Javascript jest obecnie wyłączony w Twojej przeglądarce. Niektóre funkcje tej witryny nie będą działać, gdy JavaScript jest wyłączony.
Zarejestruj się, podając swoje szczegółowe dane i konkretny lek, który Cię interesuje, a my połączymy podane informacje z artykułami w naszej obszernej bazie danych i niezwłocznie prześlemy Ci kopię w formacie PDF.
Tafere Mulaw Belete Department of Pharmacology, Faculty of Medicine and Health Sciences, Gondar University, Gondar, Ethiopia Korespondencja: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943 Email [email protected] Streszczenie: Malaria jest poważnym globalnym problemem zdrowotnym powodującym co roku znaczną śmiertelność i zachorowalność .Opcje leczenia są skąpe i znacznie utrudnione przez pojawienie się opornych szczepów pasożytów, które stanowią istotną przeszkodę w zwalczaniu malarii. Aby zapobiec potencjalnym zagrożeniom zdrowia publicznego, nowe leki przeciwmalaryczne z terapią jednodawkową, szeroki potencjał terapeutyczny i nowe mechanizmy działania są pilnie potrzebne.Opracowywanie leków przeciwmalarycznych może przebiegać w oparciu o różne podejścia, począwszy od modyfikacji istniejących leków, a skończywszy na projektowaniu nowych leków ukierunkowanych na nowe cele.Nowoczesne postępy w biologii pasożytów i dostępność różnych technologii genomicznych zapewniają szeroki zakres nowych celów na rozwój nowych leków.Kilka obiecujących celówW ostatnich latach ujawniono metody interwencji lekowej. Dlatego też niniejszy przegląd skupia się na najnowszych osiągnięciach naukowych i technologicznych w zakresie odkrywania i opracowywania nowych leków przeciwmalarycznych. Do najciekawszych białek docelowych przeciwmalarycznych zbadanych do tej pory należą proteazy, kinazy białkowe, cukier plazmodium inhibitory transporterów, inhibitory akwaporyny 3, inhibitory transportu choliny, inhibitory dehydrogenazy dihydroorotanowej, inhibitor biosyntezy pentadienu, inhibitor farnezylotransferazy i enzymy biorące udział w metabolizmie lipidów i replikacji DNA. Niniejszy przegląd podsumowuje nowe cele molekularne w opracowywaniu leków przeciwmalarycznych i ich inhibitorów.Słowa kluczowe: lekooporność , nowe cele, leki przeciwmalaryczne, sposób działania, pasożyt malarii
Malaria jest wyniszczającą pasożytniczą chorobą zakaźną, zwłaszcza w Afryce Subsaharyjskiej, częściach Azji i Ameryce Południowej. Pomimo wielu wysiłków, dziś jest jedną z głównych przyczyn zachorowalności i umieralności, głównie u kobiet w ciąży i dzieci. Według Światowego Zdrowia W raporcie Organizacji (WHO) z 2018 r. na całym świecie odnotowano 228 milionów przypadków malarii i 405 000 zgonów. Prawie połowa światowej populacji jest zagrożona malarią, przy czym większość przypadków (93%) i zgonów (94%) ma miejsce w Afryce. Każdego roku 125 milionów kobiet w ciąży jest zagrożonych malarią, a 272 000 dzieci w wieku poniżej 5 lat umiera na malarię.1 Malaria jest również przyczyną ubóstwa i główną przeszkodą w rozwoju gospodarczym, głównie w Afryce2. Pięć zidentyfikowanych gatunków Plasmodium wywołujące malarię u ludzi to P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria i P. falciparum. Spośród nich Plasmodium falciparum jest najbardziej śmiercionośnym i rozpowszechnionym gatunkiem Plasmodium.3
Wobec braku skutecznej szczepionki, terapeutyczne zastosowanie leków przeciwmalarycznych pozostaje jedynym sposobem leczenia i zapobiegania malarii. Kilka badań wykazało, że skuteczność większości leków przeciwmalarycznych jest zagrożona w nagłych przypadkach u lekoopornych Plasmodium spp.4 Lekooporność donoszono o prawie wszystkich dostępnych lekach przeciwmalarycznych, wzmacniając opracowywanie nowych leków przeciwmalarycznych przeciwko istniejącym, zwalidowanym celom, oraz poszukiwanie Gametofityczny etap transmisji może również oddziaływać na bezpłciową proliferację w erytrocytach, zwłaszcza u opornych gatunków pasożytów.6 Kilka enzymów, jon kanały, transportery, cząsteczki oddziałujące Inwazja czerwonych krwinek (RBC) i cząsteczki odpowiedzialne za stres oksydacyjny pasożytów, metabolizm lipidów i degradację hemoglobiny są kluczem do opracowania nowych leków przeciwmalarycznych przeciwko szybko mutującej malarii. Obiecujące nowe cele dla pierwotniaków.7
Potencjał nowych leków przeciwmalarycznych oceniany jest na podstawie kilku wymagań: nowy sposób działania, brak oporności krzyżowej na obecne leki przeciwmalaryczne, leczenie jednodawkowe, skuteczność zarówno przeciwko bezpłciowej fazie krwi, jak i gametocytom odpowiedzialnym za transmisję. leki przeciwmalaryczne powinny skutecznie zapobiegać zakażeniom (chemoprotektanty) i oczyszczać wątrobę z leków nasennych P. vivax (środki przeciw nawrotom).8
