Javascript is momenteel uitgeschakeld in uw browser. Sommige functies van deze website werken niet als javascript is uitgeschakeld.
Registreer u met uw specifieke gegevens en specifieke medicijn van belang en we zullen de informatie die u verstrekt matchen met artikelen in onze uitgebreide database en u onmiddellijk een PDF-kopie e-mailen.
Tafere Mulaw Belete Afdeling Farmacologie, Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen, Gondar University, Gondar, Ethiopië Correspondentie: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Abstract: Malaria is een groot wereldwijd gezondheidsprobleem dat elk jaar aanzienlijke mortaliteit en morbiditeit veroorzaakt .Behandelingsopties zijn schaars en worden sterk uitgedaagd door de opkomst van resistente parasietenstammen, die een aanzienlijk obstakel vormen voor de bestrijding van malaria. Om potentiële noodsituaties voor de volksgezondheid te voorkomen, nieuwe antimalariamiddelen met therapie met een enkele dosis, een breed therapeutisch potentieel en nieuwe werkingsmechanismen zijn dringend nodig. De ontwikkeling van antimalariageneesmiddelen kan verschillende benaderingen volgen, variërend van de wijziging van bestaande geneesmiddelen tot het ontwerp van nieuwe geneesmiddelen die zich richten op nieuwe doelen. Moderne vooruitgang in de biologie van parasieten en de beschikbaarheid van verschillende genomische technologieën zorgen voor een breed scala aan nieuwe doelen voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën. Verschillende veelbelovende doelenEr zijn de afgelopen jaren mechanismen voor medicamenteuze interventie onthuld. Daarom concentreert deze review zich op de nieuwste wetenschappelijke en technologische ontwikkelingen in de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe antimalariamiddelen. De meest interessante antimalaria-doelwiteiwitten die tot nu toe zijn bestudeerd, zijn onder meer proteasen, proteïnekinasen, plasmodiumsuiker transportremmers, aquaporine 3-remmers, cholinetransportremmers, dihydroorotaatdehydrogenaseremmers, pentadieenbiosyntheseremmer, farnesyltransferaseremmer en enzymen die betrokken zijn bij het lipidenmetabolisme en DNA-replicatie. Deze review vat nieuwe moleculaire doelen samen voor de ontwikkeling van antimalariamiddelen en hun remmers. Trefwoorden: resistentie tegen geneesmiddelen , nieuwe doelen, antimalariamiddelen, werkingsmechanisme, malariaparasiet
Malaria is een verwoestende parasitaire infectieziekte, vooral in Afrika bezuiden de Sahara, delen van Azië en Zuid-Amerika. Ondanks verschillende inspanningen is het tegenwoordig een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit, voornamelijk bij zwangere vrouwen en kinderen. Volgens de World Health In het rapport van de organisatie (WHO) 2018 waren er 228 miljoen gevallen van malaria en 405.000 doden wereldwijd. Bijna de helft van de wereldbevolking loopt het risico op malaria, waarbij de meeste gevallen (93%) en sterfgevallen (94%) in Afrika plaatsvinden. Over 125 miljoen zwangere vrouwen lopen elk jaar het risico op malaria en 272.000 kinderen onder de 5 jaar sterven aan malaria.1 Malaria is ook een oorzaak van armoede en een groot obstakel voor economische ontwikkeling, vooral in Afrika.2 De vijf geïdentificeerde soorten Plasmodium dat malaria bij mensen veroorzaakt, zijn P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria en P. falciparum. Hiervan is Plasmodium falciparum de meest dodelijke en meest voorkomende soort Plasmodium.3
Bij gebrek aan een effectief vaccin blijft het therapeutisch gebruik van antimalariamiddelen de enige manier om malaria onder controle te houden en te voorkomen. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de werkzaamheid van de meeste antimalariamiddelen wordt aangetast door noodsituaties bij medicijnresistente Plasmodium spp.4 Geneesmiddelresistentie is gemeld met bijna alle beschikbare antimalariamiddelen, wat de ontwikkeling van nieuwe antimalariamiddelen tegen bestaande gevalideerde doelen versterkt en de zoektocht naar het gametofytische stadium van overdracht kan ook inwerken op aseksuele proliferatie binnen erytrocyten, vooral in resistente parasietsoorten.6 Verschillende enzymen, ionen kanalen, transporters, op elkaar inwerkende moleculen Invasie van rode bloedcellen (RBC) en moleculen die verantwoordelijk zijn voor oxidatieve stress door parasieten, lipidenmetabolisme en hemoglobineafbraak zijn de sleutel tot de ontwikkeling van nieuwe antimalariamiddelen tegen snel muterende malaria. Veelbelovende nieuwe doelen voor protozoa.7
Het potentieel van nieuwe antimalariamiddelen wordt beoordeeld aan de hand van verschillende vereisten: een nieuw werkingsmechanisme, geen kruisresistentie tegen de huidige antimalariamiddelen, behandeling met een enkele dosis, werkzaamheid tegen zowel het aseksuele bloedstadium als de gametocyten die verantwoordelijk zijn voor de overdracht. antimalariamiddelen zouden werkzaam moeten zijn bij het voorkomen van infectie (chemoprotectanten) en bij het opruimen van P. vivax-hypnotica (anti-terugvalmiddelen) in de lever.8
Traditionele geneesmiddelenontdekking volgt een aantal benaderingen voor het identificeren van een nieuw antimalariamedicijn om malaria te bestrijden. Dit zijn het optimaliseren van de huidige medicijnregimes en formuleringen, het wijzigen van bestaande antimalariamedicijnen, het screenen van natuurlijke producten, het isoleren van resistentie-omkerende middelen, het gebruik van combinatiechemotherapiebenaderingen en het ontwikkelen van medicijnen voor ander gebruik.8,9
