Cel Ocena działań niepożądanych (AE) związanych z fosfomycyną i farmakokinetyki oraz zmian poziomu sodu u noworodków z kliniczną sepsą.
Od marca 2018 r. do lutego 2019 r. 120 noworodków w wieku ≤28 dni otrzymało antybiotyki standardowej opieki (SOC) w leczeniu sepsy: ampicylinę i gentamycynę.
Interwencja Losowo przydzieliliśmy połowę uczestników do otrzymania dodatkowej dożylnej fosfomycyny, a następnie doustnej fosfomycyny w dawce 100 mg/kg dwa razy dziennie przez 7 dni (SOC-F) i obserwacji przez 28 dni.
Wyniki 61 i 59 niemowląt w wieku 0-23 dni przypisano odpowiednio do SOC-F i SOC. Nie ma dowodów na to, że fosfomycyna ma wpływ na surowicęsódlub żołądkowo-jelitowe skutki uboczne. Podczas okresów obserwacji 1560 i 1565 dni niemowlęcych zaobserwowaliśmy 50 AE odpowiednio u 25 uczestników SOC-F i 34 uczestników SOC (2,2 vs 3,2 zdarzenia/100 dni niemowląt; różnica częstości -0,95 zdarzeń/100 niemowląt ) dnia (95% CI -2,1 do 0,20)). Zmarło czterech uczestników SOC-F i trzech uczestników SOC. Na podstawie 238 próbek farmakokinetycznych modelowanie wykazało, że większość dzieci wymagała dawki 150 mg/kg dożylnie dwa razy na dobę, aby osiągnąć cele farmakodynamiczne, oraz dla noworodków w wieku <7 dni lub o masie ciała <1500 g na dobę Dawkę dwukrotnie zmniejszono do 100 mg/kg.
Wnioski i znaczenie Fosfomycyna może stanowić przystępną cenowo opcję leczenia posocznicy noworodków przy zastosowaniu prostego schematu dawkowania. Jej bezpieczeństwo wymaga dalszych badań w większej kohorcie hospitalizowanych noworodków, w tym u bardzo wcześniaków lub pacjentów w stanie krytycznym. przeciwko najbardziej wrażliwym organizmom, dlatego zaleca się stosowanie fosfomycyny w połączeniu z innym środkiem przeciwbakteryjnym.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Jest to artykuł o otwartym dostępie rozpowszechniany na licencji Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), która umożliwia innym kopiowanie, redystrybucję, remiksowanie, przekształcanie i konstruowanie tej pracy w dowolnym celu, pod warunkiem, że jest odpowiednio cytowana. podany jest link do licencji oraz wskazanie, czy dokonano zmian. Zobacz: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe stanowi zagrożenie dla przeżycia noworodków i istnieje pilna potrzeba opracowania niedrogich nowych opcji leczenia.
Po podaniu dożylnym fosfomycyny występuje znaczne obciążenie sodem, a doustne preparaty fosfomycyny zawierają duże ilości fruktozy, ale dane dotyczące bezpieczeństwa u noworodków są ograniczone.
Zalecenia dotyczące dawkowania dożylnej fosfomycyny u dzieci i noworodków różnią się i nie ma opublikowanych schematów dawkowania doustnego.
Dożylna i doustna fosfomycyna w dawce odpowiednio 100 mg/kg dwa razy dziennie nie miała wpływu na surowicęsódlub żołądkowo-jelitowe skutki uboczne.
Większość dzieci może wymagać dożylnej fosfomycyny 150 mg/kg dwa razy dziennie, aby osiągnąć cele skuteczności, a dla noworodków w wieku <7 dni lub ważących <1500 g, dożylną fosfomycynę 100 mg/kg dwa razy dziennie.
Fosfomycyna może być łączona z innymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi w leczeniu sepsy noworodków bez stosowania karbapenemów w sytuacji zwiększonej oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe.
Oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe (AMR) nieproporcjonalnie wpływa na populacje w krajach o niskim i średnim dochodzie (LMIC). Zmniejszenie śmiertelności noworodków było mniejsze niż u starszych dzieci, przy czym co najmniej jedna czwarta zgonów noworodków można przypisać infekcji.1 AMR pogłębia to obciążenie, z wielolekoopornymi patogenami (MDR) odpowiedzialnymi za około 30% zgonów z powodu sepsy u noworodków na całym świecie.2
WHO zaleca ampicylinę,penicylinalub kloksacylina (w przypadku podejrzenia zakażenia S. aureus) plus gentamycyna (pierwsza linia) i cefalosporyny trzeciej generacji (druga linia) do empirycznego leczenia posocznicy noworodków.3 Wraz z beta-laktamazą o rozszerzonym spektrum (ESBL) i karbapenemazy, 4 izolaty kliniczne są często zgłaszane jako niewrażliwe na ten schemat leczenia.5 Zatrzymywanie karbapenemów jest ważne dla kontroli MDR,6 a ponowne wprowadzenie tradycyjnych antybiotyków jest zalecane w celu rozwiązania problemu braku nowych przystępnych cenowo antybiotyków.7
Fosfomycyna jest niezastrzeżoną pochodną kwasu fosfonowego, która została uznana przez WHO za „niezbędną”.8 Fosfomycyna ma działanie bakteriobójcze9 i wykazuje działanie przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym, w tym Staphylococcus aureus opornym na metycylinę, Enterococcus opornym na wankomycynę, ESBL producentów i może przenikać do biofilmu.10 Fosfomycyna wykazała in vitro synergię z aminoglikozydami i karbapenemami11,12 i jest powszechnie stosowana u osób dorosłych z zakażeniami dróg moczowych typu MDR.13
Obecnie istnieją sprzeczne zalecenia dotyczące dawkowania dożylnej fosfomycyny u dzieci, w zakresie od 100 do 400 mg/kg/dobę, bez opublikowanego schematu dawkowania doustnego. W czterech badaniach dotyczących noworodków okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 2,4-7 godzin po dożylnym podaniu 25-50 mg/kg.14 15 Wiązanie z białkami było minimalne, a maksymalne stężenia były zgodne z danymi dla dorosłych.16 17 Uznano, że działanie bakteriobójcze jest związane albo z czasem powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) 16, albo z polem pod krzywą (AUC):współczynnik MIC.18 19
W sumie 84 doniesienia o przypadkach noworodków otrzymujących dożylnie fosfomycynę w dawce 120-200 mg/kg/dzień wskazywały, że była dobrze tolerowana.20-24 Toksyczność wydaje się być mniejsza u dorosłych i starszych dzieci.25 Jednak fosfomycyna pozajelitowa zawiera 14,4 mmol/ 330 mg sodu na gram — potencjalny problem bezpieczeństwa dla noworodków, u których reabsorpcja sodu jest odwrotnie proporcjonalna do wieku ciążowego (GA).26 Ponadto doustna fosfomycyna zawiera duże obciążenie fruktozą (~1600 mg/kg/dzień), co może powodować zaburzenia żołądkowo-jelitowe skutki uboczne i wpływają na równowagę płynów.27 28
Naszym celem była ocena farmakokinetyki (PK) i zmian poziomu sodu u noworodków z kliniczną sepsą, jak również działań niepożądanych (AE) związanych z dożylnym podaniem doustnej fosfomycyny.
Przeprowadziliśmy otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie porównujące same antybiotyki standardowej opieki (SOC) z SOC plus IV, a następnie doustną fosfomycyną u noworodków z kliniczną sepsą w Kilifi County Hospital (KCH), Kenia.
Wszystkie noworodki przyjęte do KCH poddano badaniu przesiewowemu. Kryteria włączenia obejmowały: wiek ≤28 dni, masa ciała >1500 g, ciąża >34 tyg. oraz kryteria dożylnego podawania antybiotyków zgodnie z wytycznymi WHO3 i Kenii29.Jeśli wymagana była resuscytacja krążeniowo-oddechowa, encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna stopnia 3., 30 sodu ≥150 mmol/L, kreatynina ≥150 µmol/L, żółtaczka wymagająca transfuzji wymiennej, alergia lub przeciwwskazanie na fosfomycynę, specyficzne wskazanie innej klasy chorób antybiotykowych, noworodek został wykluczony z innego szpitala lub nie w okręgu Kilifi (ryc. 1 ).
