Javascript bħalissa huwa diżattivat fil-browser tiegħek. Xi karatteristiċi ta' dan il-websajt ma jaħdmux meta javascript ikun diżattivat.
Irreġistra bid-dettalji speċifiċi tiegħek u d-droga speċifika ta’ interess u aħna nqabblu l-informazzjoni li tipprovdi ma’ artikli fid-database estensiva tagħna u nibgħatulek kopja PDF minnufih.
Tafere Mulaw Belete Dipartiment tal-Farmakoloġija, Fakultà tal-Mediċina u Xjenzi tas-Saħħa, Gondar University, Gondar, Etjopja Korrispondenza: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Astratt: Il-malarja hija problema tas-saħħa globali ewlenija li tikkawża mortalità u morbidità sinifikanti kull sena Rata .Għażliet ta 'trattament huma skarsi u kkontestati ħafna mill-emerġenza ta' razez ta 'parassiti reżistenti, li joħolqu ostaklu sinifikanti għall-kontroll tal-malarja. Biex jiġu evitati emerġenzi potenzjali tas-saħħa pubblika, mediċini ġodda kontra l-malarja b'terapija b'doża waħda, potenzjal terapewtiku wiesa', u mekkaniżmi ġodda ta 'azzjoni huma meħtieġa b’mod urġenti. L-iżvilupp ta’ mediċini kontra l-malarja jista’ jsegwi varjetà ta’ approċċi, li jvarjaw mill-modifika ta’ mediċini eżistenti sat-tfassil ta’ mediċini ġodda li jimmiraw miri ġodda. Avvanzi moderni fil-bijoloġija tal-parassiti u d-disponibbiltà ta’ teknoloġiji ġenomiċi differenti jipprovdu firxa wiesgħa ta’ miri ġodda għall-iżvilupp ta 'terapewtiċi ġodda. Diversi targ promettentiets għall-intervent tad-droga ġew żvelati f'dawn l-aħħar snin.Għalhekk, din ir-reviżjoni tiffoka fuq l-aħħar avvanzi xjentifiċi u teknoloġiċi fl-iskoperta u l-iżvilupp ta 'mediċini ġodda kontra l-malarja. inibituri tat-trasportatur, inibituri tal-aquaporin 3, inibituri tat-trasport tal-kolin, inibituri tad-dihydroorotate dehydrogenase, inibitur tal-bijosintesi tal-pentadiene, inibitur tal-farnesyltransferase u enżimi involuti fil-metaboliżmu tal-lipidi u r-replikazzjoni tad-DNA. , miri ġodda, mediċini kontra l-malarja, mod ta 'azzjoni, parassita tal-malarja
Il-malarja hija marda infettiva parassitika devastanti, speċjalment fl-Afrika sub-Saħarjana, partijiet mill-Asja u l-Amerika t'Isfel. Minkejja diversi sforzi, illum hija waħda mill-kawżi ewlenin ta 'morbożità u mortalità prinċipalment f'nisa tqal u tfal.Skond is-Saħħa Dinjija Ir-rapport tal-Organizzazzjoni (WHO) 2018, kien hemm 228 miljun każ ta' malarja u 405,000 mewta globalment. Kważi nofs il-popolazzjoni tad-dinja tinsab f'riskju ta' malarja, bil-maġġoranza tal-każijiet (93%) u l-imwiet (94%) iseħħu fl-Afrika.Dwar 125 miljun mara tqila huma f’riskju ta’ malarja kull sena, u 272,000 tifel u tifla taħt il-5 snin imutu mill-malarja.1 Il-malarja hija wkoll kawża ta’ faqar u ostaklu kbir għall-iżvilupp ekonomiku, prinċipalment fl-Afrika.2 Il-ħames speċi identifikati ta’ Plasmodium li jikkawżaw il-malarja fil-bnedmin huma P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria u P. falciparum. Minn dawn, Plasmodium falciparum huwa l-aktar speċi letali u prevalenti ta' Plasmodium.3
Fin-nuqqas ta' vaċċin effettiv, l-użu terapewtiku ta' mediċini kontra l-malarja jibqa' l-uniku mod biex tiġi mmaniġġjata u evitata l-marda tal-malarja. ġie rrappurtat bi kważi l-mediċini antimalariċi kollha disponibbli, li jsaħħu l-iżvilupp ta 'mediċini kontra l-malarja ġodda kontra miri validati eżistenti u t-tfittxija għal L-istadju gametophytic tat-trażmissjoni jista' jaġixxi wkoll fuq il-proliferazzjoni asesswali fi ħdan l-eritroċiti, speċjalment fi speċi ta 'parassiti reżistenti.6 Diversi enzimi, joni kanali, trasportaturi, molekuli li jinteraġixxu Invażjoni taċ-ċelluli ħomor tad-demm (RBC), u molekuli responsabbli għall-istress ossidattiv tal-parassiti, il-metaboliżmu tal-lipidi, u d-degradazzjoni tal-emoglobina huma essenzjali għall-iżvilupp ta’ mediċini ġodda kontra l-malarja kontra l-malarja b’mutazzjoni rapida Miri ġodda promettenti għall-protozoa.7
Il-potenzjal ta 'mediċini kontra l-malarja ġodda huwa ġġudikat minn diversi rekwiżiti: mod ġdid ta' azzjoni, l-ebda reżistenza inkroċjata għal mediċini kontra l-malarja attwali, trattament b'doża waħda, effikaċja kemm kontra l-istadju tad-demm asesswali kif ukoll il-gametoċiti responsabbli għat-trażmissjoni. Barra minn hekk, ġodda mediċini kontra l-malarja għandu jkollhom effikaċja fil-prevenzjoni ta’ infezzjoni (kimoprotetturi) u jneħħu l-fwied minn ipnotiċi ta’ P. vivax (aġenti kontra r-rikaduta).8