Naast traditionele methoden voor het ontdekken van geneesmiddelen die worden gebruikt om nieuwe antimalariamiddelen te identificeren, is aangetoond dat kennis van de celbiologie en het genoom van Plasmodium een krachtig hulpmiddel is voor het blootleggen van resistentiemechanismen tegen geneesmiddelen, en het potentieel heeft om geneesmiddelen te ontwerpen met een hoge antimalaria- en antimalariaactiviteit.Groot potentieel voor nieuwe medicijnen. Voor eens en voor altijd strijd tegen het transmissieonderbrekingspotentieel van malaria.10 Genetische screening van Plasmodium falciparum identificeerde 2680 genen die belangrijk zijn voor de groei van de aseksuele bloedfase, en identificeerde daarmee de belangrijkste cellulaire processen die cruciaal zijn voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen.10,11 Nieuw geneesmiddelen moeten: (i) resistentie tegen geneesmiddelen aanpakken, (ii) snel handelen, (iii) veilig zijn, vooral bij kinderen en zwangere vrouwen, en (iv) malaria genezen in een enkele dosis.12 De uitdaging is om een geneesmiddel te vinden dat de al deze kenmerken. Het doel van deze review is om een idee te geven van nieuwe doelen voor de behandeling van malariaparasieten, die door verschillende bedrijven worden bestudeerd, zodat lezers op de hoogte kunnen worden gehouden van eerder werk.
Momenteel richten de meeste antimalariamiddelen zich op het aseksuele stadium van malaria-infectie die symptomatische ziekte veroorzaakt. Het pre-erythrocytische (lever) stadium blijft onaantrekkelijk omdat er geen klinische symptomen worden veroorzaakt. Antimalariamiddelen vertonen een aanzienlijke faseselectiviteit (zie figuur 1). Malariabehandeling op basis van natuurlijke producten, semi-synthetische en synthetische verbindingen ontwikkeld sinds de jaren 1940.13 Bestaande antimalariamiddelen vallen in drie brede categorieën: chinolinederivaten, antifolaten en artemisininederivaten. Er is nog geen enkel medicijn ontdekt of vervaardigd dat alle soorten malariaparasieten kan uitroeien. Daarom worden, om effectief te zijn tegen malaria-infectie, vaak combinaties van geneesmiddelen gelijktijdig toegediend. Quinoline is het meest gebruikte antimalariamiddel voor de behandeling van malaria. Kinine, een alkaloïde geïsoleerd uit de schors van de kinaboom, was het eerste antimalariamiddel dat werd gebruikt voor de behandeling van ziekten in de 17e eeuw. Van het midden van de 19e tot de jaren 40negen was de standaardbehandeling voor malaria.14 Naast toxiciteit heeft de opkomst van medicijnresistente stammen van P. falciparum het therapeutische gebruik van kinine beperkt. Kinine wordt echter nog steeds gebruikt om ernstige malaria te behandelen, meestal in combinatie met een tweede medicijn om de behandeltijd te verkorten en bijwerkingen te minimaliseren.15,16
Figuur 1 De levenscyclus van Plasmodium bij de mens. Stadia en vormen van parasieten waarin verschillende soorten antimalariamiddelen werken.
In 1925 ontdekten Duitse onderzoekers het eerste synthetische antimalariamiddel, pamaquin, door methyleenblauw te modificeren. Pamaquin heeft een beperkte werkzaamheid en toxiciteit en kan niet worden gebruikt om malaria te behandelen. Maar pamaquin levert leidende verbindingen om betere antimalariamiddelen te ontwikkelen. Mepacrine (quinacrine) is een andere derivaat van methyleenblauw gebruikt om malaria te behandelen tijdens de Tweede Wereldoorlog
Chloroquine werd tijdens de Tweede Wereldoorlog ontwikkeld om malaria te behandelen. Chloroquine is het favoriete medicijn voor de behandeling van malaria vanwege de werkzaamheid, veiligheid en lage kosten. Maar het irrationele gebruik ervan leidde al snel tot de opkomst van chloroquine-resistente P. falciparum-soorten. 18 Primaquine wordt therapeutisch gebruikt voor de behandeling van terugkerende Plasmodium vivax veroorzaakt door hypnose. Primaquine is een krachtig gameticide tegen Plasmodium falciparum. Primaquine veroorzaakt hemolytische anemie bij patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie. -P.Diurnale activiteit.19
Er werden nieuwe chinolinederivaten gesynthetiseerd, wat resulteerde in nieuwe geneesmiddelen zoals piperaquine en amodiaquine. Na de opkomst van chloroquine-resistentie vertoonde amodiaquine, een fenyl-gesubstitueerde analoog van chloroquine, een uitstekende werkzaamheid tegen chloroquine-resistente stammen van Plasmodium falciparum.20 Pyrronadrine is een Mannich antimalariamiddel ontwikkeld in China in 1970. Het is effectief tegen resistente stammen van P. falciparum, P. vivax, P. malaria en P. ovale. Pyronadrine is nu verkrijgbaar als ACT met artesunaat, dat een uitstekende werkzaamheid heeft laten zien tegen alle malariaparasieten.21 Mefloquine werd halverwege de jaren tachtig ontwikkeld en wordt momenteel aanbevolen voor de chemopreventie van malaria veroorzaakt door alle soorten, inclusief chloroquine-resistente stammen. Het gebruik ervan gaat echter gepaard met enkele bijwerkingen en resistentie tegen geneesmiddelen.22 Geneesmiddelen afgeleid van chinoline werken voornamelijk op het bloedstadium van de parasiet, maar sommige antimalariamiddelen werken in op het leverstadium.ex met heem in de voedselvacuolen van de parasiet. Daarom wordt de polymerisatie van heem geblokkeerd. Als gevolg hiervan hoopt het heem dat vrijkomt tijdens de afbraak van hemoglobine zich op tot giftige niveaus, waarbij de parasiet wordt gedood met giftig afval. drieëntwintig
Antifolaten zijn antimalariamiddelen die de synthese van foliumzuur remmen, wat essentieel is voor de synthese van nucleotiden en aminozuren. Antifolaten blokkeren de nucleaire deling van Plasmodium-soorten tijdens de schizontfase in erytrocyten en hepatocyten. Sulfadoxine heeft een vergelijkbare structuur als para-aminobenzoëzuur (PABA), een bestanddeel van foliumzuur. Ze remmen de synthese van dihydrofolaat door remming van dihydrofolaatsynthase, een sleutelenzym in de biosynthese van nucleïnezuur.
