Objetivo Avaliar eventos adversos (EAs) relacionados à fosfomicina e farmacocinética e alterações nos níveis de sódio em neonatos com sepse clínica.
Entre março de 2018 e fevereiro de 2019, 120 neonatos com idade ≤28 dias receberam antibióticos padrão de tratamento (SOC) para sepse: ampicilina e gentamicina.
Intervenção Nós designamos aleatoriamente metade dos participantes para receber fosfomicina intravenosa adicional seguida de fosfomicina oral na dose de 100 mg/kg duas vezes ao dia por 7 dias (SOC-F) e acompanhados por 28 dias.
Resultados 61 e 59 crianças de 0 a 23 dias foram designadas para SOC-F e SOC, respectivamente. Não há evidências de que a fosfomicina tenha efeito no sorosódioou efeitos colaterais gastrointestinais. Durante os períodos de observação de 1560 e 1565 lactentes-dia, observamos 50 EAs em 25 participantes do SOC-F e 34 participantes do SOC, respectivamente (2,2 vs 3,2 eventos/100 dias do lactente; diferença de taxa -0,95 eventos/100 lactentes ) dia (IC de 95% -2,1 a 0,20)). Quatro participantes SOC-F e três SOC morreram. De 238 amostras farmacocinéticas, a modelagem indicou que a maioria das crianças necessitou de uma dose de 150 mg/kg por via intravenosa duas vezes ao dia para atingir os objetivos farmacodinâmicos e para recém-nascidos <7 dias ou com peso <1500 g diários A dose foi reduzida para 100 mg/kg duas vezes.
Conclusões e Relevância A fosfomicina tem potencial como uma opção de tratamento acessível para sepse neonatal com um regime de dosagem simples. Sua segurança precisa ser mais estudada em uma coorte maior de recém-nascidos hospitalizados, incluindo recém-nascidos muito prematuros ou pacientes criticamente doentes. contra os organismos mais sensíveis, por isso é recomendado o uso de fosfomicina em combinação com outro agente antibacteriano.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
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A resistência antimicrobiana representa uma ameaça à sobrevivência dos recém-nascidos e há uma necessidade urgente de novas opções de tratamento acessíveis.
Há uma carga significativa de sódio com fosfomicina intravenosa, e as preparações de fosfomicina oral contêm grandes quantidades de frutose, mas há dados de segurança limitados em recém-nascidos.
As recomendações de dosagem pediátrica e neonatal para fosfomicina intravenosa diferem, e não há regimes de dosagem oral publicados.
A fosfomicina intravenosa e oral a 100 mg/kg duas vezes ao dia, respectivamente, não teve efeito no sorosódioou efeitos colaterais gastrointestinais.
A maioria das crianças pode necessitar de fosfomicina intravenosa 150 mg/kg duas vezes ao dia para atingir as metas de eficácia, e para recém-nascidos <7 dias ou com peso <1500 g, fosfomicina intravenosa 100 mg/kg duas vezes ao dia.
A fosfomicina tem o potencial de ser combinada com outros antimicrobianos para tratar a sepse neonatal sem o uso de carbapenêmicos no cenário de aumento da resistência antimicrobiana.