L-iskoperta tad-droga tradizzjonali ssegwi għadd ta’ approċċi biex tiġi identifikata mediċina ġdida kontra l-malarja biex tiġġieled il-malarja. Dawn qed jottimizzaw il-korsijiet u l-formulazzjonijiet tad-droga attwali, jimmodifikaw mediċini antimalarja eżistenti, jissorveljaw prodotti naturali, jiżolaw aġenti li jreġġgħu lura r-reżistenza, jutilizzaw approċċi ta’ kimoterapija kombinata, u jiżviluppaw mediċini. għal użi oħra.8,9
Minbarra l-metodi tradizzjonali ta 'skoperta tad-droga użati biex jiġu identifikati mediċini antimalari ġodda, l-għarfien tal-bijoloġija taċ-ċelluli Plasmodium u l-ġenoma intwera li huwa għodda b'saħħitha biex jinkixfu mekkaniżmi ta' reżistenza għall-mediċini, u għandu l-potenzjal li jiddisinja mediċini b'attività għolja ta 'antimalarja u antimalarja.Potenzjal kbir għal drogi ġodda. Il-ġlieda kontra l-potenzjal ta' interruzzjoni tat-trażmissjoni tal-malarja darba għal dejjem.10 L-iskrinjar ġenetiku ta' Plasmodium falciparum identifika 2680 ġene importanti għat-tkabbir tal-fażi tad-demm asesswali, u b'hekk identifika proċessi ċellulari ewlenin li huma kritiċi għall-iżvilupp ta' mediċini ġodda.10,11 Ġdid. il-mediċini għandhom: (i) jindirizzaw ir-reżistenza għall-mediċini, (ii) jaġixxu malajr, (iii) ikunu sikuri, speċjalment fit-tfal u n-nisa tqal, u (iv) ifejqu l-malarja f’doża waħda.12 L-isfida hija li tinstab mediċina li tindirizza dawn il-karatteristiċi kollha.L-għan ta 'din ir-reviżjoni huwa li tagħti idea ta' miri ġodda għat-trattament tal-parassiti tal-malarja, li qed jiġu studjati minn diversi kumpaniji, sabiex il-qarrejja jkunu jistgħu jiġu infurmati dwar ix-xogħol preċedenti.
Bħalissa, il-biċċa l-kbira tad-drogi kontra l-malarja jimmiraw l-istadju asesswali tal-infezzjoni tal-malarja li tikkawża mard sintomatiku. prodotti naturali, komposti semi-sintetiċi u sintetiċi żviluppati mill-1940s.13 Mediċini eżistenti kontra l-malarja jaqgħu fi tliet kategoriji wesgħin: derivattivi tal-quinoline, antifolati u derivattivi tal-artemisinin. L-ebda mediċina waħda għadha ġiet skoperta jew manifatturata li tista 'teqred l-ispeċi kollha ta' parassiti tal-malarja. Għalhekk, biex ikunu effettivi kontra l-infezzjoni tal-malarja, kombinazzjonijiet ta 'drogi huma spiss amministrati simultaneously.Quinoline hija l-mediċina kontra l-malarja l-aktar użata għat-trattament tal-malarja.Quinine, alkalojd iżolat mill-qoxra tas-siġra cinchona, kien l-ewwel mediċina kontra l-malarja użata biex jikkura l-mard fis-seklu 17.Minn nofs is-snin 1800 sal-1940, quidisgħa kien it-trattament standard għall-malarja.14 Minbarra t-tossiċità, l-emerġenza ta 'razez reżistenti għall-mediċina ta' P. falciparum illimitat l-użu terapewtiku ta 'kinine.Madankollu, kinine għadu jintuża biex jikkura malarja severa, ħafna drabi flimkien ma ' it-tieni mediċina biex tqassar il-ħin tat-trattament u timminimizza l-effetti sekondarji.15,16
Figura 1 Iċ-ċiklu tal-ħajja ta 'Plasmodium fil-bnedmin. Stadji u forom ta' parassiti li fihom jaġixxu tipi differenti ta 'mediċini kontra l-malarja.
Fl-1925, riċerkaturi Ġermaniżi skoprew l-ewwel mediċina sintetika kontra l-malarja, pamaquin, billi timmodifika l-blu tal-metilen. derivattiv tal-methylene blue użat biex jikkura l-malarja matul it-Tieni Gwerra Dinjija.17
Chloroquine ġie żviluppat matul it-Tieni Gwerra Dinjija biex jikkura l-malarja. Chloroquine huwa l-mediċina magħżula għat-trattament tal-malarja minħabba l-effikaċja, is-sigurtà u l-ispiża baxxa tiegħu. Iżda l-użu irrazzjonali tiegħu malajr wassal għall-emerġenza ta 'speċi ta' P. falciparum reżistenti għall-chloroquine. 18 Primaquine jintuża terapewtikament biex jikkura Plasmodium vivax li jirrikadi ikkawżat minn ipnosi. Primaquine huwa gameticida qawwi kontra Plasmodium falciparum. Primaquine jikkawża anemija emolitika f'pazjenti b'defiċjenza ta' glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD). -P.Attività ta’ kuljum.19