Odkrywanie tradycyjnych leków opiera się na wielu podejściach do identyfikacji nowego leku przeciwmalarycznego do walki z malarią. Są to optymalizacja obecnych schematów leczenia i preparatów, modyfikowanie istniejących leków przeciwmalarycznych, badanie przesiewowe produktów naturalnych, izolowanie środków odwracających oporność, stosowanie metod chemioterapii skojarzonej i opracowywanie leków do innych zastosowań.8,9
Oprócz tradycyjnych metod odkrywania leków stosowanych do identyfikacji nowych leków przeciwmalarycznych, wiedza na temat biologii i genomu komórki Plasmodium okazała się potężnym narzędziem do odkrywania mechanizmów lekooporności i ma potencjał do projektowania leków o wysokiej aktywności przeciwmalarycznej i przeciwmalarycznej.Ogromny potencjał dla nowych leków. Zwalczanie raz na zawsze możliwości przerwania transmisji malarii.10 Genetyczne badania przesiewowe Plasmodium falciparum zidentyfikowały 2680 genów ważnych dla bezpłciowego wzrostu fazy krwi, identyfikując w ten sposób kluczowe procesy komórkowe, które są kluczowe dla opracowania nowych leków.10,11 leki powinny: (i) przeciwdziałać lekooporności, (ii) działać szybko, (iii) być bezpieczne, zwłaszcza u dzieci i kobiet w ciąży oraz (iv) leczyć malarię w pojedynczej dawce.12 Wyzwaniem jest znalezienie leku, który wszystkie te cechy. Celem tego przeglądu jest przedstawienie nowych celów leczenia pasożytów malarii, które są badane przez kilka firm, tak aby czytelnicy mogli być informowani o poprzednich pracach.
Obecnie większość leków przeciwmalarycznych jest ukierunkowana na bezpłciowy etap infekcji malarii, który powoduje chorobę objawową. Stadium przederytrocytarne (wątrobowe) pozostaje nieatrakcyjne, ponieważ nie występują żadne objawy kliniczne. Leki przeciwmalaryczne wykazują znaczną selektywność fazową (patrz ryc. 1). Leczenie malarii oparte na produkty naturalne, związki półsyntetyczne i syntetyczne opracowywane od lat czterdziestych.13 Istniejące leki przeciwmalaryczne dzielą się na trzy szerokie kategorie: pochodne chinoliny, antyfoliany i pochodne artemizyniny. Nie odkryto ani nie wytworzono jeszcze jednego leku, który mógłby zwalczyć wszystkie gatunki pasożytów malarii. Dlatego też, aby być skutecznym przeciwko zakażeniu malarią, często podaje się kombinacje leków jednocześnie. Chinolina jest najszerzej stosowanym lekiem przeciwmalarycznym w leczeniu malarii. leczyć choroby w XVII wieku. Od połowy XIX wieku do lat 40. XX wieku, quidziewięć było standardowym leczeniem malarii.14 Oprócz toksyczności, pojawienie się lekoopornych szczepów P. falciparum ograniczyło terapeutyczne zastosowanie chininy. Jednak chinina jest nadal stosowana w leczeniu ciężkiej malarii, najczęściej w połączeniu z drugi lek w celu skrócenia czasu leczenia i zminimalizowania skutków ubocznych.15,16
Rycina 1 Cykl życiowy Plasmodium u ludzi.Stadia i formy pasożytów, w których działają różne rodzaje leków przeciwmalarycznych.
W 1925 r. niemieccy naukowcy odkryli pierwszy syntetyczny lek przeciwmalaryczny, pamaquin, modyfikując błękit metylenowy. Pamaquin ma ograniczoną skuteczność i toksyczność i nie może być stosowany w leczeniu malarii. Ale pamaquin dostarcza wiodące związki do opracowania lepszych leków przeciwmalarycznych. Mepakryna (chinakryna) jest kolejnym pochodna błękitu metylenowego stosowana w leczeniu malarii podczas II wojny światowej.17
Chlorochina została opracowana podczas II wojny światowej do leczenia malarii. Chlorochina jest lekiem z wyboru w leczeniu malarii ze względu na jej skuteczność, bezpieczeństwo i niski koszt. Jednak jej nieracjonalne stosowanie wkrótce doprowadziło do pojawienia się odpornych na chlorochinę gatunków P. falciparum. 18 Primachina jest stosowana terapeutycznie w leczeniu nawrotów Plasmodium vivax wywołanych hipnozą. Primachina ma silne działanie gametycydowe przeciwko Plasmodium falciparum. Primachina powoduje niedokrwistość hemolityczną u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). -P.Dzienna aktywność.19