A resistência antimicrobiana (RAM) afeta desproporcionalmente populações em países de baixa e média renda (PBMRs). A redução na mortalidade neonatal foi menor do que em crianças mais velhas, com pelo menos um quarto das mortes neonatais atribuíveis à infecção.1 A RAM exacerba essa carga, com patógenos multirresistentes (MDR) respondendo por aproximadamente 30% das mortes por sepse neonatal globalmente.2
A OMS recomenda ampicilina,penicilina, ou cloxacilina (se houver suspeita de infecção por S. aureus) mais gentamicina (primeira linha) e cefalosporinas de terceira geração (segunda linha) para o tratamento empírico da sepse neonatal.3 Junto com beta-lactamase de espectro estendido (ESBL) e carbapenemase, 4 isolados clínicos são frequentemente relatados como insensíveis a esse regime.5 A retenção de carbapenêmicos é importante para o controle da MDR, 6 e a reintrodução de antibióticos tradicionais é defendida para resolver a falta de novos antibióticos acessíveis.7
A fosfomicina é um derivado não proprietário do ácido fosfônico que foi considerado “essencial” pela OMS.8 A fosfomicina é bactericida9 e exibe atividade contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina, Enterococcus resistente à vancomicina, ESBL produtores e podem penetrar no biofilme.10 A fosfomicina mostrou sinergia in vitro com aminoglicosídeos e carbapenêmicos 11 12 e é comumente usada em adultos com infecções do trato urinário MDR.13
Existem atualmente recomendações conflitantes para a dosagem de fosfomicina intravenosa em pediatria, variando de 100 a 400 mg/kg/dia, sem regime de dosagem oral publicado. Quatro estudos neonatais estimaram uma meia-vida de eliminação de 2,4-7 horas após a administração intravenosa de 25-50 mg/kg.14 15 A ligação proteica foi mínima e as concentrações máximas foram consistentes com dados de adultos.16 17 Os efeitos bactericidas foram considerados associados com o tempo acima da concentração inibitória mínima (CIM) 16 ou a área sob a curva (AUC): razão MIC. 18 19
Um total de 84 relatos de casos de recém-nascidos recebendo fosfomicina intravenosa a 120-200 mg/kg/dia indicou que foi bem tolerada.20-24 A toxicidade parece ser menor em adultos e crianças mais velhas.25 No entanto, a fosfomicina parenteral contém 14,4 mmol/ 330 mg de sódio por grama - uma potencial preocupação de segurança para recém-nascidos cuja reabsorção de sódio é inversamente proporcional à idade gestacional (IG).26 Além disso, a fosfomicina oral contém uma alta carga de frutose (~1600 mg/kg/dia), que pode causar efeitos colaterais e afetam os equilíbrios de fluidos.27 28
Nosso objetivo foi avaliar a farmacocinética (PK) e as alterações do nível de sódio em recém-nascidos com sepse clínica, bem como os eventos adversos (EAs) associados à fosfomicina intravenosa após a administração oral.
Conduzimos um estudo controlado randomizado aberto comparando antibióticos padrão de tratamento (SOC) sozinhos com SOC mais IV seguido de fosfomicina oral em recém-nascidos com sepse clínica no Kilifi County Hospital (KCH), no Quênia.
Todos os recém-nascidos admitidos no KCH foram triados. Os critérios de inclusão foram: idade ≤ 28 dias, peso corporal > 1500 g, gestação > 34 semanas e critérios para antibióticos intravenosos nas diretrizes da OMS3 e Kenya29. Se RCP necessária, encefalopatia hipóxico-isquêmica de grau 3, 30 sódio ≥150 mmol/L, creatinina ≥150 µmol/L, icterícia com necessidade de exsanguineotransfusão, alergia ou contraindicação à fosfomicina, indicação específica de outra classe de doença antibiótica, o neonato foi excluído de outro hospital ou não no município de Kilifi (Figura 1 ).
Experimente o fluxograma. Esta figura original foi criada por CWO para este manuscrito. RCP, ressuscitação cardiopulmonar;EHI, encefalopatia hipóxico-isquêmica;IV, intravenosa;SOC, padrão de atendimento;SOC-F, padrão de atendimento mais fosfomicina.*As causas incluem mãe (46) ou doença grave (6) após cesariana, alta hospitalar (3), alta contra recomendação (3), abandono da mãe (1) e participação em outro estudo (1).†Um participante do SOC-F morreu após completar o acompanhamento (Dia 106).
Os participantes foram inscritos dentro de 4 horas após a primeira dose de antibióticos SOC até setembro de 2018, quando as alterações do protocolo estenderam isso para dentro de 24 horas para incluir internações durante a noite.