Ġew sintetizzati derivattivi ġodda ta 'quinoline, li rriżultaw f'mediċini ġodda bħal piperaquine u amodiaquine.Wara l-emerġenza ta' reżistenza għall-klorokina, amodiaquine, analogu tal-klorokina sostitwit bil-fenil, wera effikaċja eċċellenti kontra razez reżistenti għall-klorochina ta 'Plasmodium falciparum.20 huwa P Manciparum. mediċina kontra l-malarja bażi żviluppata fiċ-Ċina fl-1970.Huwa effettiv kontra razez reżistenti għall-mediċina ta 'P. falciparum, P. vivax, P. malarja u P. ovale.Pyronadrine issa huwa disponibbli bħala ACT b'artesunate, li wera effikaċja eċċellenti kontra kulħadd parassiti tal-malarja.21 Il-mefloquine ġie żviluppat f'nofs is-snin tmenin u bħalissa huwa rakkomandat għall-kimoprevenzjoni tal-malarja kkawżata mill-ispeċi kollha, inklużi razez reżistenti għall-klorokina.Madankollu, l-użu tiegħu huwa assoċjat ma 'xi effetti sekondarji u reżistenza għall-mediċina.22 Mediċini derivati mill-quinoline. jaġixxu primarjament fuq l-istadju tad-demm tal-parassita, iżda xi mediċini kontra l-malarja jaġixxu fuq l-istadju tal-fwied.Dawn il-mediċini jinibixxu billi jiffurmaw complex b'eme fil-vakuoli tal-ikel tal-parassita. Għalhekk, il-polimerizzazzjoni tal-eme hija mblukkata. Bħala riżultat, l-eme rilaxxat waqt it-tqassim tal-emoglobina jakkumula għal livelli tossiċi, u joqtol il-parassita bi skart tossiku. tlieta u għoxrin
L-antifolati huma mediċini kontra l-malarja li jinibixxu s-sintesi tal-folic acid, li hija essenzjali għas-sintesi tan-nukleotidi u l-aċidi amminiċi. (PABA), komponent tal-folic acid. Huma jinibixxu s-sintesi tad-dihydrofolate billi jinibixxu dihydrofolate synthase, enzima ewlenija fil-bijosintesi tal-aċidu nuklejku. erbgħa u għoxrin
Pyrimethamine u proguanil huma mediċini kontra l-malarja schizont li jaġixxu fuq il-forma asesswali ta 'speċi Plasmodium. Dawn il-mediċini jinibixxu l-enzima dihydrofolate reductase (DHFR), li jinibixxi t-tnaqqis ta' dihydrofolate għal tetrahydrofolate, li huwa essenzjali għall-bijosintesi ta 'aċidi amminiċi u aċidi nuklejċi. Proguanil huwa prodrug metabolizzat għal guanidine ċikliku. Proguanil kien l-ewwel mediċina antifolate użata fit-trattament tal-malarja. Ir-raġuni hija li jeqred iċ-ċelluli ħomor tad-demm qabel ma l-parassita jinvadihom waqt id-dħul tagħhom fid-demm. droga.Pyrimethamine tintuża prinċipalment ma 'drogi oħra li jaħdmu malajr.Madankollu, l-użu tiegħu naqas minħabba reżistenza għall-mediċina.24,25
Atovaquone huwa l-ewwel mediċina approvata kontra l-malarja li timmira l-mitokondrija tal-parassita Plasmodium.Atovaquone jinibixxi t-trasport tal-elettroni billi jaġixxi bħala analogu ubiquinone biex jimblokka l-porzjon cytochrome b tal-kumpless cytochrome bc1. Meta kkombinat ma 'proguanil, atovaquone huwa sigur u effettiv għan-nisa tqal u t-tfal.Atovaquone huwa effettiv kontra l-istadju sesswali tal-parassita tal-ospitanti u tan-nemus.Għalhekk, jinibixxi t-trażmissjoni tal-malarja min-nemus għall-bnedmin.Kombinazzjoni fissa ma' proguanil żviluppata taħt l-isem kummerċjali Malarone.24,26
Artemisinin ġie estratt minn Artemisia annua fl-1972.Artemisinin u d-derivattivi tagħha inklużi artemether, dihydroartemisinin, artemether u artesunate għandhom attività ta’ spettru wiesa’.Artemisinin jinibixxi l-istadji kollha tal-parassiti fiċ-ċelluli ħomor tad-demm, speċjalment fl-istadji bikrija tal-iżvilupp tagħhom.Inibixxi wkoll it-trażmissjoni. tal-gametoċiti mill-bnedmin għan-nemus.27 L-artemisinin u d-derivattivi tiegħu huma effettivi kontra razez reżistenti għall-chloroquine u l-mefloquine. Huma skizonts tad-demm sikuri, effettivi u li jaġixxu malajr kontra l-ispeċi kollha ta’ Plasmodium. parassita.Dawn il-mediċini għandhom half-lives qosra u bijodisponibilità fqira, li jwasslu għal reżistenza għall-mediċina, li jagħmluhom ineffettivi bħala monoterapija.Għalhekk, derivattivi ta 'artemisinin huma rakkomandati flimkien ma' mediċini oħra kontra l-malarja.28
L-effett kontra l-malarja ta 'artemisinin jista' jkun dovut għall-ġenerazzjoni ta 'radikali ħielsa li jirriżultaw mill-qsim ta' pontijiet endoperoxide ta 'artemisinin fil-vesikoli tal-ikel parassiti, u b'hekk jinibixxu l-ATPase tal-kalċju tal-parassiti u l-proteasome.29,30 Artemether jintuża bħala monoterapija. Assorbiment orali mgħaġġel. Bijodisponibbiltà irduppjat meta jingħata fil-preżenza tal-ikel.Ladarba fiċ-ċirkolazzjoni sistemika, l-artemether jiġi idrolizzat għal dihydroartemisinin fl-imsaren u fil-fwied.