Zsyntetyzowano nowe pochodne chinoliny, co zaowocowało nowymi lekami, takimi jak piperachina i amodiachina. Po pojawieniu się oporności na chlorochinę amodiachina, fenylo-podstawiony analog chlorochiny, wykazała doskonałą skuteczność przeciwko opornym na chlorochinę szczepom Plasmodium falciparum. podstawowy lek przeciwmalaryczny opracowany w Chinach w 1970 roku. Jest skuteczny przeciwko lekoopornym szczepom P. falciparum, P. vivax, P. malarii i P. ovale. Pyronadryna jest teraz dostępna jako ACT z artesunatem, który wykazuje doskonałą skuteczność przeciwko wszystkim pasożyty malarii.21 Meflochina została opracowana w połowie lat 80. XX wieku i jest obecnie zalecana do chemoprewencji malarii wywoływanej przez wszystkie gatunki, w tym szczepy oporne na chlorochinę. Jednak jej stosowanie wiąże się z pewnymi działaniami niepożądanymi i lekoopornością.22 Leki pochodne chinoliny działają przede wszystkim na stadium krwi pasożyta, ale niektóre leki przeciwmalaryczne działają na stadium wątrobowe. Leki te hamują, tworząc kompleksex z hemem w wakuolach pokarmowych pasożyta. W związku z tym polimeryzacja hemu jest zablokowana. W rezultacie hem uwalniany podczas rozpadu hemoglobiny gromadzi się do toksycznych poziomów, zabijając pasożyta toksycznymi odpadami.dwadzieścia trzy
Antyfoliany to leki przeciwmalaryczne, które hamują syntezę kwasu foliowego, który jest niezbędny do syntezy nukleotydów i aminokwasów. Antyfoliany blokują podział jądrowy gatunków Plasmodium w fazie schizontowej w erytrocytach i hepatocytach. Sulfadoksyna ma budowę zbliżoną do kwasu para-aminobenzoesowego (PABA), składnik kwasu foliowego. Hamują syntezę dihydrofolianów poprzez hamowanie syntazy dihydrofolianowej, kluczowego enzymu w biosyntezie kwasów nukleinowych. Dwadzieścia cztery
Pirymetamina i proguanil są schizontowymi lekami przeciwmalarycznymi, które działają na bezpłciową formę gatunków Plasmodium. Leki te hamują enzym reduktazę dihydrofolianową (DHFR), który hamuje redukcję dihydrofolianu do tetrahydrofolianu, który jest niezbędny do biosyntezy aminokwasów i kwasów nukleinowych. Proguanil jest prolekiem metabolizowanym do cyklicznej guanidyny. Proguanil był pierwszym lekiem antyfolianowym stosowanym w leczeniu malarii. Powodem jest to, że niszczy on czerwone krwinki zanim zaatakuje je pasożyt podczas ich dostania się do krwioobiegu. lek.Pirymetamina jest stosowana głównie z innymi szybko działającymi lekami.Jednak jej stosowanie spadło ze względu na lekooporność.24,25
Atowakwon jest pierwszym zatwierdzonym lekiem przeciwmalarycznym ukierunkowanym na mitochondria pasożyta Plasmodium. Atowakwon hamuje transport elektronów, działając jako analog ubichinonu, blokując część cytochromu b kompleksu cytochromu bc1. W połączeniu z proguanilem atowakwon jest bezpieczny i skuteczny dla kobiet w ciąży i dzieci. Atovaquone jest skuteczny przeciwko stadium płciowemu pasożyta żywiciela i komara. W ten sposób hamuje przenoszenie malarii z komarów na ludzi. Stała kombinacja z proguanilem opracowana pod nazwą handlową Malarone.24,26
Artemizyna została wyekstrahowana z Artemisia annua w 1972 roku. Artemizyna i jej pochodne, w tym artemeter, dihydroartemizyna, artemeter i artesunat mają szerokie spektrum działania. Artemizyna hamuje wszystkie stadia pasożytnicze w czerwonych krwinkach, szczególnie we wczesnych stadiach ich rozwoju. gametocytów od ludzi do komarów.27 Artemizynina i jej pochodne są skuteczne przeciwko szczepom opornym na chlorochinę i meflochinę.Są bezpiecznymi, skutecznymi i szybko działającymi schizontami krwi przeciwko wszystkim gatunkom Plasmodium.Jednak artemizynina nie usunęła latencji wątrobowej pasożyty. Leki te mają krótki okres półtrwania i słabą biodostępność, co prowadzi do lekooporności, co czyni je nieskutecznymi w monoterapii. Dlatego też zaleca się stosowanie pochodnych artemizyniny w połączeniu z innymi lekami przeciwmalarycznymi.28
Działanie przeciwmalaryczne artemizyniny może wynikać z wytwarzania wolnych rodników, które powstają w wyniku rozszczepienia mostków endonadtlenkowych artemizyniny w pęcherzykach pokarmowych pasożyta, hamując w ten sposób pasożytniczą ATPazę wapniową i proteasom.29,30 Artemeter stosuje się w monoterapii.Szybkie wchłanianie doustne.Biodostępność podwaja się przy podawaniu w obecności pokarmu. Po dotarciu do krążenia ogólnego artemeter jest hydrolizowany do dihydroartemizyniny w jelicie i wątrobie.
Artesunat jest półsyntetyczną pochodną ze względu na szybkie działanie przeciwmalaryczne, brak znaczącej lekooporności i większą rozpuszczalność w wodzie. Polecany jako lek pierwszego rzutu w przypadku ciężkiej malarii.31
Tetracykliny i makrolidy są wolno działającymi lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi jako terapia wspomagająca chininę w malarii falciparum. Doksycyklinę stosuje się również w chemioprofilaktyce na obszarach o wysokiej oporności.32 Obecną strategią stosowaną w zwalczaniu oporności na leki przeciwmalaryczne jest terapeutyczne stosowanie kombinacji leków. WHO zalecała terapię skojarzoną opartą na artemizynie (ACT) jako leczenie pierwszego rzutu niepowikłanej malarii wywołanej przez falciparum.