Pyrimethamine en proguanil zijn schizont-antimalariamiddelen die inwerken op de aseksuele vorm van Plasmodium-soorten. Deze geneesmiddelen remmen het enzym dihydrofolaatreductase (DHFR), dat de reductie van dihydrofolaat tot tetrahydrofolaat remt, wat essentieel is voor de biosynthese van aminozuren en nucleïnezuren. Proguanil is een prodrug die wordt gemetaboliseerd tot cyclisch guanidine. Proguanil was het eerste antifolaatgeneesmiddel dat werd gebruikt bij de behandeling van malaria. De reden is dat het de rode bloedcellen vernietigt voordat de parasiet ze binnendringt tijdens hun intrede in de bloedbaan. Ook is proguanil een veilige drug.Pyrimethamine wordt voornamelijk gebruikt met andere snelwerkende medicijnen. Het gebruik ervan is echter afgenomen als gevolg van resistentie tegen geneesmiddelen.24,25
Atovaquon is het eerste goedgekeurde antimalariamiddel dat zich richt op de mitochondriën van de Plasmodium-parasiet. Atovaquon remt het elektronentransport door als een ubiquinon-analogon te werken om het cytochroom-b-gedeelte van het cytochroom-bc1-complex te blokkeren. In combinatie met proguanil is atovaquon veilig en effectief voor zwangere vrouwen en kinderen.Atovaquone is effectief tegen het seksuele stadium van de parasiet van de gastheer en de mug.Het remt dus de overdracht van malaria van muggen op de mens.Een vaste combinatie met proguanil ontwikkeld onder de handelsnaam Malarone.24,26
Artemisinine werd in 1972 geëxtraheerd uit Artemisia annua. Artemisinine en zijn derivaten, waaronder artemether, dihydroartemisinine, artemether en artesunaat hebben een breed spectrumactiviteit. Artemisinine remt alle parasietstadia in rode bloedcellen, vooral in de vroege stadia van hun ontwikkeling. Het remt ook de overdracht van gametocyten van mensen tot muggen.27 Artemisinine en zijn derivaten zijn effectief tegen chloroquine- en mefloquine-resistente stammen. Het zijn veilige, effectieve en snelwerkende bloedschizonten tegen alle Plasmodium-soorten. Artemisinine heeft echter niet de leverlatentie van de parasiet. Deze geneesmiddelen hebben korte halfwaardetijden en een slechte biologische beschikbaarheid, wat leidt tot resistentie tegen geneesmiddelen, waardoor ze niet effectief zijn als monotherapie. Daarom worden artemisininederivaten aanbevolen in combinatie met andere antimalariamiddelen.28
Het antimalaria-effect van artemisinine kan te wijten zijn aan de vorming van vrije radicalen die het gevolg zijn van de splitsing van artemisinine-endoperoxidebruggen in voedselblaasjes van parasieten, waardoor het calcium-ATPase en proteasoom van de parasiet wordt geremd.29,30 Artemether wordt gebruikt als monotherapie. Snelle orale absorptie. Biologische beschikbaarheid verdubbeld wanneer het wordt toegediend in de aanwezigheid van voedsel. Eenmaal in de systemische circulatie wordt artemether gehydrolyseerd tot dihydroartemisinine in de darm en de lever.