Artesunate huwa derivattiv semi-sintetiku minħabba l-effett rapidu tiegħu kontra l-malarja, nuqqas ta 'reżistenza sinifikanti għall-mediċina u solubilità akbar fl-ilma. Rakkomandat bħala mediċina tal-ewwel linja għall-malarja severa.31
Tetracyclines u makrolidi huma mediċini kontra l-malarja li jaħdmu bil-mod użati bħala terapija aġġuntiva għall-kinina fil-malaria falciparum.Doxycycline jintuża wkoll għal kimoprofilassi f'żoni b'reżistenza għolja.32 L-istrateġija attwali użata biex tiġġieled ir-reżistenza għall-mediċina kontra l-malarja hija l-użu terapewtiku ta 'kombinazzjonijiet ta' mediċini. strateġija ġiet użata fil-passat bl-użu ta 'kombinazzjonijiet fissi.WHO jirrakkomanda terapija kombinata bbażata fuq l-artemisinin (ACT) bħala l-ewwel trattament għall-malarja falciparum mhux ikkumplikata. Ir-raġuni hija li l-kombinazzjoni ta 'mediċini tnaqqas ir-reżistenza għall-mediċina u l-effetti sekondarji.33
L-ACT fih komponent ta’ artemisinin qawwi li jneħħi malajr il-parassiti, u mediċina li taħdem fit-tul li telimina l-parassiti residwi u tnaqqas ir-reżistenza għall-artemisinin. piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine u artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine flimkien ma 'primaquine jibqa' l-mediċina ta 'l-ewwel linja għall-qerda ta' Plasmodium vivax.Quinine + tetracycline/doxycycline għandha rata għolja ta 'kura serja, iżda għandha rata għolja ta' kura, effetti u huwa kontraindikat fit-tfal u n-nisa tqal34.
Mefloquine, atovaquone/proguanil, jew doxycycline huma rakkomandati fil-korsijiet ta' kimoprevenzjoni għal vjaġġaturi minn żoni mhux endemiċi għal endemiċi.35 Huwa rakkomandat trattament preventiv intermittenti fi gruppi ta 'riskju għoli, inkluż sulfadoxine/pyrimethamine waqt it-tqala u amodiaquine/sulfadoxine-pyrimethamine staġjonali. .36 Halofantrine mhuwiex adattat għall-użu terapewtiku minħabba l-kardjotossiċità tiegħu.Dapsone, mepalyline, amodiaquine, u sulfonamidi ġew irtirati mill-użu terapewtiku minħabba l-effetti sekondarji tagħhom.36,37 Xi mediċini antimalariċi magħrufa sew u l-effetti sekondarji tagħhom huma elenkati fit-Tabella 1.
Mediċini kontra l-malarja disponibbli bħalissa huma bbażati fuq differenzi fil-mogħdijiet metaboliċi ewlenin bejn l-ispeċi Plasmodium u l-hosts tagħhom. Il-mogħdijiet metaboliċi ewlenin tal-parassita, inkluża ditossifikazzjoni heme, sinteżi ta 'aċidu xaħmi, sinteżi ta' aċidu nuklejku, sinteżi ta 'aċidu xaħmi u stress ossidattiv, huma wħud mill-ġdid. siti għad-disinn tad-droga.38,39 Għalkemm il-biċċa l-kbira tad-drogi kontra l-malarja ilhom jintużaw għal diversi snin, l-użu tagħhom bħalissa huwa limitat minħabba reżistenza għall-mediċina.Skond il-letteratura, ma nstabet l-ebda mediċina kontra l-malarja li jinibixxu miri tad-droga magħrufa.7,40 Fil kuntrast, il-biċċa l-kbira tad-drogi kontra l-malarja huma skoperti fi studji ta 'mudell in vivo jew in vitro fuq l-annimali. Għalhekk, il-mod ta' azzjoni tal-biċċa l-kbira tad-drogi kontra l-malarja għadu inċert. Barra minn hekk, il-mekkaniżmi ta 'reżistenza għall-biċċa l-kbira tad-drogi kontra l-malarja mhumiex ċari.
Il-kontroll tal-malarja jeħtieġ strateġiji koordinati bħall-kontroll tal-vettur, mediċini kontra l-malarja effettivi u sikuri, u vaċċini effettivi. Meta wieħed iqis il-mortalità għolja u l-morbidità tal-malarja, l-emerġenzi u t-tixrid tar-reżistenza għall-mediċini, l-ineffettività ta 'mediċini antimalarja eżistenti kontra stadji mhux eritroċiti u sesswali , identifikazzjoni ta 'mediċini ġodda kontra l-malarja billi jifhmu l-mogħdijiet metaboliċi bażiċi tal-malarja.Il-mediċini tal-malarja huma kruċjali.parassiti.Biex jintlaħaq dan il-għan, ir-riċerka dwar il-mediċini għandha timmira miri ġodda validati biex iżolati komposti taċ-ċomb ġodda.39,41
Hemm diversi raġunijiet għall-ħtieġa li jiġu identifikati miri metaboliċi ġodda.L-ewwel, bl-eċċezzjoni ta 'atovaquone u mediċini derivati minn artemisinin, il-biċċa l-kbira tad-drogi kontra l-malarja mhumiex kimikament differenti, li jistgħu jwasslu għal reżistenza inkroċjata. It-tieni, minħabba l-varjetà wiesgħa ta' miri kimoterapewtiċi putattivi, ħafna għad iridu jiġu vvalidati. Jekk ivvalidat, jista 'jagħti xi komposti li huma effettivi u sikuri. L-identifikazzjoni ta' miri ġodda ta 'mediċini u d-disinn ta' komposti ġodda li jaġixxu fuq il-miri l-ġodda huma użati b'mod wiesa 'madwar id-dinja llum biex jindirizzaw problemi li jirriżultaw mill-emerġenza ta 'reżistenza għal drogi eżistenti.40,41 Għalhekk, l-istudju ta' inibituri ġodda speċifiċi għall-proteini fil-mira ta 'Plasmodium intuża għall-identifikazzjoni tal-mira tad-droga. Mill-kxif tal-ġenoma P. falciparum, diversi miri ġodda għall-mediċina ħarġu intervent.Dawn il-mediċini potenzjali kontra l-malarja jimmiraw il-bijosintesi tal-metaboliti ewlenin, it-trasport tal-membrana u s-sistemi tas-sinjalar, u l-proċessi ta’ degradazzjoni tal-emoglobina.40,42
Plasmodium protease hija enzima katalitika u regolatorja kullimkien li għandha rwol ewlieni fis-sopravivenza tal-parassiti protozoan u l-mard li jikkawżaw. Hija tikkatalizza l-idroliżi ta 'bonds peptide.43 Ir-rwoli tal-proteases fil-patoġenesi tal-mard tal-malarja jinkludu penetrazzjoni taċ-ċelluli / tessut, immuni evażjoni, attivazzjoni ta 'infjammazzjoni, invażjoni ta' eritroċiti, tqassim ta 'emoglobina u proteini oħra, awtofaġija, u żvilupp tal-parassiti.44
Proteases tal-malarja (aċidu aspartiku glutamiku, cysteine, metall, serine u threonine) huma miri terapewtiċi promettenti minħabba li t-tfixkil tal-ġene tal-protease tal-malarja jinibixxi d-degradazzjoni tal-emoglobina u l-istadju tal-eritroċiti tal-parassita.żvilupp.45
It-tqassim ta 'eritroċiti u l-invażjoni sussegwenti ta' merozoites teħtieġ proteases tal-malarja. Peptide sintetiku (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) jinibixxi l-Plasmodium falciparum schizont cysteine protease Pf 68.Inibixxi l-iżvilupp ta 'eritroċiti u parassiti f'This. jissuġġerixxi li l-proteases għandhom rwol ewlieni fl-invażjoni tal-parassiti taċ-ċelluli ħomor tad-demm. Għalhekk, il-proteases huma mira promettenti għall-iżvilupp tad-droga kontra l-malarja.46
Fil-vakuoli tal-ikel Plasmodium falciparum, ġew iżolati diversi proteases aspartiċi (proteases tal-plażma I, II, III, IV) u proteases cysteine (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3), Użati biex jiddegradaw l-emoglobina, kif muri fil-Figura 2.