Wypróbuj schemat blokowy.Ten oryginalny rysunek został stworzony przez CWO na potrzeby tego rękopisu.RKO, resuscytacja krążeniowo-oddechowa;HIE, encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna;IV, dożylnie;SOC, standard opieki;SOC-F, standard opieki plus fosfomycyna.*Przyczyny obejmują matkę (46) lub ciężką chorobę (6) po cięciu cesarskim, wypis ze szpitala (3), wypis wbrew zaleceniu (3), porzucenie przez matkę (1) i udział w inne badanie (1).†Jeden uczestnik SOC-F zmarł po zakończeniu obserwacji (dzień 106).
Uczestnicy zostali zakwalifikowani w ciągu 4 godzin od pierwszej dawki antybiotyków SOC do września 2018 r., Kiedy zmiany protokołu przedłużyły ten czas do 24 godzin, aby uwzględnić przyjęcia nocne.
Uczestnikom przydzielono (1:1) kontynuację samych antybiotyków SOC lub otrzymanie SOC plus (do) 7 dni fosfomycyny (SOC-F) przy użyciu harmonogramu randomizacji z losowym rozmiarem bloku (rysunek uzupełniający S1 online). Ukryte przez sekwencyjnie numerowane nieprzezroczyste zapieczętowane koperty.
Według WHO i kenijskich wytycznych pediatrycznych, SOC obejmują ampicylinę lub kloksacylinę (w przypadku podejrzenia zakażenia gronkowcowego) oraz gentamycynę jako antybiotyki pierwszego rzutu lub cefalosporyny trzeciej generacji (np. ceftriakson) jako antybiotyki drugiego rzutu.3 29 Uczestnicy przydzieleni losowo do SOC -F otrzymywał również dożylną fosfomycynę przez co najmniej 48 godzin, przechodząc na doustną, gdy odpowiednia pasza była tolerowana, aby założyć odpowiednią absorpcję doustnego leku. Fosfomycyna (dożylna lub doustna) była podawana przez 7 dni lub do wypisu, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. mg/ml roztwór soli sodowej fosfomycyny do infuzji dożylnej (Infectopharm, Niemcy) i Fosfocin 250 mg/5 ml zawiesina wapnia fosfomycyny do podawania doustnego (Laboratorios ERN, Hiszpania) dwa razy dziennie w dawce 100 mg/kg/dawkę.
Uczestnicy byli obserwowani przez 28 dni.Wszyscy uczestnicy byli pod opieką w tej samej wysoce zależnej jednostce w celu regulowania monitorowania AE.Pełną morfologię krwi i biochemię (w tym sód) przeprowadzono przy przyjęciu, w dniach 2 i 7, i powtórzono, jeśli było to klinicznie wskazane.AE są kodowane zgodnie z MedDRA V.22.0. Ciężkość sklasyfikowano zgodnie z DAIDS V.2.1. AE obserwowano aż do ustąpienia klinicznego lub uznano je za przewlekłe i stabilne w czasie leczenia. „Przewidywane” AE zostały wstępnie zdefiniowane jako te, które mają być częste w tej populacji, w tym możliwe pogorszenie przy urodzeniu (protokół w pliku uzupełniającym 1 online).
Po pierwszej IV i pierwszej doustnej fosfomycynie, pacjenci przydzieleni do SOC-F zostali losowo przydzieleni do jednej wczesnej (5, 30 lub 60 minut) i jednej późnej (2, 4 lub 8 godzin) próbki PK. Zebrano niesystematyczną piątą próbkę dla uczestników, którzy nadal byli hospitalizowani w dniu 7. Oportunistyczne próbki płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) pobrano z klinicznie wskazanego nakłucia lędźwiowego (LP). Przetwarzanie próbki i pomiary fosfomycyny są opisane w Dodatkowym pliku 2 online.