Os participantes foram designados (1:1) para continuar com antibióticos SOC sozinhos ou para receber SOC mais (até) 7 dias de fosfomicina (SOC-F) usando um esquema de randomização com tamanho de bloco aleatório (Figura complementar S1 online). envelopes selados opacos numerados.
De acordo com as diretrizes pediátricas da OMS e do Quênia, os SOCs incluem ampicilina ou cloxacilina (se houver suspeita de infecção estafilocócica) mais gentamicina como antibióticos de primeira linha ou cefalosporinas de terceira geração (por exemplo, ceftriaxona) como antibióticos de segunda linha.3 29 Participantes randomizados para SOC -F também recebeu fosfomicina intravenosa por pelo menos 48 horas, mudando para oral quando a alimentação adequada foi tolerada para assumir a absorção adequada da droga oral. Fosfomicina (intravenosa ou oral) foi administrada por 7 dias ou até a alta, o que ocorrer primeiro. Fomcyt 40 mg/mL de solução de fosfomicina sódica para infusão intravenosa (Infectopharm, Alemanha) e Fosfocina 250 mg/5 mL de suspensão de fosfomicina cálcica para administração oral (Laboratorios ERN, Espanha) duas vezes ao dia com 100 mg/kg/dose administrados.
Os participantes foram acompanhados por 28 dias. Todos os participantes foram atendidos na mesma unidade altamente dependente para regular o monitoramento de EA. Hemogramas completos e bioquímica (incluindo sódio) foram realizados na admissão, dias 2 e 7, e repetidos se clinicamente indicado. são codificados de acordo com MedDRA V.22.0. A gravidade foi classificada de acordo com DAIDS V.2.1. Os EAs foram acompanhados até a resolução clínica ou julgados crônicos e estáveis no momento do tratamento. Os EAs "Esperados" foram pré-definidos como aqueles esperados como comuns nesta população, incluindo possível deterioração ao nascimento (protocolo no arquivo suplementar 1 online).
Após a primeira fosfomicina IV e oral, os pacientes atribuídos ao SOC-F foram randomizados para uma amostra de PK precoce (5, 30 ou 60 minutos) e uma tardia (2, 4 ou 8 horas). Uma quinta amostra não sistemática foi coletada para os participantes que ainda estavam hospitalizados no dia 7. Amostras oportunistas de líquido cefalorraquidiano (LCR) foram coletadas de uma punção lombar (LP) clinicamente indicada. O processamento da amostra e as medições de fosfomicina estão descritos no arquivo suplementar 2 online.
Revisamos os dados de admissão entre 2015 e 2016 e calculamos que o teor médio de sódio de 1.785 recém-nascidos com peso > 1.500 g foi de 139 mmol/L (SD 7,6, intervalo 106-198). Excluindo 132 recém-nascidos com sódio sérico > 150 mmol/L (nosso critérios de exclusão), os 1.653 recém-nascidos restantes tinham um teor médio de sódio de 137 mmol/L (SD 5,2). Um tamanho de amostra de 45 por grupo foi então calculado para garantir que a diferença de 5 mmol/L no sódio plasmático no dia 2 pudesse ser determinado com poder >85% com base em dados de distribuição local de sódio anterior.
Para PK, um tamanho de amostra de 45 forneceu >85% de poder para estimar os parâmetros PK para depuração, volume de distribuição e biodisponibilidade, com ICs de 95% estimados usando simulações com precisão ≥20%. foi usado, dimensionando a idade e o tamanho dos neonatos, adicionando absorção de primeira ordem e biodisponibilidade presumida.31 Para permitir amostras ausentes, nosso objetivo era recrutar 60 neonatos por grupo.
As diferenças nos parâmetros basais foram testadas usando o teste χ2, teste t de Student ou teste de soma de postos de Wilcoxon. As diferenças no dia 2 e dia 7 de sódio, potássio, creatinina e alanina aminotransferase foram testadas usando análise de covariância ajustada para valores basais. Para EAs, eventos adversos graves (SAEs) e reações adversas a medicamentos, usamos STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, EUA).