L-inkubazzjoni ta’ parassiti kkultivati ta’ P. falciparum bl-inibituri tal-protease leupeptin u E-64 rriżultat fl-akkumulazzjoni ta’ globin mhux degradat. ta 'parassiti bl-inibitur ta' aspartate protease pepstatin, globin ma akkumulatx. Diversi studji wrew li l-inibituri ta 'cystatin mhux biss jinibixxu d-degradazzjoni tal-globina, iżda wkoll jinibixxu l-passi bikrija tat-tqassim ta' l-emoglobina, bħal denaturazzjoni ta 'emoglobina, rilaxx ta' heme minn globin, u produzzjoni ta 'heme .49 Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li cysteine proteases huma meħtieġa għall-istadju inizjali.Passi fid-degradazzjoni tal-emoglobina minn Plasmodium falciparum.Kemm E-64 u pepstatin jimblukkaw b'mod sinerġiku l-iżvilupp ta 'P. falciparum.Madankollu, E-64 biss imblukkat l-idroliżi tal-globin. 48,49 Diversi inibituri ta 'cysteine protease, bħal fluoromethyl ketone u vinyl sulfone, jinibixxu t-tkabbir ta' P. falciparum u l-emoglobina degradation.F'mudell ta 'annimali tal-malarja, fluoromethyl ketone jinibixxi l-attività tal-protease P. vinckei u jfejjaq 80% ta' infezzjonijiet tal-malarja murina.Għalhekk, inibituri tal-protease huma kandidati promettenti għal drogi kontra l-malarja.Xogħol sussegwenti identifikat inibituri tal-falcipain bijoloġikament attivi, inklużi chalcone u phenothiazine, li jimblukkaw il-metaboliżmu u l-iżvilupp tal-parassiti.50
Serine proteases huma involuti fi schizont qsim u erythrocyte reinvasion matul iċ-ċiklu tal-ħajja Plasmodium falciparum. Jista 'jiġi mblukkat minn diversi inibituri ta' serine protease u huwa l-aħjar għażla peress li l-ebda omologu ta 'enżima umana m'hu disponibbli. L-inibitur protease LK3 iżolat minn Streptomyces sp.jiddegrada l-protease tas-serina tal-malarja.51 L-aċidu maslinic huwa triterpenojd pentaċikliku naturali li jinibixxi l-maturazzjoni tal-parassiti mill-istadju taċ-ċirku għall-istadju schizont, u b'hekk itemm ir-rilaxx ta 'merozoites u l-invażjoni tagħhom. Serje ta' inibizzjoni qawwija ta '2-pirimidine nitrile ta' falcipain -2 u falcipain-3.52 statins u l-inibizzjoni tal-proteases tal-plażma minn inibituri bbażati fuq allophenostatin jipprevjenu d-degradazzjoni tal-emoglobina u joqtlu l-parassiti. .