Przeanalizowaliśmy dane dotyczące przyjęć w latach 2015-2016 i obliczyliśmy, że średnia zawartość sodu u 1785 noworodków o masie ciała >1500 g wyniosła 139 mmol/l (SD 7,6, zakres 106-198). kryteria wykluczenia), pozostałe 1653 noworodki miały średnią zawartość sodu wynoszącą 137 mmol/l (SD 5,2). Następnie obliczono wielkość próbki 45 na grupę, aby zapewnić, że różnica 5 mmol/l w stężeniu sodu w osoczu w 2. dniu może być określono z mocą >85% na podstawie lokalnych wcześniejszych danych dotyczących dystrybucji sodu.
W przypadku farmakokinetyki wielkość próby 45 zapewniała >85% mocy do oszacowania parametrów farmakokinetycznych dotyczących klirensu, objętości dystrybucji i biodostępności, z 95% CI oszacowanymi na podstawie symulacji z dokładnością ≥20%. zastosowano skalowanie wieku i wielkości noworodków, dodając absorpcję pierwszego rzędu i przypuszczalną biodostępność.31 Aby uwzględnić brakujące próbki, staraliśmy się zrekrutować 60 noworodków na grupę.
Różnice w parametrach wyjściowych badano za pomocą testu χ2, testu t-Studenta lub testu sumy rang Wilcoxona. Różnice w dniach 2 i 7 dla aminotransferazy sodu, potasu, kreatyniny i alaniny zbadano za pomocą analizy kowariancji skorygowanej o wartości wyjściowe. W przypadku zdarzeń niepożądanych, poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) i niepożądanych reakcji na leki wykorzystaliśmy STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Teksas, USA).
Oszacowania parametrów farmakokinetycznych w oparciu o model przeprowadzono w NONMEM V.7.4.32 przy użyciu oszacowań warunkowych pierwszego rzędu z interakcjami, pełne szczegóły opracowywania modeli farmakokinetycznych i symulacje znajdują się gdzie indziej.32
Monitoring na miejscu był prowadzony przez DNDi/GARDP, a nadzór sprawowała niezależna komisja ds. bezpieczeństwa i monitoringu danych.
Od 19 marca 2018 r. do 6 lutego 2019 r. do badania włączono 120 noworodków (61 SOC-F, 59 SOC) (ryc. 1), z których 42 (35%) zostało włączonych do badania przed zmianą protokołu.Grupa. Mediana (IQR) wieku, waga i GA wyniosły odpowiednio 1 dzień (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) i 39 tygodni (38-40). Charakterystyka wyjściowa i parametry laboratoryjne przedstawiono w Tabeli 1 i online Tabela uzupełniająca S1.
Bakteremię wykryto u dwóch noworodków (Tabela uzupełniająca S2 online). 2 z 55 noworodków, które otrzymały LP, miało potwierdzone laboratoryjnie zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (bakteremia Streptococcus agalactiae z leukocytami w płynie mózgowo-rdzeniowym ≥20 komórek/µl (SOC-F); dodatni test antygenowy Streptococcus pneumoniae w płynie mózgowo-rdzeniowym i leukocyty płynu mózgowo-rdzeniowego ≥ 20 komórek/µl (SOC)).
Jeden noworodek SOC-F nieprawidłowo otrzymał tylko środki przeciwdrobnoustrojowe SOC i został wykluczony z analizy PK.Dwa SOC-F i jeden noworodek SOC wycofały zgodę – w tym dane przed wycofaniem.Wszyscy oprócz dwóch uczestników SOC (kloksacylina plus gentamycyna (n=1) ) i ceftriakson (n=1)) otrzymywały ampicylinę z gentamycyną przy przyjęciu. Uzupełniająca tabela S3 online przedstawia kombinacje antybiotyków stosowane u uczestników, którzy otrzymywali antybiotyki inne niż ampicylina z gentamycyną przy przyjęciu lub po zmianie leczenia. Dziesięciu uczestników SOC-F zostało przekształconych do terapii drugiej linii z powodu klinicznego pogorszenia lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, z których pięciu było przed czwartą próbką PK (Uzupełniająca Tabela S3 online). Ogólnie, 60 uczestników otrzymało co najmniej jedną dożylną dawkę fosfomycyny, a 58 otrzymało co najmniej jedną dawkę doustną.