Artesunaat is een semi-synthetisch derivaat vanwege zijn snelle antimalaria-effect, gebrek aan significante resistentie tegen geneesmiddelen en grotere oplosbaarheid in water. Aanbevolen als eerstelijnsgeneesmiddel voor ernstige malaria.31
Tetracyclines en macroliden zijn langzaam werkende antimalariamiddelen die worden gebruikt als aanvullende therapie bij kinine bij falciparum-malaria. Doxycycline wordt ook gebruikt voor chemoprofylaxe in gebieden met hoge resistentie.32 De huidige strategie die wordt gebruikt om resistentie tegen malariamedicijnen te bestrijden, is het therapeutisch gebruik van combinaties van geneesmiddelen. strategie is in het verleden gebruikt door vaste combinaties te gebruiken. De WHO beveelt op artemisinine gebaseerde combinatietherapie (ACT) aan als eerstelijnsbehandeling voor ongecompliceerde falciparum-malaria. De reden is dat de combinatie van geneesmiddelen de resistentie tegen geneesmiddelen en bijwerkingen vermindert.33
ACT bevat een krachtige artemisininecomponent die snel parasieten verwijdert, en een langwerkend medicijn dat resterende parasieten elimineert en artemisinineresistentie vermindert. De door de WHO aanbevolen ACT's zijn artesunaat/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunaat/mefloquine, artesunaat/pyrrolidine/dihydroartemisinine, dihydroartemisinine piperaquine, artesunaat/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine en artemisinine/piperaquine/primaquine. Chloroquine plus primaquine blijft het eerstelijnsgeneesmiddel voor de uitroeiing van Plasmodium vivax. Kinine + tetracycline/doxycycline heeft een hoge mate van genezing, maar het heeft een hoge mate van genezing effecten en is gecontra-indiceerd bij kinderen en zwangere vrouwen34.
Mefloquine, atovaquon/proguanil of doxycycline worden aanbevolen in chemopreventieschema's voor reizigers van niet-endemische naar endemische gebieden.35 Intermitterende preventieve behandeling bij risicogroepen wordt aanbevolen, waaronder sulfadoxine/pyrimethamine tijdens de zwangerschap en amodiaquine/sulfadoxine-pyrimethamine als seizoensgebonden chemopreventie .36 Halofantrine is vanwege de cardiotoxiciteit niet geschikt voor therapeutisch gebruik. Dapsone, mepalyline, amodiaquine en sulfonamiden zijn vanwege hun bijwerkingen niet meer therapeutisch gebruikt.36,37 Enkele bekende antimalariamiddelen en hun bijwerkingen staan vermeld in de tabel 1.
De momenteel beschikbare antimalariamiddelen zijn gebaseerd op verschillen in de belangrijkste metabole routes tussen Plasmodium-soorten en hun gastheren. De belangrijkste metabole routes van de parasiet, waaronder heemontgifting, vetzuursynthese, nucleïnezuursynthese, vetzuursynthese en oxidatieve stress, zijn enkele van de nieuwe sites voor medicijnontwerp.38,39 Hoewel de meeste antimalariamiddelen al enkele jaren worden gebruikt, is het gebruik ervan momenteel beperkt vanwege resistentie tegen geneesmiddelen. Volgens de literatuur zijn er geen antimalariamiddelen gevonden die bekende medicijndoelen remmen.7,40 In Daarentegen zijn de meeste antimalariamiddelen ontdekt in in vivo of in vitro modelstudies bij dieren. Daarom blijft het werkingsmechanisme van de meeste antimalariamiddelen onzeker. Bovendien zijn de mechanismen van resistentie tegen de meeste antimalariamiddelen onduidelijk.39
Malariabestrijding vereist gecoördineerde strategieën zoals vectorbestrijding, effectieve en veilige antimalariamiddelen en effectieve vaccins. Gezien de hoge mortaliteit en morbiditeit van malaria, noodsituaties en de verspreiding van resistentie tegen geneesmiddelen, de ineffectiviteit van bestaande antimalariamiddelen tegen niet-erytrocyten en seksuele stadia , identificatie van nieuwe antimalariamiddelen door de fundamentele metabole routes van malaria te begrijpen.Malariamedicijnen zijn cruciaal.parasieten. Om dit doel te bereiken, moet geneesmiddelenonderzoek zich richten op nieuwe, gevalideerde doelen om nieuwe hoofdverbindingen te isoleren.39,41
Er zijn verschillende redenen voor de noodzaak om nieuwe metabole doelen te identificeren. Ten eerste, met uitzondering van atovaquon en van artemisinine afgeleide geneesmiddelen, zijn de meeste antimalariamiddelen niet chemisch divers, wat kan leiden tot kruisresistentie. Ten tweede vanwege de grote verscheidenheid aan vermoedelijke chemotherapeutische doelen, waarvan er vele nog moeten worden gevalideerd. Indien gevalideerd, kan het enkele verbindingen opleveren die effectief en veilig zijn. De identificatie van nieuwe medicijndoelen en het ontwerp van nieuwe verbindingen die inwerken op de nieuwe doelen worden tegenwoordig wereldwijd veel gebruikt om problemen die voortkomen uit het ontstaan van resistentie tegen bestaande geneesmiddelen.40,41 Daarom is de studie van nieuwe doeleiwit-specifieke remmers van Plasmodium gebruikt voor de identificatie van geneesmiddeldoelen. Sinds de onthulling van het P. falciparum-genoom zijn er verschillende nieuwe interventies zijn naar voren gekomen. Deze potentiële antimalariamiddelen zijn gericht op de biosynthese van belangrijke metabolieten, membraantransport- en signaleringssystemen en hemoglobineafbraakprocessen.40,42
Plasmodiumprotease is een alomtegenwoordig katalytisch en regulerend enzym dat een sleutelrol speelt bij het overleven van protozoaire parasieten en de ziekten die ze veroorzaken. Het katalyseert de hydrolyse van peptidebindingen.43 De rollen van proteasen bij de pathogenese van malaria omvatten cel-/weefselpenetratie, ontduiking, activering van ontsteking, invasie van erytrocyten, afbraak van hemoglobine en andere eiwitten, autofagie en ontwikkeling van parasieten.44
Malariaproteasen (glutamine-asparaginezuur, cysteïne, metaal, serine en threonine) zijn veelbelovende therapeutische doelen omdat verstoring van het malariaproteasegen de afbraak van hemoglobine en het erytrocytenstadium van de parasiet remt.ontwikkeling.45
De afbraak van erytrocyten en de daaropvolgende invasie van merozoïeten vereist malariaproteasen. Een synthetisch peptide (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) remt de Plasmodium falciparum schizont cysteïneprotease Pf 68. Het remt de invasie van erytrocyten en de ontwikkeling van parasieten. suggereert dat proteasen een sleutelrol spelen bij de invasie van rode bloedcellen door de parasiet. Daarom zijn proteasen een veelbelovend doelwit voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen malaria.46
In voedselvacuolen van Plasmodium falciparum zijn verschillende asparagineproteasen (plasmaproteasen I, II, III, IV) en cysteïneproteasen (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) geïsoleerd, gebruikt om hemoglobine af te breken, zoals weergegeven in figuur 2.