As estimativas baseadas em modelo de parâmetros PK foram realizadas no NONMEM V.7.4.32 usando estimativas condicionais de primeira ordem com interações, detalhes completos do desenvolvimento do modelo PK e simulações são fornecidos em outro lugar.32
O monitoramento in loco foi realizado pela DNDi/GARDP, com supervisão de um comitê independente de segurança e monitoramento de dados.
Entre 19 de março de 2018 e 6 de fevereiro de 2019, 120 neonatos (61 SOC-F, 59 SOC) foram inscritos (Figura 1), dos quais 42 (35%) foram inscritos antes da revisão do protocolo.Grupo. Idade mediana (IQR), peso e IG foram 1 dia (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) e 39 semanas (38-40), respectivamente. Características basais e parâmetros laboratoriais são apresentados na Tabela 1 e Tabela Suplementar S1 online.
A bacteremia foi detectada em dois neonatos (Tabela Suplementar S2 online).2 dos 55 neonatos que receberam LP tiveram meningite confirmada laboratorialmente (bacteremia por Streptococcus agalactiae com leucócitos do LCR ≥20 células/µL (SOC-F); teste positivo de antígeno de Streptococcus pneumoniae no líquido cefalorraquidiano e leucócitos do LCR ≥ 20 células/µL (SOC)).
Um neonato SOC-F recebeu incorretamente apenas antimicrobianos SOC e foi excluído da análise PK. Dois SOC-Fs e um SOC Neonatal retiraram o consentimento - incluindo dados de pré-retirada. Todos, exceto dois participantes SOC (cloxacilina mais gentamicina (n = 1) ) e ceftriaxona (n = 1)) receberam ampicilina mais gentamicina na admissão. A Tabela Suplementar Online S3 mostra as combinações de antibióticos usadas em participantes que receberam outros antibióticos além de ampicilina mais gentamicina na admissão ou após uma mudança de tratamento. Dez participantes do SOC-F foram convertidos à terapia de segunda linha devido a piora clínica ou meningite, cinco dos quais antes da quarta amostra de PK (Tabela Suplementar S3 online). No geral, 60 participantes receberam pelo menos uma dose intravenosa de fosfomicina e 58 receberam pelo menos uma dose oral.
Seis (quatro SOC-F, dois SOC) participantes morreram no hospital (Figura 1). Um participante do SOC morreu 3 dias após a alta (dia 22). Um participante do SOC-F perdeu o acompanhamento e mais tarde foi constatado que morreu no dia 106 (fora do seguimento do estudo);os dados foram incluídos até o dia 28. Três bebês SOC-F foram perdidos no seguimento. O total de bebês/dias de observação para SOC-F e SOC foi de 1.560 e 1.565, respectivamente, dos quais 422 e 314 foram hospitalizados.
No Dia 2, o valor médio (SD) de sódio plasmático para participantes SOC-F foi de 137 mmol/L (4,6) versus 136 mmol/L (3,7) para participantes SOC;diferença média +0,7 mmol/L (95% CI) -1,0 a +2,4). No dia 7, os valores médios (SD) de sódio foram 136 mmol/L (4,2) e 139 mmol/L (3,3);diferença média -2,9 mmol/L (95% CI -7,5 a +1,8) (Tabela 2).
No dia 2, as concentrações médias (SD) de potássio no SOC-F foram ligeiramente mais baixas do que nos bebês SOC-F: 3,5 mmol/L (0,7) vs 3,9 mmol/L (0,7), diferença -0,4 mmol/L ( 95% CI -0,7 a -0,1). Não houve evidência de que outros parâmetros laboratoriais diferiram entre os dois grupos (Tabela 2).
Observamos 35 EAs em 25 participantes do SOC-F e 50 EAs em 34 participantes do SOC;2,2 eventos/100 dias infantis e 3,2 eventos/100 dias infantis, respectivamente: IRR 0,7 (IC 95% 0,4 a 1,1), IRD -0,9 eventos/100 dias infantis (IC 95% -2,1 a +0,2, p=0,11).