Phosphoinositide lipid kinases (PIKs) huma enzimi kullimkien li fosforilaw il-lipidi biex jirregolaw il-proliferazzjoni, is-sopravivenza, it-traffikar, u s-sinjalar intraċellulari. L-inibizzjoni ta’ dawn l-enzimi ġiet identifikata bħala mira potenzjali għall-iżvilupp ta’ mediċini kontra l-malarja bi profili ta’ attività mixtieqa għall-prevenzjoni, it-trattament u l-eliminazzjoni tal-malarja. (4)K u jinibixxi l-iżvilupp intraċellulari ta 'speċi Plasmodium multipli f'kull stadju ta' infezzjoni ospitanti. Għalhekk, l-immirar (PI3K) u PI (4)K jistgħu jiftħu toroq ġodda bbażati fuq skoperta ta 'mediċina mmirata biex tidentifika mediċini antimalarja ġodda. KAF156 bħalissa huwa fi provi kliniċi ta’ Fażi II.55,56 MMV048 huwa kompost b’attività profilattika tajba in vivo kontra P. cynomolgi u potenzjali as a transmission blocking drug.MMV048 bħalissa għaddej minn provi kliniċi ta’ Fażi IIa fl-Etjopja.11
Għal tkabbir rapidu fiċ-ċelluli ħomor tad-demm infettati, l-ispeċi Plasmodium jeħtieġu ammonti suffiċjenti ta 'sottostrati biex jiffaċilitaw il-metaboliżmu vigoruż tagħhom. Għalhekk, il-parassiti jippreparaw eritroċiti ospitanti billi jinduċu trasportaturi speċjalizzati li jvarjaw b'mod sinifikanti mit-trasportaturi taċ-ċelluli ospitanti fl-assorbiment u t-tneħħija tal-metaboliti. Għalhekk, trasportaturi simili il-proteini u l-kanali trasportaturi huma miri potenzjali minħabba r-rwoli importanti tagħhom fit-trasport ta’ metaboliti, elettroliti u nutrijenti.57 Dawn huma l-kanal tal-anjoni tal-wiċċ Plasmodium (PSAC) u l-membrana vakuolari parassitika (PVM), li jipprovdu mogħdija ta’ diffużjoni kontinwa għan-nutrijenti. fil-parassita intraċellulari.58
Il-PSAC huwa l-aktar mira promettenti minħabba li jinstab f'tipi differenti ta 'nutrijenti (hypoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, pantothenic acid u choline) biex jakkwistaw rwoli ewlenin fil-parassiti intraċellulari.PSACs għandhom l-ebda omoloġija ċara għal ġeni magħrufa tal-kanal ospitanti.58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide, u niflunomide huma imblokkaturi qawwija tat-trasportaturi tal-anjoni.Drogi bħal glyburide, meglitinide, u tolbutamide jinibixxu l-influss tal-kolin fiċ-ċelluli ħomor tad-demm infettati b’parassiti.60,61
Il-forma tad-demm ta 'Plasmodium falciparum tiddependi kważi kompletament fuq il-glikolisi għall-produzzjoni tal-enerġija, mingħajr ħażna tal-enerġija;tiddependi fuq l-assorbiment kostanti tal-glukożju. Il-parassita jikkonverti l-piruvat għal lactate biex jipproduċi ATP, li huwa meħtieġ għar-replikazzjoni ġewwa ċ-ċelluli ħomor tad-demm. il-membrana eritroċita u 'mogħdija ta' permeazzjoni ġdida' indotta mill-parassiti.63 Il-glukożju jiġi ttrasportat f'parassiti mit-trasportatur tal-hexose Plasmodium falciparum (PFHT).PFHT għandu xi karatteristiċi tipiċi tat-trasportatur taz-zokkor.GLUT1 huwa selettiv għal D-glukożju, filwaqt li PFHT jista' jittrasporta D-glukożju u D-fruttożju. Għalhekk, differenzi fl-interazzjonijiet GLUT1 u PFHT ma 'sottostrati jissuġġerixxu li l-inibizzjoni selettiva ta' PFHT hija mira ġdida promettenti għall-iżvilupp ta 'mediċini antimalarja ġodda.64 Derivat ta' katina twila O-3-hexose (kompost 3361) jinibixxi l-assorbiment tal-glukożju u l-fruttożju minn PFHT, iżda ma jinibixxix it-trasport tal-hexose mit-trasportaturi maġġuri tal-glukożju u tal-fruttożju tal-mammiferi (GLUT1 u 5). Kompost 3361 inibixxi wkoll l-assorbiment tal-glukożju minn P. vivax ta 'PFHT. Fi studji preċedenti, il-kompost 3361 qatel P. falciparum fil-kultura u naqqas ir-riproduzzjoni ta' P. berghei f'mudelli tal-ġrieden.65
Il-grupp tad-demm tal-plasmodium jiddependi ħafna fuq il-glikolisi anerobika għat-tkabbir u l-iżvilupp.60 Iċ-ċelluli ħomor tad-demm infettati bil-parassiti jassorbu l-glukożju 100 darba aktar malajr minn ċelluli ħomor tad-demm mhux infettati. mekkaniżmu ta 'simporter H+ fl-ambjent estern.66 L-esportazzjoni tal-lactate u l-assorbiment tal-glukosju huma kritiċi għaż-żamma tal-ħtiġijiet tal-enerġija, il-pH intraċellulari, u l-istabbiltà osmotika tal-parassiti.L-inibizzjoni tas-sistema ta 'simporter H+ hija mira ġdida promettenti għall-iżvilupp ta' mediċini ġodda.
Bħal tipi oħra ta 'ċelluli, ċelluli ħomor tad-demm iżommu livelli baxxi interni ta' Na+.Madankollu, il-parassiti jżidu l-permeabilità tal-membrana tal-eritroċiti u jiffaċilitaw id-dħul ta 'Na+, li jwassal għal żieda fil-konċentrazzjoni ta' Na+ ċitoplasmika tal-eritroċiti għal-livell tal-medju extraċellulari. Għalhekk, parassiti isibu ruħhom f'medja għolja ta' Na+ u jridu jkeċċu l-joni Na+ mill-membrana tal-plażma tagħhom biex iżommu livelli baxxi ta' Na+ ċitoplasmiċi sabiex jgħixu minkejja l-preżenza tagħhom f'siti intraċellulari. trasportatur (PfATP4), li jaġixxi bħala l-mekkaniżmu primarju tal-pompa Na+-effluss tal-parassita, kif muri fil-Figura 3.68, li jinibixxi dan it-trasportatur Se jwassal għal żieda fl-ammont ta 'Na+ ġewwa l-parassita, li eventwalment iwassal għall-mewt tal- parassita tal-malarja. Diversi komposti, inkluż sipagamin fil-fażi 2, (+)-SJ733 fil-fażi 1, u KAE609 fil-fażi 2, għandhom mekkaniżmu ta 'azzjoni li jimmira PfATP4.67,69
Figura 3. Mekkaniżmu propost ta 'PfATP4 indott mill-parassiti u H+-ATPase tat-tip V f'mewt ta' eritroċiti infettati wara inibizzjoni ta 'cipargamin.