Incubatie van gekweekte P. falciparum-parasieten met de proteaseremmers leupeptine en E-64 resulteerde in de accumulatie van niet-afgebroken globine. Leupeptine remt cysteïne en sommige serineproteasen, maar E-64 remt specifiek cysteïneproteasen.47,48 Na incubatie van parasieten met de aspartaatproteaseremmer pepstatine, accumuleerde globine niet. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat cystatineremmers niet alleen globineafbraak remmen, maar ook de vroege stappen van hemoglobineafbraak remmen, zoals hemoglobinedenaturatie, heemafgifte uit globine en heemproductie .49 Deze resultaten suggereren dat cysteïneproteasen nodig zijn voor de beginfase. Stappen in de afbraak van hemoglobine door Plasmodium falciparum. Zowel E-64 als pepstatine blokkeren synergetisch de ontwikkeling van P. falciparum. Alleen E-64 blokkeerde echter de hydrolyse van globine. 48,49 Verschillende cysteïne-proteaseremmers, zoals fluormethylketon en vinylsulfon, remmen de groei van P. falciparum en hemoglobine degradation.In een diermodel van malaria remt fluoromethylketon de proteaseactiviteit van P. vinckei en geneest het 80% van de malaria-infecties bij muizen. Daarom zijn proteaseremmers veelbelovende kandidaten voor antimalariamiddelen. Daaropvolgend werk identificeerde biologisch actieve falcipaïneremmers, waaronder chalcon en fenothiazine, die het metabolisme en de ontwikkeling van de parasiet blokkeren
Serineproteasen zijn betrokken bij schizontruptuur en herinvasie van erytrocyten tijdens de levenscyclus van Plasmodium falciparum. Het kan worden geblokkeerd door verschillende serineproteaseremmers en is de beste keuze omdat er geen homoloog met menselijk enzym beschikbaar is. De proteaseremmer LK3 geïsoleerd uit Streptomyces sp.degradeert het malariaserineprotease.51 Maslinezuur is een natuurlijke pentacyclische triterpenoïde die de rijping van parasieten van het ringstadium naar het schizontstadium remt, waardoor de afgifte van merozoïeten en hun invasie wordt beëindigd. Een reeks krachtige 2-pyrimidinenitrilremming van falcipaïne -2 en falcipain-3.52 statines en remming van plasmaproteasen door op allofenostatine gebaseerde remmers voorkomen hemoglobineafbraak en doden parasieten. Er zijn verschillende cysteïneproteaseblokkers beschikbaar, waaronder Epoxomicine, lactacystine, MG132, WEHI-842, WEHI-916 en chymostatine .