ACT zawiera silny składnik artemizyniny, który szybko usuwa pasożyty, oraz długo działający lek, który eliminuje szczątkowe pasożyty i zmniejsza oporność na artemizyninę. ACT zalecane przez WHO to artesunat/amodiachina, artemeter/benzfluorenol, artesunat/meflochina, artesunat/artemizydyna/dihydro piperachina, artesunat / sulfadoksyna / pirymetamina, artemeter / piperachina i artemizyna / piperachina / prymachina. Chlorochina i prymachina pozostają lekiem pierwszego rzutu w zwalczaniu Plasmodium vivax. skutki i jest przeciwwskazany u dzieci i kobiet w ciąży34.
Meflochina, atowakwon/proguanil lub doksycyklina są zalecane w schematach chemoprewencji dla podróżnych z obszarów nieendemicznych do endemicznych. 35 Zaleca się przerywane leczenie zapobiegawcze w grupach wysokiego ryzyka, w tym stosowanie sulfadoksyny/pirymetaminy w czasie ciąży oraz stosowanie amodiachiny/sulfadoksyny-pirymetaminy jako sezonowej chemioterapii .36 Halofantryna nie nadaje się do stosowania terapeutycznego ze względu na jej kardiotoksyczność. Dapson, mepalilina, amodiachina i sulfonamidy zostały wycofane z użytku terapeutycznego ze względu na ich skutki uboczne.36,37 Niektóre dobrze znane leki przeciwmalaryczne i ich działania niepożądane wymieniono w tabeli 1.
Obecnie dostępne leki przeciwmalaryczne opierają się na różnicach w głównych szlakach metabolicznych między gatunkami Plasmodium i ich żywicielami. Główne szlaki metaboliczne pasożyta, w tym detoksykacja hemu, synteza kwasów tłuszczowych, synteza kwasów nukleinowych, synteza kwasów tłuszczowych i stres oksydacyjny, to jedne z nowych stron do projektowania leków.38,39 Chociaż większość leków przeciwmalarycznych jest stosowana od kilku lat, ich stosowanie jest obecnie ograniczone ze względu na lekooporność.Według piśmiennictwa nie znaleziono żadnych leków przeciwmalarycznych, które hamowałyby znane cele leków.7,40 przeciwnie, większość leków przeciwmalarycznych odkrywa się w badaniach na modelach zwierzęcych in vivo lub in vitro. Dlatego też sposób działania większości leków przeciwmalarycznych pozostaje niejasny. Co więcej, mechanizmy oporności na większość leków przeciwmalarycznych są niejasne.39
Kontrola malarii wymaga skoordynowanych strategii, takich jak kontrola wektorów, skutecznych i bezpiecznych leków przeciwmalarycznych oraz skutecznych szczepionek. Biorąc pod uwagę wysoką śmiertelność i zachorowalność na malarię, sytuacje kryzysowe i rozprzestrzenianie się lekooporności, nieskuteczność istniejących leków przeciwmalarycznych przeciwko erytrocytom i stadiom seksualnym identyfikacja nowych leków przeciwmalarycznych poprzez poznanie podstawowych szlaków metabolicznych malarii.Leki na malarię mają kluczowe znaczenie dla pasożytów. Aby osiągnąć ten cel, badania nad lekami powinny być ukierunkowane na nowe, zweryfikowane cele, aby wyizolować nowe związki wiodące.39,41
Istnieje kilka powodów potrzeby identyfikacji nowych celów metabolicznych. Po pierwsze, z wyjątkiem leków pochodzących z atowakwonu i artemizyniny, większość leków przeciwmalarycznych nie jest zróżnicowana chemicznie, co może prowadzić do oporności krzyżowej. przypuszczalne cele chemioterapeutyczne, wiele z nich nie zostało jeszcze zweryfikowanych. Jeśli zwalidowane, może to doprowadzić do powstania pewnych związków, które są skuteczne i bezpieczne. Identyfikacja nowych celów dla leków i projektowanie nowych związków, które działają na nowe cele, są obecnie szeroko stosowane na całym świecie w celu rozwiązania problemu problemy wynikające z pojawienia się oporności na istniejące leki.40,41 W związku z tym do identyfikacji docelowych leków wykorzystano badania nad nowymi, specyficznymi dla białka docelowego inhibitorami Plasmodium. Od czasu odkrycia genomu P. falciparum pojawiło się kilka nowych celów dla leku pojawiły się interwencje. Te potencjalne leki przeciwmalaryczne są ukierunkowane na biosyntezę kluczowych metabolitów, transport błonowy i systemy sygnalizacji oraz procesy degradacji hemoglobiny.40,42
Proteaza Plasmodium jest wszechobecnym enzymem katalitycznym i regulatorowym, który odgrywa kluczową rolę w przeżyciu pierwotniaków i chorób, które wywołują. Katalizuje hydrolizę wiązań peptydowych. unikanie, aktywacja stanu zapalnego, inwazja erytrocytów, rozpad hemoglobiny i innych białek, autofagia i rozwój pasożytów.44
Proteazy malarii (kwas glutaminowy, cysteina, metal, seryna i treonina) są obiecującymi celami terapeutycznymi, ponieważ zakłócenie genu proteazy malarii hamuje degradację hemoglobiny i stadium erytrocytów pasożyta.rozwój.45
Rozpad erytrocytów, a następnie inwazja merozoitów wymaga proteaz malarii. Syntetyczny peptyd (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) hamuje proteazę cysteiny Plasmodium falciparum schizont Pf 68. Hamuje inwazję erytrocytów i rozwój pasożytów. sugeruje, że proteazy odgrywają kluczową rolę w inwazji pasożyta na czerwone krwinki. Dlatego proteazy są obiecującym celem w opracowywaniu leków przeciwmalarycznych.46
W wakuolach pokarmowych Plasmodium falciparum wyizolowano kilka proteaz asparaginowych (proteazy osocza I, II, III, IV) i proteazy cysteinowe (falcipaina-1, falcipaina-2/, falcipaina-3). na rysunku 2.
