kien imħaddem biżżejjed. Għalkemm id-daqs tal-kampjun tagħna kien żgħir wisq biex jiddetermina d-differenzi bejn il-gruppi f’avvenimenti oħra ta’ sigurtà, it-trabi tat-twelid kollha ġew immonitorjati mill-qrib u l-avvenimenti rrappurtati jgħinu biex jipprovdu evidenza biex isostnu l-użu potenzjali ta’ fosfomycin f’dan popolazzjoni suxxettibbli b'terapija empirika alternattiva ta' sepsis. Madankollu, il-konferma ta' dawn ir-riżultati f'koorti akbar u aktar severi se tkun importanti.
Immirajna li nimpjegaw trabi tat-twelid ≤28 jum u ma inkludewx b'mod selettiv suspett ta' sepsis bikrija.Madankollu, 86% tat-trabi tat-twelid ġew rikoverati fl-isptar fl-ewwel ġimgħa tal-ħajja, li kkonferma l-piż għoli ta 'morbidità bikrija tat-trabi rrappurtati f'LMICs simili.33 -36 Patoġeni li jikkawżaw sepsis bikrija u tard (inkluż ESBL E. coli u Klebsiella pneumoniae ġew osservati) għal antimikrobiċi empiriċi,37-39 jistgħu jiġu akkwistati fl-ostetrija. peress li l-ewwel linja ta’ terapija tista’ ttejjeb ir-riżultati u tevita l-użu ta’ carbapenem.
Bħal ħafna antimikrobiċi, 40 PNA huwa kovarjat ewlieni li jiddeskrivi t-tneħħija tal-fosfomycin. Dan l-effett, distint mill-GA u l-piż tal-ġisem, jirrappreżenta maturazzjoni rapida tal-filtrazzjoni glomerulari wara t-twelid. Lokalment, 90% tal-Enterobacteriaceae invażivi għandhom fosfomycin MIC ta '≤32 µg /mL15, u l-attività batteriċida tista’ teħtieġ> 100 mg/kg/doża ġol-vina fi trabi tat-twelid > 7 ijiem (Figura 2). Għal mira ta’ 32 µg/mL, jekk PNA >7 ijiem, 150 mg/kg darbtejn kuljum hija rakkomandata għal terapija ġol-vini.Ladarba tkun stabbilizzata, jekk tkun meħtieġa bidla għal fosfomycin orali, id-doża tista' tintgħażel abbażi tal-WT tat-twelid, PMA, PNA, u MIC ta' patoġenu probabbli, iżda għandha titqies il-bijodisponibilità rrappurtata hawn. Huma meħtieġa studji biex jevalwaw aktar il- is-sigurtà u l-effikaċja ta’ din id-doża ogħla rakkomandata mill-mudell PK tagħna.
Ħin tal-post: Mar-16-2022