Sześciu (czterech SOC-F, dwóch SOC) zmarło w szpitalu (ryc. 1). Jeden uczestnik SOC zmarł 3 dni po wypisie (dzień 22). Jeden uczestnik SOC-F nie przeszedł na dalszą obserwację i później stwierdzono, że zmarł w dniu 106 (poza obserwacją badania);dane zostały uwzględnione do dnia 28. Trzy niemowlęta z SOC-F zostały utracone z obserwacji. Łączna liczba niemowląt/dni obserwacji dla SOC-F i SOC wyniosła odpowiednio 1560 i 1565, z czego 422 i 314 było hospitalizowanych.
W 2. dniu średnia (SD) wartość sodu w osoczu u uczestników SOC-F wyniosła 137 mmol/l (4,6) w porównaniu do 136 mmol/l (3,7) u uczestników SOC;średnia różnica +0,7 mmol/l (95% CI) -1,0 do +2,4). W 7. dniu średnie (SD) wartości sodu wynosiły 136 mmol/l (4,2) i 139 mmol/l (3,3);średnia różnica -2,9 mmol/l (95% CI -7,5 do +1,8) (Tabela 2).
W 2. dniu średnie (SD) stężenia potasu u niemowląt SOC-F były nieco niższe niż u niemowląt SOC-F: 3,5 mmol/l (0,7) vs 3,9 mmol/l (0,7), różnica -0,4 mmol/l (95% CI -0,7 do -0,1). Nie było dowodów na to, że inne parametry laboratoryjne różniły się między obiema grupami (Tabela 2).
Zaobserwowaliśmy 35 AE u 25 uczestników SOC-F i 50 AE u 34 uczestników SOC;Odpowiednio 2,2 zdarzenia/100 dni niemowląt i 3,2 zdarzenia/100 dni niemowląt: IRR 0,7 (95% CI 0,4 do 1,1), IRD -0,9 zdarzeń/100 dni niemowląt (95% CI -2,1 do +0,2, p=0,11).
Dwanaście SAE wystąpiło u 11 uczestników SOC-F i 14 SAE u 12 uczestników SOC (SOC 0,8 zdarzenia/100 dni niemowląt vs 1,0 zdarzenia/100 dni niemowląt; IRR 0,8 (95% CI 0,4 do 1,8) , IRD -0,2 zdarzenia/100 niemowląt dni (95% CI -0,9 do +0,5, p=0,59) Hipoglikemia była najczęstszym AE (5 SOC-F i 6 SOC); 3 z 4 w każdej grupie 3 SOC-F i 4 SOC miało umiarkowaną lub ciężką małopłytkowości i dobrze sobie radzili bez transfuzji płytek krwi w dniu 28. 13 uczestników SOC-F i 13 uczestników SOC miało AE sklasyfikowane jako „spodziewane” (tabela uzupełniająca S5 online). 3 uczestników SOC zostało ponownie przyjętych (zapalenie płuc (n=2) i choroba z gorączką niewiadomego pochodzenia (n=1)) Wszyscy zostali wypisani do domu żyjący. Jeden uczestnik SOC-F miał łagodną wysypkę krocza, a inny uczestnik SOC-F miał umiarkowaną biegunkę 13 dni po wypisie; obaj ustąpili bez następstw. Po wykluczeniu śmiertelności, Pięćdziesiąt Działania niepożądane ustąpiły, a 27 ustąpiło bez zmian lub następstw (dodatkowa tabela S6) online. Żadne działania niepożądane nie były związane z badanym lekiem.