Inkubacja hodowanych pasożytów P. falciparum z inhibitorami proteazy leupeptyną i E-64 skutkowała akumulacją niezdegradowanej globiny. Leupeptyna hamuje cysteinę i niektóre proteazy serynowe, ale E-64 specyficznie hamuje proteazy cysteinowe.47,48 Po inkubacji pasożytów z pepstatyną, inhibitorem proteazy asparaginianowej, globina nie kumulowała się. Kilka badań wykazało, że inhibitory cystatyny nie tylko hamują degradację globiny, ale także hamują wczesne etapy rozpadu hemoglobiny, takie jak denaturacja hemoglobiny, uwalnianie hemu z globiny i wytwarzanie hemu .49 Wyniki te sugerują, że proteazy cysteinowe są wymagane w początkowej fazie. Etapy degradacji hemoglobiny przez Plasmodium falciparum. Zarówno E-64, jak i pepstatyna synergistycznie blokują rozwój P. falciparum. Jednak tylko E-64 blokuje hydrolizę globiny. 48,49 Kilka inhibitorów proteazy cysteinowej, takich jak keton fluorometylowy i sulfon winylowy, hamuje wzrost P. falciparum i poziom hemoglobinyW zwierzęcym modelu malarii fluorometyloketon hamuje aktywność proteazy P. vinckei i leczy 80% infekcji malarią u myszy. Dlatego inhibitory proteazy są obiecującymi kandydatami na leki przeciwmalaryczne. które blokują metabolizm i rozwój pasożytów.50
Proteazy serynowe biorą udział w pękaniu schizont i reinwazji erytrocytów podczas cyklu życiowego Plasmodium falciparum. Może być blokowana przez kilka inhibitorów proteazy serynowej i jest najlepszym wyborem, ponieważ nie jest dostępny homolog ludzkiego enzymu. Inhibitor proteazy LK3 wyizolowany ze Streptomyces sp.degraduje proteazę serynową malarii.51 Kwas maslinowy jest naturalnym pentacyklicznym triterpenoidem, który hamuje dojrzewanie pasożytów od stadium pierścieniowego do stadium schizontowego, tym samym kończąc uwalnianie merozoitów i ich inwazję. -2 i falcipaina-3,52 statyny oraz hamowanie proteaz osocza przez inhibitory oparte na allofenostatynie zapobiegają degradacji hemoglobiny i zabijają pasożyty. Dostępnych jest kilka blokerów proteazy cysteinowej, w tym epoksomicyna, laktacystyna, MG132, WEHI-842, WEHI-916 i chymostatyna .
Fosfoinozytydowe kinazy lipidowe (PIK) są wszechobecnymi enzymami, które fosforylują lipidy, regulując proliferację, przeżycie, transport i sygnalizację wewnątrzkomórkową. Najczęściej badanymi klasami PIK u 53 pasożytów są kinaza 3-fosfoinozytydowa (PI3K) i 4-kinaza fosfatydyloinozytolowa (PI4K). Hamowanie tych enzymów zostało zidentyfikowane jako potencjalny cel dla rozwoju leków przeciwmalarycznych o pożądanych profilach działania do zapobiegania, leczenia i eliminacji malarii.54 UCT943, imidazopirazyna (KAF156) i aminopirydyny to nowa klasa związków przeciwmalarycznych, które są ukierunkowane na PI (4)K i hamują wewnątrzkomórkowy rozwój wielu gatunków Plasmodium na każdym etapie infekcji gospodarza. Dlatego celowanie (PI3K) i PI(4)K mogą otworzyć nowe możliwości w oparciu o odkrycie leków ukierunkowanych w celu zidentyfikowania nowych leków przeciwmalarycznych. w badaniach klinicznych fazy II.55,56 MMV048 jest związkiem o dobrym działaniu profilaktycznym in vivo przeciwko P. cynomolgi i potencjales lek blokujący transmisję. MMV048 przechodzi obecnie badania kliniczne fazy IIa w Etiopii.11
W celu szybkiego wzrostu zakażonych krwinek czerwonych gatunki Plasmodium wymagają wystarczającej ilości substratów, aby ułatwić ich energiczny metabolizm. W ten sposób pasożyty przygotowują erytrocyty żywiciela, indukując wyspecjalizowane transportery, które znacznie różnią się od transporterów komórek gospodarza pod względem pobierania i usuwania metabolitów. białka i kanały nośnikowe są potencjalnymi celami ze względu na ich ważną rolę w transporcie metabolitów, elektrolitów i składników odżywczych.57 Są to kanał anionowy powierzchni plazmodium (PSAC) i błona wakuolowa pasożyta (PVM), które zapewniają ciągłą ścieżkę dyfuzji składników odżywczych. do wewnątrzkomórkowego pasożyta.58