Fosfoinositide-lipidekinasen (PIK's) zijn alomtegenwoordige enzymen die lipiden fosforyleren om proliferatie, overleving, mensenhandel en intracellulaire signalering te reguleren. De meest bestudeerde PIK-klassen bij 53 parasieten zijn fosfoinositide 3-kinase (PI3K) en fosfatidylinositol 4-kinase (PI4K). Remming van deze enzymen is geïdentificeerd als een potentieel doelwit voor de ontwikkeling van antimalariamiddelen met gewenste activiteitsprofielen voor de preventie, behandeling en eliminatie van malaria.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) en aminopyridines zijn een nieuwe klasse van antimalariaverbindingen die gericht zijn op PI (4)K en remmen de intracellulaire ontwikkeling van meerdere Plasmodium-soorten in elk stadium van gastheerinfectie. Daarom kunnen targeting (PI3K) en PI(4)K nieuwe wegen openen op basis van gerichte medicijnontdekking om nieuwe antimalariamiddelen te identificeren. KAF156 is momenteel in klinische fase II-onderzoeken.55,56 MMV048 is een verbinding met een goede in vivo profylactische activiteit tegen P. cynomolgi en potentieel eens een transmissieblokkerend medicijn. MMV048 ondergaat momenteel fase IIa klinische onderzoeken in Ethiopië.11
Voor snelle groei in geïnfecteerde rode bloedcellen hebben Plasmodium-soorten voldoende hoeveelheden substraten nodig om hun krachtige metabolisme te vergemakkelijken. Zo bereiden parasieten gastheererytrocyten voor door gespecialiseerde transporters te induceren die aanzienlijk verschillen van gastheerceltransporters wat betreft opname en verwijdering van metabolieten. Daarom, transporters zoals dragereiwitten en -kanalen zijn potentiële doelwitten vanwege hun belangrijke rol bij het transport van metabolieten, elektrolyten en voedingsstoffen.57 Dit zijn het Plasmodium-oppervlakte-anionkanaal (PSAC) en het parasitaire vacuolaire membraan (PVM), die zorgen voor een continue diffusieroute voor voedingsstoffen in de intracellulaire parasiet
PSAC is het meest veelbelovende doelwit omdat het wordt aangetroffen in verschillende soorten voedingsstoffen (hypoxanthine, cysteïne, glutamine, glutamaat, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, pantotheenzuur en choline) om een sleutelrol te spelen in intracellulaire parasieten. PSAC's hebben geen duidelijke homologie aan bekende gastheerkanaalgenen.58,59 Phloridizin, dantroleen, furosemide en niflunomide zijn krachtige aniontransporterblokkers. Geneesmiddelen zoals glyburide, meglitinide en tolbutamide remmen de instroom van choline in met parasitair geïnfecteerde rode bloedcellen.60,61
De bloedvorm van Plasmodium falciparum is bijna volledig afhankelijk van glycolyse voor de productie van energie, zonder energieopslag;het is afhankelijk van de constante opname van glucose. De parasiet zet pyruvaat om in lactaat om ATP te produceren, dat nodig is voor replicatie in rode bloedcellen.62 Glucose wordt eerst naar geparasiteerde erytrocyten getransporteerd door een combinatie van de glucosetransporter van de gastheercel, GLUT1, in het erytrocytenmembraan en een door parasieten geïnduceerde 'nieuwe permeatieroute'.63 Glucose wordt in parasieten getransporteerd door de Plasmodium falciparum hexose transporter (PFHT). PFHT heeft enkele typische suikertransporterkenmerken.GLUT1 is selectief voor D-glucose, terwijl PFHT kan transporteren D-glucose en D-fructose. Verschillen in GLUT1- en PFHT-interacties met substraten suggereren dus dat selectieve remming van PFHT een veelbelovend nieuw doelwit is voor de ontwikkeling van nieuwe antimalariamiddelen.64 Een O-3-hexosederivaat met lange keten (verbinding 3361) remt de opname van glucose en fructose door PFHT, maar remt het transport van hexose door de belangrijkste zoogdieren glucose en fructose transporters (GLUT1 en 5) niet. Verbinding 3361 remde ook de opname van glucose door P. vivax van PFHT. In eerdere onderzoeken doodde verbinding 3361 P. falciparum in kweek en verminderde de reproductie van P. berghei in muismodellen.65
Plasmodium-bloedgroepering is grotendeels afhankelijk van anaërobe glycolyse voor groei en ontwikkeling.60 Met parasieten geïnfecteerde rode bloedcellen absorberen glucose 100 keer sneller dan niet-geïnfecteerde rode bloedcellen. De parasiet metaboliseert glucose door glycolyse tot lactaat, dat door de parasiet wordt geëxporteerd via lactaat: een H+ symportermechanisme naar de externe omgeving.66 De export van lactaat en de opname van glucose zijn van cruciaal belang voor het handhaven van de energiebehoefte, de intracellulaire pH en de osmotische stabiliteit van de parasiet.Remming van het lactaat:H+-symportersysteem is een veelbelovend nieuw doelwit voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Verschillende verbindingen, zoals MMV007839 en MMV000972, doden aseksuele P. falciparum-parasieten in het bloedstadium door de lactaat:H+-transporter te remmen.67
Net als andere celtypen behouden rode bloedcellen lage interne Na+-niveaus. Parasieten verhogen echter de permeabiliteit van het erytrocytenmembraan en vergemakkelijken de toegang van Na+, wat leidt tot een verhoging van de cytoplasmatische Na+-concentratie van de erytrocyten tot het niveau van het extracellulaire medium. Parasieten dus bevinden zich in hoge Na+-media en moeten Na+-ionen uit hun plasmamembraan verdrijven om lage cytoplasmatische Na+-niveaus te behouden om te overleven ondanks hun aanwezigheid op intracellulaire plaatsen. In dit geval wordt de instroom van Na+ naar de parasiet gereguleerd door gebruik te maken van het P-type ATPase transporter (PfATP4), die fungeert als het primaire Na+-effluxpompmechanisme van de parasiet, zoals weergegeven in figuur 3.68, en deze transporter remt. Het zal leiden tot een toename van de hoeveelheid Na+ in de parasiet, wat uiteindelijk zal leiden tot de dood van de malariaparasiet. Verschillende verbindingen, waaronder sipagamine in fase 2, (+)-SJ733 in fase 1 en KAE609 in fase 2, hebben een werkingsmechanisme dat gericht is op PfATP4.67,69
Figuur 3. Voorgesteld mechanisme van door parasieten geïnduceerd PfATP4 en V-type H+-ATPase bij geïnfecteerde erytrocytdood na cipargamin-remming.