L-ispeċi ta' Plasmodium jikkontrollaw il-livelli tagħhom ta' Na+ billi jużaw it-trasportatur ATPase tat-tip P. Jimporta wkoll H+ permezz ta' mogħdija simili. Biex tirregola l-konċentrazzjoni H+ li qed tiżdied u żżomm pH intraċellulari ta' 7.3, il-parassita tal-malarja juża trasportatur ATPase tat-tip V kumplimentari biex tkeċċi H+.L-iżvilupp ta’ mediċina ġdida huwa għan promettenti.MMV253 jinibixxi l-ATPase H+ tat-tip V bħala l-mekkaniżmu ta’ azzjoni tiegħu permezz ta’ għażla ta’ mutazzjoni u sekwenzar tal-ġenoma kollu.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) hija proteina tal-kanali tal-akkwagliċerol li tiffaċilita l-moviment tal-ilma u l-gliċerol fiċ-ċelloli tal-mammiferi. berghei u jiffaċilita r-replikazzjoni tal-parassita fl-istadju tal-eritroċiti asesswali.72 It-tnaqqis ġenetiku ta 'AQP3 soppressa b'mod sinifikanti l-piż tal-parassiti fl-istadju tal-fwied ta' P. berghei. falciparum parasitemia fl-eritroċiti, li jissuġġerixxi li l-proteini ospitanti għandhom rwoli kritiċi fi stadji differenti tal-ħajja tal-parassita. fehim tal-proċessi tal-fwied ospitanti affettwati minn infezzjoni Plasmodium u jenfasizza l-potenzjal ta 'dawn proċess bħala mediċini futuri kontra l-malarja.71,72
Il-fosfolipidi għandhom rwol ewlieni fiċ-ċiklu tal-ħajja intra-eritroċiti ta' Plasmodium falciparum, kemm bħala komponenti strutturali tal-membrani kif ukoll bħala molekuli regolatorji li jirregolaw l-attivitajiet ta 'diversi enzimi. Dawn il-molekuli huma essenzjali għar-riproduzzjoni tal-parassiti ġewwa ċ-ċelluli ħomor tad-demm. Wara l-invażjoni tal-eritroċiti, il-livelli ta 'fosfolipidi jiżdiedu, li minnhom il-fosfatidilkolina huwa l-lipidu ewlieni fil-komponenti tal-membrana taċ-ċelluli tagħhom. Il-parassiti jissintetizzaw il-fosfatidilkolina de novo bl-użu tal-kolin bħala prekursur. li jirriżulta f'mewt tal-parassiti.74 Albitiazolium, mediċina li daħlet fil-provi tal-Fażi II, taħdem primarjament billi tinibixxi t-trasport tal-kolin fil-parassita. conditions.Notably, injezzjoni waħda vulkanizzat għoli plivelli ta arasitemija.75,76
Phosphocholine cytidyltransferase huwa l-pass li jillimita r-rata fil-bijosintesi de novo ta 'phosphatidylcholine.77 Il-kompost dikwaternarju ta' l-ammonju G25 u l-kompost dicationic T3 jinibixxu s-sinteżi ta 'phosphatidylcholine fil-parassiti. komposti fl-iskoperta u l-iżvilupp tad-droga kontra l-malarja.78,79
Pass ewlieni fit-tixrid ta 'speċi ta' Plasmodium f'ospiti umani huwa d-diviżjoni estensiva u rapida tad-DNA tal-parassiti, li tiddependi fuq id-disponibbiltà ta 'metaboliti essenzjali bħal pyrimidines.Fi Plasmodium, pyrimidine nukleotides għandhom rwoli kritiċi fis-sintesi tad-DNA, fosfolipidi u glycoproteins.Nucleotide sintesi ssegwi żewġ mogħdijiet ewlenin: il-mogħdija tas-salvataġġ u l-mogħdija de novo.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) hija enzima importanti li tikkatalizza l-ossidazzjoni ta 'dihydroorotate għal orotate, il-pass li jillimita r-rata fis-sintesi de novo pyrimidine.Għalhekk, DHODH jirrappreżenta mira potenzjalment promettenti għall-iżvilupp tad-droga kontra l-malarja.80 Iċ-ċelloli tal-bniedem jakkwistaw pirimidini billi jsalvaw pirimidini diġà ffurmati jew permezz ta 'sinteżi de novo.Jekk il-mogħdija bijosintetika de novo tiġi inibita, iċ-ċellula tiddependi fuq il-mogħdija tas-salvataġġ u ċ-ċellula ma tmutx. Madankollu, l-inibizzjoni tal-bijosintesi de novo pyrimidine fil-parassiti tirriżulta fil-mewt ta 'dawn iċ-ċelloli minħabba li l-parassita tal-malarja m'għandux passaġġ ta 'salvataġġ tal-pirimidina, li jagħmel il-parassita vulnerabbli għall-inibizzjoni minn DHODH.81 DSM190 u DSM265 huma inibituri selettivi tal-enzima DHODH parassita, li bħalissa tinsab fi provi kliniċi ta' Fażi 2. P218 huwa inibitur ta 'DHODH effettiv kontra kull pyrimethamine- razez reżistenti bħalissa fil-Fażi 1.KAF156 (Ganaplacide) bħalissa jinsab fi prova klinika tal-Fażi 2b b'phenylfluorenol.82