PSAC jest najbardziej obiecującym celem, ponieważ znajduje się w różnych rodzajach składników odżywczych (hipoksantyna, cysteina, glutamina, glutaminian, izoleucyna, metionina, prolina, tyrozyna, kwas pantotenowy i cholina), które odgrywają kluczową rolę w pasożytach wewnątrzkomórkowych. PSAC nie mają wyraźnej homologii do znanych genów kanałów gospodarza.58,59 Florydyzyna, dantrolen, furosemid i niflunomid są silnymi blokerami transporterów anionów. Leki takie jak gliburyd, meglitynid i tolbutamid hamują napływ choliny do czerwonych krwinek zakażonych pasożytami.60,61
Forma krwi Plasmodium falciparum opiera się prawie całkowicie na glikolizie do produkcji energii, bez magazynowania energii;opiera się na stałym wychwytywaniu glukozy. Pasożyt przekształca pirogronian do mleczanu, aby wytworzyć ATP, który jest niezbędny do replikacji w krwinkach czerwonych.62 Najpierw glukoza jest transportowana do zarażonych pasożytem erytrocytów przez połączenie transportera glukozy komórki gospodarza, GLUT1, w błonę erytrocytów i indukowany przez pasożyty „nowy szlak przenikania”.63 Glukoza jest transportowana do pasożytów przez transporter heksozy Plasmodium falciparum (PFHT). PFHT ma pewne typowe cechy transportera cukru. D-glukoza i D-fruktoza. Zatem różnice w interakcjach GLUT1 i PFHT z substratami sugerują, że selektywne hamowanie PFHT jest obiecującym nowym celem dla rozwoju nowych leków przeciwmalarycznych.64 Pochodna O-3-heksozy o długim łańcuchu (związek 3361) hamuje wychwyt glukozy i fruktozy przez PFHT, ale nie hamuje transportu heksozy przez główne transportery glukozy i fruktozy ssaków (GLUT1 i 5).Związek 3361 hamował również wychwyt glukozy przez P. vivax przez PFHT. We wcześniejszych badaniach, związek 3361 zabijał P. falciparum w hodowli i zmniejszał reprodukcję P. berghei w modelach mysich.65
Grupowanie krwi przez osocze jest w dużej mierze zależne od glikolizy beztlenowej dla wzrostu i rozwoju.60 Czerwone krwinki zakażone pasożytem wchłaniają glukozę 100 razy szybciej niż niezakażone czerwone krwinki. Pasożyt metabolizuje glukozę poprzez glikolizę do mleczanu, który jest eksportowany z pasożyta przez mleczan: mechanizm symportera H+ do środowiska zewnętrznego.66 Eksport mleczanu i wychwyt glukozy mają kluczowe znaczenie dla utrzymania zapotrzebowania na energię, wewnątrzkomórkowego pH i stabilności osmotycznej pasożyta.Hamowanie układu symportera mleczanu:H+ jest obiecującym nowym celem dla rozwoju nowych leków. Kilka związków, takich jak MMV007839 i MMV000972, zabija bezpłciowe pasożyty P. falciparum w stadium krwi poprzez hamowanie transportera mleczanu:H+.67
Podobnie jak inne typy komórek, czerwone krwinki utrzymują niski wewnętrzny poziom Na+. Jednak pasożyty zwiększają przepuszczalność błony erytrocytów i ułatwiają wnikanie Na+, co prowadzi do wzrostu stężenia Na+ w cytoplazmie erytrocytów do poziomu środowiska zewnątrzkomórkowego. znajdują się w pożywkach o wysokiej zawartości Na+ i muszą usuwać jony Na+ z błony komórkowej, aby utrzymać niski poziom cytoplazmatycznego Na+, aby przetrwać pomimo ich obecności w miejscach wewnątrzkomórkowych. W tym przypadku dopływ Na+ do pasożyta jest regulowany za pomocą ATPazy typu P transporter (PfATP4), który działa jak główny mechanizm pompy wypływowej Na+ pasożyta, jak pokazano na rycinie 3.68, hamując ten transporter. Doprowadzi to do wzrostu ilości Na+ wewnątrz pasożyta, co ostatecznie doprowadzi do śmierci pasożyta. pasożyt malarii. Kilka związków, w tym sipagamina w fazie 2, (+)-SJ733 w fazie 1 i KAE609 w fazie 2, ma mechanizm działania skierowany na PfATP4.67,69
Figura 3. Proponowany mechanizm indukowanej przez pasożyta PfATP4 i H+-ATPazy typu V w śmierci zakażonych erytrocytów po inhibicji cipargaminy.