Co najmniej jedną dożylną próbkę farmakokinetyczną pobrano od 60 uczestników.Pięćdziesięciu pięciu uczestników dostarczyło pełne cztery zestawy próbek, a 5 uczestników dostarczyło próbki częściowe.Próbki pobrano w dniu 7 od sześciu uczestników. Łącznie 238 próbek osocza (119 dla IV i 119 dla doustnej fosfomycyny) i 15 próbek płynu mózgowo-rdzeniowego zostały przeanalizowane. Żadna z próbek nie miała poziomu fosfomycyny poniżej granicy oznaczalności.32
Opracowanie modelu farmakokinetyki populacyjnej i wyniki symulacji opisano szczegółowo w innym miejscu.32 W skrócie, dwukompartmentowy model dystrybucji PK z dodatkowym kompartmentem CSF zapewnił dobre dopasowanie do danych, z klirensem i objętością w stanie ustalonym dla typowych uczestników (masa ciała ( WT) 2805 g, wiek po urodzeniu (PNA) 1 dzień, wiek po menstruacji (PMA) 40 tygodni) wynosiły odpowiednio 0,14 l/godz. (0,05 l/godz./kg) i 1,07 l (0,38 l/kg). wzrost allometryczny i oczekiwane dojrzewanie PMA w oparciu o czynność nerek31, PNA wiąże się ze zwiększonym klirensem w pierwszym tygodniu po urodzeniu. Oszacowana na podstawie modelu biodostępność po podaniu doustnym wyniosła 0,48 (95% CI 0,35 do 0,78), a stosunek płynu mózgowo-rdzeniowego do osocza wyniósł 0,32 (95% CI 0,27 do 0,41).
Rysunek uzupełniający online S2 ilustruje profile symulowanego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym-czas. Rysunki 2 i 3 przedstawiają prawdopodobieństwo osiągnięcia celu (PTA) w AUC dla badanej populacji (masa ciała >1500 g): progi MIC dla bakteriostazy, 1 log zabijanie i hamowanie odporności, przy użyciu progów MIC dla mniejszych noworodków.dane do wnioskowania. Biorąc pod uwagę szybki wzrost klirensu w ciągu pierwszego tygodnia życia, symulacje były dalej stratyfikowane według PNA (tabela uzupełniająca S7 online).
Cele prawdopodobieństwa osiągnięte z dożylną fosfomycyną. Subpopulacje noworodków. Grupa 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dni (n=4391), Grupa 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dni (n=2798), Grupa 3: WT ≤1,5 kg + PNA ≤7 dni (n=1534), Grupa 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dni (n=1277). Grupy 1 i 2 reprezentowały pacjentów podobnych do tych, którzy spełnili nasze kryteria włączenia. Grupy 3 i 4 przedstawiają ekstrapolacje na niezbadane wcześniaki w naszej populacji. Ta oryginalna liczba została stworzona przez ZK dla tego rękopisu. BID, dwa razy dziennie;IV, wstrzyknięcie dożylne;MIC, minimalne stężenie hamujące;PN, wiek poporodowy;WT, waga.
Probabilistyczny cel osiągnięty z doustnymi dawkami fosfomycyny. Subpopulacje noworodków. Grupa 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dni (n=4391), Grupa 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dni (n=2798), Grupa 3: WT ≤1,5 kg + PNA ≤7 dni (n=1534), Grupa 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dni (n=1277). Grupy 1 i 2 reprezentowały pacjentów podobnych do tych, którzy spełnili nasze kryteria włączenia. Grupy 3 a 4 przedstawiają ekstrapolację wcześniaków przy użyciu danych zewnętrznych, których nie badano w naszej populacji. Ta oryginalna liczba została stworzona przez ZK dla tego rękopisu. BID, dwa razy dziennie;MIC, minimalne stężenie hamujące;PN, wiek poporodowy;PO, ustnie;WT, waga.