Plasmodium-soorten regelen hun Na+-niveaus door gebruik te maken van de P-type ATPase-transporter. Het importeert ook H+ via een vergelijkbare route. Om de toenemende H+-concentratie te reguleren en een intracellulaire pH van 7,3 te behouden, gebruikt de malariaparasiet een complementaire V-type ATPase-transporter om H+ verdrijven. Het ontwikkelen van een nieuw medicijn is een veelbelovend doel. MMV253 remt V-type H+ ATPase als zijn werkingsmechanisme door mutatieselectie en sequentiebepaling van het hele genoom.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) is een aquaglycerolkanaaleiwit dat de beweging van water en glycerol in zoogdiercellen vergemakkelijkt. AQP3 wordt geïnduceerd in menselijke hepatocyten als reactie op parasitaire infectie en speelt een belangrijke rol bij de replicatie van parasieten. berghei en vergemakkelijkt de replicatie van de parasiet in het ongeslachtelijke erytrocytenstadium.72 Genetische depletie van AQP3 onderdrukte de parasietbelasting in het leverstadium van P. berghei aanzienlijk. falciparum parasitemie in erytrocyten, wat suggereert dat gastheereiwitten een cruciale rol spelen in verschillende levensfasen van de parasiet.73 Het meest intrigerende is dat verstoring van AQP3 bij genetische muizen niet dodelijk is, wat suggereert dat het gastheereiwit een potentieel nieuw therapeutisch doelwit heeft. begrip van de leverprocessen van de gastheer die worden beïnvloed door Plasmodium-infectie en benadrukt het potentieel van deze processes als toekomstige antimalariamiddelen.71,72
Fosfolipiden spelen een sleutelrol in de intra-erytrocytenlevenscyclus van Plasmodium falciparum, zowel als structurele componenten van membranen en als regulerende moleculen die de activiteiten van verschillende enzymen reguleren. Deze moleculen zijn essentieel voor de reproductie van parasieten in rode bloedcellen. Na invasie van erytrocyten, fosfolipideniveaus nemen toe, waarvan fosfatidylcholine het belangrijkste lipide is in hun celmembraancomponenten. Parasieten synthetiseren fosfatidylcholine de novo met choline als voorloper. Deze de novo-route is van cruciaal belang voor de groei en overleving van parasieten. resulterend in de dood van de parasiet.74 Albitiazolium, een medicijn dat in Fase II-onderzoeken is terechtgekomen, werkt voornamelijk door remming van het transport van choline naar de parasiet. Albitiazolium accumuleert tot 1000-voudig in Plasmodium en remt de groei van parasieten zonder terugval. omstandigheden. Met name een enkele injectie genas hoge parasitemia-niveaus.75,76
Fosfocholine-cytidyltransferase is de snelheidsbeperkende stap in de de novo biosynthese van fosfatidylcholine.77 De diquaternaire ammoniumverbinding G25 en de dikationische verbinding T3 remmen de synthese van fosfatidylcholine bij parasieten. G25 is 1000 keer minder toxisch voor cellijnen van zoogdieren. verbindingen bij de ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen tegen malaria
Een belangrijke stap in de verspreiding van Plasmodium-soorten in menselijke gastheren is de uitgebreide en snelle verdeling van parasiet-DNA, die afhankelijk is van de beschikbaarheid van essentiële metabolieten zoals pyrimidines. In Plasmodium spelen pyrimidine-nucleotiden een cruciale rol bij de synthese van DNA, fosfolipiden en glycoproteïnen. Nucleotidesynthese volgt twee hoofdroutes: de bergingsroute en de de novo-route. Dihydroorotaatdehydrogenase (DHODH) is een belangrijk enzym dat de oxidatie van dihydroorotaat tot orotaat katalyseert, de snelheidsbeperkende stap in de novo pyrimidinesynthese. Daarom is DHODH vormt een potentieel veelbelovend doelwit voor de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen malaria.80 Menselijke cellen verwerven pyrimidines door reeds gevormde pyrimidinen te redden of door de novo synthese. Als de de novo biosyntheseroute wordt geremd, zal de cel vertrouwen op de reddingsroute en zal de cel niet sterven. Remming van de novo pyrimidine-biosynthese bij parasieten leidt echter tot de dood van deze cellen omdat demalariaparasiet mist een pyrimidine-reddingsroute, waardoor de parasiet kwetsbaar is voor remming door DHODH.81 DSM190 en DSM265 zijn selectieve remmers van het parasiet DHODH-enzym, dat zich momenteel in klinische fase 2-onderzoeken bevindt. P218 is een DHODH-remmer die effectief is tegen alle pyrimethamine- resistente stammen die zich momenteel in fase 1. bevinden. KAF156 (Ganaplacide) bevindt zich momenteel in een klinische fase 2b-studie met fenylfluorenol.82