Gatunki Plasmodium kontrolują poziom Na+ za pomocą transportera ATPazy typu P. Importuje również H+ podobną drogą. Aby regulować rosnące stężenie H+ i utrzymać wewnątrzkomórkowe pH 7,3, pasożyt malarii wykorzystuje komplementarny transporter ATPazy typu V do expel H+. Opracowanie nowego leku to obiecujący cel. MMV253 hamuje ATP-azę typu V H+ jako mechanizm działania poprzez selekcję mutacji i sekwencjonowanie całego genomu.70,71
Akwaporyna-3 (AQP3) to białko kanału akwaglicerolu, które ułatwia przepływ wody i glicerolu w komórkach ssaków.AQP3 jest indukowany w ludzkich hepatocytach w odpowiedzi na zakażenie pasożytami i odgrywa ważną rolę w replikacji pasożyta.AQP3 zapewnia dostęp do glicerolu do P berghei i ułatwia replikację pasożyta w stadium bezpłciowych erytrocytów.72 Genetyczna deplecja AQP3 istotnie hamowała obciążenie pasożytami w stadium wątroby P. berghei. Falciparum parasitemia w erytrocytach, co sugeruje, że białka gospodarza odgrywają kluczową rolę w różnych stadiach życia pasożyta.73 Co najbardziej intrygujące, zakłócenie AQP3 u genetycznych myszy nie jest śmiertelne, co sugeruje, że białko gospodarza ma potencjalny nowy cel terapeutyczny. zrozumienie procesów wątroby żywiciela dotkniętych infekcją Plasmodium i podkreśla potencjał tych projako przyszłe leki przeciwmalaryczne71,72
Fosfolipidy odgrywają kluczową rolę w cyklu życiowym wewnątrz erytrocytów Plasmodium falciparum, zarówno jako strukturalne składniki błon, jak i jako cząsteczki regulatorowe, regulujące aktywność różnych enzymów. Cząsteczki te są niezbędne do rozmnażania się pasożytów w krwinkach czerwonych. wzrastają poziomy fosfolipidów, z których fosfatydylocholina jest głównym lipidem w składnikach ich błony komórkowej. Pasożyty syntetyzują fosfatydylocholinę de novo przy użyciu choliny jako prekursora. Ta ścieżka de novo ma kluczowe znaczenie dla wzrostu i przeżycia pasożytów. powodując śmierć pasożyta.74 Albitiazolium, lek, który wszedł do badań fazy II, działa głównie poprzez hamowanie transportu choliny do pasożyta. Albitiazolium gromadzi się do 1000 razy w Plasmodium i hamuje wzrost pasożyta bez nawrotów. Warunki.W szczególności pojedynczy wtrysk utwardzony wysokim ppoziomy arazytemii.75,76
Cytydylotransferaza fosfocholiny jest etapem ograniczającym tempo biosyntezy de novo fosfatydylocholiny.77 Dwuczwartorzędowy związek amoniowy G25 i związek wskaźnikowy T3 hamują syntezę fosfatydylocholiny u pasożytów. G25 jest 1000 razy mniej toksyczny dla linii komórkowych ssaków. związki w odkrywaniu i opracowywaniu leków przeciwmalarycznych.78,79
Kluczowym etapem rozprzestrzeniania się gatunku Plasmodium u człowieka jest rozległy i szybki podział DNA pasożyta, który zależy od dostępności podstawowych metabolitów, takich jak pirymidyny. W przypadku zarodźca nukleotydy pirymidynowe odgrywają kluczową rolę w syntezie DNA, fosfolipidów i glikoproteiny. Synteza nukleotydów przebiega dwoma głównymi szlakami: szlakiem odzyskiwania i szlakiem de novo. Dehydrogenaza dihydroorotanowa (DHODH) jest ważnym enzymem, który katalizuje utlenianie dihydroorotanu do orotanu, etap ograniczający szybkość syntezy pirymidyny de novo. Dlatego DHODH stanowi potencjalnie obiecujący cel dla rozwoju leków przeciwmalarycznych.80 Komórki ludzkie nabywają pirymidyny poprzez ratowanie już utworzonych pirymidyn lub przez syntezę de novo. Jeśli szlak biosyntezy de novo zostanie zahamowany, komórka będzie polegać na ścieżce ratunkowej i nie umrze. Jednak zahamowanie biosyntezy de novo pirymidyny u pasożytów powoduje śmierć tych komórek, ponieważPasożyt malarii nie ma szlaku ratunkowego pirymidyny, co czyni go podatnym na hamowanie przez DHODH.81 DSM190 i DSM265 są selektywnymi inhibitorami pasożytniczego enzymu DHODH, który jest obecnie w fazie 2 badań klinicznych. P218 jest inhibitorem DHODH skutecznym przeciwko wszystkim pirymetaminie- oporne szczepy obecnie w fazie 1.KAF156 (Ganaplacid) jest obecnie w fazie 2b badania klinicznego z fenylofluorenolem.82
Izoprenoidy są wymagane do potranslacyjnej modyfikacji lipidów białek i bezpłciowej replikacji Plasmodium falciparum. Izoprenoidy są syntetyzowane z pięciowęglowego prekursora difosforanu izopentylu (IPP) lub jego izomeru, difosforanu dimetyloallilu (DMAPP), jedną z dwóch niezależnych ścieżek. oraz szlak 2C-metylo-D-erytrytolu 4-fosforanu (MEP). W przypadku większości mikroorganizmów te dwa szlaki wzajemnie się wykluczają. Bakterie i Plasmodium falciparum są całkowicie zależne od szlaku MEP, podczas gdy ludzie nie. Ścieżka MEP jest badana jako potencjalne nowe cele terapeutyczne. Reduktoizomeraza 1-deoksy-ksylulozo-5-fosforanu Plasmodium falciparum (pfDxr) katalizuje etap ograniczający tempo w ścieżce MEP, czyniąc ten enzym pasożytniczy obiecującym celem dla rozwoju nowych leków przeciwmalarycznych .83,84 Inhibitory PfDXR hamują Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum rośnie i jest nietoksyczny dla komórek ludzkich.PfDXR jest potencjalnym nowym celem dlaopracowanie leków przeciwmalarycznych.83 Fosmidomycyna, MMV019313 i MMV008138 hamują reduktoizomerazę DOXP, kluczowy enzym szlaku DOXP, który jest nieobecny u ludzi. Ponieważ hamowanie prenylacji białek w Plasmodium zaburza wzrost pasożytów bezpłciowych, jest to potencjalny cel przeciwmalaryczny.