W przypadku drobnoustrojów o wartości MIC > 0,5 mg/l nie osiągnięto konsekwentnie tłumienia oporności w żadnym z pozornych schematów dawkowania (ryc. 2 i 3). W przypadku dawki 100 mg/kg dożylnie dwa razy na dobę bakteriostazę osiągnięto przy MIC wynoszącym 32 mg/l 100% PTA we wszystkich czterech próbnych nioskach (ryc. 2). Jeśli chodzi o 1 log uśmierceń, dla grup 1 i 3 z PNA ≤7 dni, PTA wyniosło 0,84 i 0,96 przy 100 mg/kg dożylnie dwa razy dziennie, a MIC wyniósł 32 mg/l, ale grupa miała niższy PTA, 0,19 i 0,60 odpowiednio dla 2 i 4 PNA > 7 dni. Przy 150 i 200 mg/kg dwa razy dziennie dożylnie, 1-log uśmiercenia PTA wynosił 0,64 i 0,90 dla grupy 2 oraz 0,91 i 0,98 odpowiednio dla grupy 4.
Wartości PTA dla grup 2 i 4 przy 100 mg/kg doustnie dwa razy dziennie wyniosły odpowiednio 0,85 i 0,96 (ryc. 3), a wartości PTA dla grup 1-4 wynosiły 0,15, 0,004, 0,41 i 0,05 przy 32 mg/l, odpowiednio.Zabij 1-log pod MIC.
Dostarczyliśmy dowody na istnienie fosfomycyny w dawce 100 mg/kg/dawkę dwa razy dziennie u niemowląt bez dowodów na zaburzenia sodu w osoczu (podawanie dożylne) lub biegunkę osmotyczną (doustnie) w porównaniu z SOC. Naszym głównym celem bezpieczeństwa, jest wykrycie różnicy w poziomach sodu w osoczu między dwie grupy leczenia w dniu 2, były wystarczająco mocne. Chociaż nasza wielkość próbki była zbyt mała, aby określić różnice między grupami w innych zdarzeniach dotyczących bezpieczeństwa, wszystkie noworodki były ściśle monitorowane, a zgłoszone zdarzenia pomagają dostarczyć dowody na poparcie potencjalnego zastosowania fosfomycyny w tym podatna populacja z alternatywną terapią empiryczną sepsy. Jednak ważne będzie potwierdzenie tych wyników w większych i cięższych kohortach.
Dążyliśmy do rekrutacji noworodków w wieku ≤28 dni i nie uwzględniliśmy selektywnie podejrzenia sepsy o wczesnym początku. Jednak 86% noworodków było hospitalizowanych w pierwszym tygodniu życia, co potwierdza duże obciążenie wczesną zachorowalnością noworodkową zgłaszaną w podobnych LMICs.33 -36 Patogeny, które powodują posocznicę o wczesnym i późnym początku (w tym obserwowano ESBL E. coli i Klebsiella pneumoniae) na empiryczne środki przeciwdrobnoustrojowe,37-39 mogą być nabywane w położnictwie. ponieważ leczenie pierwszego rzutu może poprawić wyniki i uniknąć stosowania karbapenemów.
Podobnie jak w przypadku wielu środków przeciwdrobnoustrojowych, 40 PNA jest kluczową współzmienną opisującą klirens fosfomycyny. Ten efekt, różny od GA i masy ciała, reprezentuje szybkie dojrzewanie filtracji kłębuszkowej po urodzeniu. Lokalnie, 90% inwazyjnych Enterobacteriaceae ma MIC fosfomycyny ≤32 µg /ml15, a działanie bakteriobójcze może wymagać dożylnego podania dawki >100 mg/kg/dawkę u noworodków w wieku >7 dni (ryc. 2) terapia dożylna.Po ustabilizowaniu, jeśli konieczna jest zmiana na doustną fosfomycynę, dawkę można wybrać na podstawie noworodka WT, PMA, PNA i prawdopodobnego MIC patogenu, ale należy wziąć pod uwagę podaną tutaj biodostępność. Konieczne są badania w celu dalszej oceny bezpieczeństwo i skuteczność tej wyższej dawki zalecanej przez nasz model PK.
Czas publikacji: 16 marca-2022