Isoprenoïden zijn vereist voor post-translationele lipidenmodificatie van eiwitten en aseksuele replicatie van Plasmodium falciparum. Isoprenoïden worden gesynthetiseerd uit de vijf-koolstofvoorloper isopentyldifosfaat (IPP) of zijn isomeer, dimethylallyldifosfaat (DMAPP), door een van de twee onafhankelijke routes. Mevalonaat route en 2C-methyl-D-erythritol 4-fosfaat (MEP) route. Bij de meeste micro-organismen sluiten deze twee routes elkaar uit. Bacteriën en Plasmodium falciparum zijn volledig afhankelijk van de MEP-route, terwijl mensen dat niet zijn. Daarom zijn enzymen in de MEP-route wordt onderzocht als potentiële nieuwe therapeutische doelen. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-fosfaatreductoisomerase (pfDxr) katalyseert de snelheidsbeperkende stap in de MEP-route, waardoor dit parasietenzym een veelbelovend doelwit wordt voor de ontwikkeling van nieuwe antimalariamiddelen .83,84 PfDXR-remmers remmen Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum groeit en is niet-toxisch voor menselijke cellen. PfDXR is een potentieel nieuw doelwit inontwikkeling van antimalariamedicijnen.83 Fosmidomycine, MMV019313 en MMV008138 remmen DOXP-reductoisomerase, een sleutelenzym van de DOXP-route die bij mensen afwezig is. Omdat remming van eiwitprenylatie in Plasmodium de groei van ongeslachtelijke parasieten verstoort, is dit een potentieel antimalaria-doelwit.85
Geprenyleerde eiwitten spelen een cruciale rol in een verscheidenheid aan cellulaire processen, waaronder vesikeltransport, signaaltransductie, regulatie van DNA-replicatie en celdeling. Deze post-translationele modificatie vergemakkelijkt de binding van intracellulaire eiwitten aan membranen en vergemakkelijkt eiwit-eiwitinteracties. Farnesyltransferase katalyseert de overdracht van de farnesylgroep, een 15-koolstof isoprenoïde lipide-eenheid, van farnesylpyrofosfaat naar de C-terminus van eiwitten die het CaaX-motief bevatten. Farnesyltransferase is een veelbelovend nieuw doelwit voor de ontwikkeling van antimalariamiddelen omdat de remming ervan de parasiet doodt.86
Eerder toonde de evolutie van resistentie tegen parasieten door de farnesyltransferaseremmer BMS-388.891 tetrahydroquinoline mutaties in het eiwit van het peptidesubstraatbindende domein. Bij de selectie van een ander tetrahydrochinoline met BMS-339.941 werd een mutatie gevonden in de farnesylpyrofosfaatbindende pocket In een ander onderzoek werden mutaties gevonden in de farnesyltransferase-bèta-subeenheid van een MMV019066-resistente stam van P. falciparum. Modelleringsonderzoeken hebben aangetoond dat de mutatie de belangrijkste interactieplaats van het kleine molecuul met de actieve plaats van farnesylering verstoort, wat resulteert in resistentie tegen geneesmiddelen .87
Een van de veelbelovende doelen voor het ontwikkelen van nieuwe medicijnen is het blokkeren van het P. falciparum-ribosoom, evenals andere delen van de vertaalmachinerie die verantwoordelijk zijn voor eiwitsynthese. Plasmodium-soorten hebben drie genomen: kern, mitochondriën en acroplasten (van resterende chloroplasten). Alle genomen hebben een vertaalmachinerie nodig om te kunnen functioneren. Eiwitsyntheseremmers hebben significant klinisch succes als effectieve antibiotica. Doxycycline, clindamycine en azithromycine hebben antimalaria-therapeutisch nut omdat ze de ribosomen in de mitochondriën en aplastoplasten van de parasiet remmen, waardoor deze organellen onwerkzaam worden.88 Interessant is dat de P. falciparum ribosoom neemt een evolutionaire middenweg in tussen prokaryoten en eukaryoten, onderscheidt het duidelijk van het menselijke ribosoom en vormt zo een belangrijk veelbelovend nieuw doelwit. Plasmodium falciparum elongatiefactor 2 (pfEF2) is een component van het ribosoom dat GTP-afhankelijke translocatie katalyseert van ribosomen langs puinhoopenger RNA en is essentieel voor eiwitsynthese in eukaryoten. PfEF2 werd geïsoleerd als een nieuw doelwit voor de ontwikkeling van antimalariamiddelen.87,89
Remming van eiwitsynthese Neem de ontdekking van sordarine, een natuurlijk product dat selectief de eiwitsynthese van schimmels blokkeert door de eukaryote verlengingsfactor 2 van gist te remmen. 1-onderzoeken, die het potentieel van PfEF2 als een effectief doelwit voor antimalariamiddelen valideren.88,90
De belangrijkste kenmerken van ernstige malaria zijn de sekwestratie van met parasieten geïnfecteerde erytrocyten, ontsteking en blokkering van microvasculatuur. Plasmodium falciparum gebruikt heparansulfaat omdat het hecht aan het endotheel en andere bloedcellen, waardoor de bloedstroom wordt geblokkeerd. Remming van deze abnormale cellen en pathogenen -geneesmiddelinteracties herstellen de geblokkeerde bloedstroom en beïnvloeden de groei van parasieten
Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat sevuparine, een anti-adhesie polysacharide gemaakt van heparine, antitrombine-eliminerende effecten heeft. Sevuparine remt de invasie van merozoïeten in erytrocyten, binding van geïnfecteerde erytrocyten aan niet-geïnfecteerde en geïnfecteerde erytrocyten en binding aan vasculaire endotheelcellen. Bovendien bindt sevuparine sevuparine. aan de N-terminale extracellulaire heparansulfaat-bindende structuur van Plasmodium falciparum erytrocytmembraaneiwit 1, Duffy-bindend-achtig domein 1α (DBL1α), en wordt beschouwd als een belangrijke factor bij het sekwestreren van geïnfecteerde erytrocyten.92,93 Sommige tabel 2 vat samen klinische proeven in verschillende stadia.
Posttijd: 24 maart-2022