Isoprenoids huma meħtieġa għall-modifika tal-lipidi wara t-traduzzjoni ta 'proteini u replikazzjoni asesswali ta' Plasmodium falciparum. Isoprenoids huma sintetizzati mill-prekursur ta 'ħames karbonju isopentyl diphosphate (IPP) jew l-isomer tiegħu, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), b'waħda minn żewġ mogħdijiet indipendenti.Mevalonate mogħdija u 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP).Fil-biċċa l-kbira tal-mikro-organiżmi, dawn iż-żewġ mogħdijiet huma esklussivi reċiprokament.Il-batterji u l-Plasmodium falciparum huma kompletament dipendenti fuq il-mogħdija MEP, filwaqt li l-bnedmin mhumiex.Għalhekk, l-enzimi fil- Il-mogħdija tal-MEP huma esplorati bħala miri terapewtiċi ġodda potenzjali. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) jikkatalizza l-pass li jillimita r-rata fil-mogħdija tal-MEP, u jagħmel din l-enzima tal-parassita mira promettenti għall-iżvilupp ta’ mediċini ġodda kontra l-malarja .83,84 L-inibituri PfDXR jinibixxu Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum jikber u mhux tossiku għaċ-ċelloli umani.PfDXR huwa mira potenzjali ġdida f'żvilupp ta 'mediċina kontra l-malarja.83 Fosmidomycin, MMV019313 u MMV008138 jinibixxu DOXP reductoisomerase, enzima ewlenija tal-mogħdija DOXP li hija nieqsa fil-bnedmin. Minħabba li l-inibizzjoni tal-prenilazzjoni tal-proteini fil-Plasmodium tfixkel it-tkabbir ta' parassiti asesswali, din hija mira potenzjali antimalarial.85
Proteini prenilati għandhom rwoli kruċjali f'varjetà ta 'proċessi ċellulari inkluż traffikar ta' vesiċelli, trasduzzjoni tas-sinjali, regolazzjoni tar-replikazzjoni tad-DNA, u diviżjoni taċ-ċelluli. trasferiment tal-grupp farnesyl, unità ta 'lipidi isoprenoid ta' 15-il karbonju, minn farnesyl pyrophosphate sat-terminal C ta 'proteini li fihom il-motiv CaaX. Farnesyltransferase hija mira ġdida promettenti għall-iżvilupp ta' mediċini kontra l-malarja minħabba li l-inibizzjoni tagħha toqtol il-parassita.86
Preċedentement, l-evoluzzjoni tar-reżistenza għall-parassiti mill-inibitur tal-farnesyltransferase BMS-388,891 tetrahydroquinoline wriet mutazzjonijiet fil-proteina tad-dominju li jgħaqqad is-sottostrat tal-peptide.Fl-għażla ta 'tetrahydroquinoline ieħor b'BMS-339,941, instabet mutazzjoni fil-pocket binding farnesyl pyrophosphate. .Fi studju ieħor, instabu mutazzjonijiet fis-subunità farnesyltransferase beta ta 'razza reżistenti għall-MMV019066 ta' P. falciparum.Studji ta 'mudellar wrew li l-mutazzjoni tgħawweġ is-sit ewlieni ta' interazzjoni tal-molekula żgħira mas-sit attiv tal-farnesylation, li jirriżulta f'reżistenza għall-mediċina .87
Wieħed mill-għanijiet promettenti għall-iżvilupp ta 'drogi ġodda huwa li jimblokka r-ribosoma P. falciparum, kif ukoll partijiet oħra tal-makkinarju tat-traduzzjoni responsabbli għas-sintesi tal-proteini.L-ispeċi Plasmodium għandhom tliet ġenomi: nukleu, mitokondrija u akroplasti (minn kloroplasti residwi). Il-ġenomi kollha jeħtieġu makkinarju tat-traduzzjoni biex jiffunzjonaw. L-inibituri tas-sinteżi tal-proteini għandhom suċċess kliniku sinifikanti bħala antibijotiċi effettivi. Doxycycline, clindamycin, u azithromycin għandhom utilità terapewtika kontra l-malarja minħabba li jinibixxu r-ribosomi fil-mitokondrija tal-parassiti u l-aplastoplasti, u jagħmlu dawn l-organelli inoperattivi.88 Interessanti, l- Ir-ribosoma ta' P. falciparum jokkupa triq tan-nofs evoluzzjonarja bejn il-prokarjoti u l-ewkarjoti, u jiddistingwih b'mod notevoli mir-ribosoma uman u b'hekk jipprovdi mira ġdida promettenti importanti. Il-fattur ta' elongazzjoni Plasmodium falciparum 2 (pfEF2) huwa komponent tar-ribosoma li jikkatalizza t-traslokazzjoni dipendenti fuq GTP tar-ribosomi tul messenger RNA u huwa essenzjali għas-sintesi tal-proteini fl-ewkarjoti.PfEF2 kien iżolat bħala mira ġdida għall-iżvilupp tad-droga kontra l-malarja.87,89
Inibizzjoni tas-sinteżi tal-proteini Ħu l-iskoperta tas-sordarin, prodott naturali li jimblokka selettivament is-sinteżi tal-proteini fungali billi jinibixxi l-fattur ta 'titwil ewkarjotiku tal-ħmira 2. Bl-istess mod, M5717 (qabel DDD107498), inibitur selettiv tal-PfEF2 li jinteraġixxi mar-ribosomi 80S, bħalissa jinsab fil-fażi PfEF2. 1 studji, li jivvalidaw il-potenzjal ta 'PfEF2 bħala mira effettiva għal mediċini kontra l-malarja.88,90
Il-karatteristiċi ewlenin tal-malarja severa huma s-sekwestru ta 'eritroċiti infettati bil-parassiti, infjammazzjoni, u l-imblukkar tal-mikrovaskulatura.Plasmodium falciparum juża heparan sulfate peress li jeħel mal-endotelju u ċelluli tad-demm oħra, u jikkawża tfixkil tal-fluss tad-demm. Inibixxi dawn iċ-ċelloli anormali u patoġenu -interazzjonijiet tad-droga jerġa 'jġib il-fluss tad-demm imblukkat u jaffettwa t-tkabbir tal-parassiti.91
Bosta studji wrew li sevuparin, polisakkarid kontra l-adeżjoni magħmul mill-eparina, għandu effetti li jeliminaw l-antitrombina. għall-istruttura extraċellulari N-terminal li torbot l-heparan sulfate tal-proteina tal-membrana tal-eritroċiti ta’ Plasmodium falciparum 1, domain 1α li jixbhu lil Duffy-binding-like (DBL1α), u huwa maħsub li huwa fattur importanti fis-sekwestru ta’ eritroċiti infettati.92,93 Xi Tabella 2 tiġbor fil-qosor. provi kliniċi f'diversi stadji.
Ħin tal-post: Mar-24-2022