Białka prenylowane odgrywają kluczową rolę w różnych procesach komórkowych, w tym w przemieszczaniu się pęcherzyków, przekazywaniu sygnałów, regulacji replikacji DNA i podziału komórek. Ta modyfikacja potranslacyjna ułatwia wiązanie białek wewnątrzkomórkowych do błon i ułatwia interakcje białko-białko. Farnezylotransferaza katalizuje przeniesienie grupy farnezylowej, 15-węglowej izoprenoidowej jednostki lipidowej, z pirofosforanu farnezylu do C-końca białek zawierających motyw CaaX. Farnezylotransferaza jest obiecującym nowym celem dla rozwoju leków przeciwmalarycznych, ponieważ jej hamowanie zabija pasożyta.86
Wcześniej ewolucja oporności na pasożyty przez inhibitor farnezylotransferazy BMS-388 891 tetrahydrochinolina wykazała mutacje w białku domeny wiążącej substrat peptydowy. W selekcji innej tetrahydrochinoliny z BMS-339,941 stwierdzono mutację w kieszeni wiążącej pirofosforan farnezylu .W innym badaniu wykryto mutacje w podjednostce farnezylotransferazy beta szczepu P. falciparum opornego na MMV019066. Badania modelowania wykazały, że mutacja zniekształca kluczowe miejsce interakcji małej cząsteczki z miejscem aktywnym farnezylacji, co skutkuje lekoopornością 0,87
Jednym z obiecujących celów opracowania nowych leków jest zablokowanie rybosomu P. falciparum, a także innych części maszynerii translacji odpowiedzialnych za syntezę białek. Gatunki Plasmodium mają trzy genomy: jądro, mitochondria i akroplast (z resztkowych chloroplastów). Wszystkie genomy do funkcjonowania wymagają maszynerii translacji. Inhibitory syntezy białek odnoszą znaczące sukcesy kliniczne jako skuteczne antybiotyki. Doksycyklina, klindamycyna i azytromycyna mają zastosowanie w leczeniu przeciwmalarycznym, ponieważ hamują rybosomy w mitochondriach i aplastoplastykach pasożytów, uniemożliwiając działanie tych organelli.88 Co ciekawe, Rybosom P. falciparum zajmuje ewolucyjny środek między prokariontami i eukariotami, wyraźnie odróżniając go od rybosomu ludzkiego, a tym samym zapewniając ważny, obiecujący nowy cel. rybosomów wzdłuż bałaganuenger RNA i jest niezbędny do syntezy białek u eukariontów.PfEF2 został wyizolowany jako nowy cel w opracowywaniu leków przeciwmalarycznych.87,89
Hamowanie syntezy białek Zapoznaj się z odkryciem sordaryny, naturalnego produktu, który selektywnie blokuje syntezę białek grzybów poprzez hamowanie drożdżowego czynnika eukariotycznego elongacji 2. Podobnie, M5717 (dawniej DDD107498), selektywny inhibitor PfEF2 oddziałującego z rybosomami 80S jest obecnie w fazie 1 badań potwierdzających potencjał PfEF2 jako skutecznego celu dla leków przeciwmalarycznych.88,90
Główne cechy ciężkiej malarii to sekwestracja erytrocytów zakażonych pasożytami, stan zapalny i zablokowanie mikronaczyń. Plasmodium falciparum wykorzystuje siarczan heparanu, który łączy się ze śródbłonkiem i innymi krwinkami, powodując utrudnienie przepływu krwi. Hamowanie tych nieprawidłowych komórek i patogenu -interakcje leków przywracają zablokowany przepływ krwi i wpływają na wzrost pasożytów.91
Kilka badań wykazało, że sevuparyna, antyadhezyjny polisacharyd wytwarzany z heparyny, ma działanie eliminujące antytrombinę. Sewuparyna hamuje inwazję merozoitów do erytrocytów, wiązanie zakażonych erytrocytów z niezakażonymi i zakażonymi erytrocytami oraz wiązanie z komórkami śródbłonka naczyń. do N-końcowej zewnątrzkomórkowej struktury wiążącej siarczan heparanu białka błony erytrocytów Plasmodium falciparum 1, domeny 1α podobnej do wiązania Duffy'ego (DBL1α) i uważa się, że jest to ważny czynnik w sekwestracji zakażonych erytrocytów.92,93 Niektóre podsumowania w Tabeli 2 badania kliniczne na różnych etapach.
Czas publikacji: 24 marca-2022