Doze SAEs ocorreram em 11 participantes do SOC-F e 14 SAEs em 12 participantes do SOC (SOC 0,8 eventos/100 dias infantis vs 1,0 eventos/100 dias infantis; IRR 0,8 (IC 95% 0,4 a 1,8), IRD -0,2 eventos/100 bebês dias (IC 95% -0,9 a +0,5, p=0,59). Hipoglicemia foi o EA mais comum (5 SOC-F e 6 SOC); 3 de 4 em cada grupo 3 SOC-F e 4 participantes SOC tinham moderado ou grave trombocitopenia e estavam indo bem sem transfusões de plaquetas no dia 28. 13 participantes SOC-F e 13 SOC tiveram um EA classificado como "esperado" (Tabela Suplementar S5 online). 3 participantes SOC foram readmitidos (pneumonia (n = 2) e doença febril de origem desconhecida (n = 1)) Todos receberam alta com vida. Um participante do SOC-F teve uma erupção cutânea perineal leve e outro participante do SOC-F teve diarréia moderada 13 dias após a alta; ambos resolvidos sem sequelas. Após a exclusão da mortalidade, Cinquenta EAs resolvidos e 27 resolvidos sem alteração ou sequelas resolvidas (Tabela Suplementar S6 online). Nenhum EA foi relacionado ao medicamento do estudo.
Pelo menos uma amostra de farmacocinética intravenosa foi coletada de 60 participantes. Cinquenta e cinco participantes forneceram os quatro conjuntos completos de amostras e 5 participantes forneceram amostras parciais. Seis participantes tiveram amostras coletadas no dia 7. Um total de 238 amostras de plasma (119 para IV e 119 para fosfomicina oral) e 15 amostras de LCR foram analisadas. Nenhuma amostra apresentou níveis de fosfomicina abaixo do limite de quantificação.32
O desenvolvimento do modelo de PK populacional e os resultados da simulação são descritos em detalhes em outro lugar.32 Resumidamente, um modelo de disposição PK de dois compartimentos com um compartimento de LCR adicional forneceu um bom ajuste aos dados, com depuração e volume em estado estacionário para participantes típicos (peso corporal ( WT) 2805 g, idade pós-natal (PNA) 1 dia, idade pós-menstrual (PMA) 40 semanas) foram 0,14 L/hora (0,05 L/hora/kg) e 1,07 L (0,38 L/kg), respectivamente. crescimento alométrico e maturação esperada de PMA com base na função renal31, o PNA está associado ao aumento da depuração durante a primeira semana pós-natal. (IC 95% 0,27 a 0,41).
A Figura Suplementar Online S2 ilustra os perfis simulados de concentração-tempo no plasma em estado estacionário. As Figuras 2 e 3 apresentam a Probabilidade de AUC de Alcance do Alvo (PTA) para a população do estudo (peso corporal > 1500 g): limiares de MIC para bacteriostase, 1-log matar e inibição de resistência, usando limiares de MIC de neonatos menores.dados para inferir. Dado o rápido aumento da depuração durante a primeira semana de vida, as simulações foram ainda estratificadas por PNA (Tabela Suplementar S7 online).
Metas de probabilidade alcançadas com fosfomicina intravenosa. Subpopulações neonatais. Grupo 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dias (n=4391), Grupo 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dias (n=2798), Grupo 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 Dias (n=1534), Grupo 4: WT ≤1,5kg + PNA >7 dias (n=1277). Os Grupos 1 e 2 representaram pacientes semelhantes aos que preencheram nossos critérios de inclusão. Grupos 3 e 4 representam extrapolações para recém-nascidos prematuros não estudados em nossa população. Esta figura original foi criada por ZK para este manuscrito. BID, duas vezes ao dia;IV, injeção intravenosa;CIM, concentração inibitória mínima;PNA, idade pós-natal;Peso, peso.
Alvo probabilístico alcançado com doses de fosfomicina oral. Subpopulações neonatais. Grupo 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dias (n=4391), Grupo 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dias (n=2798), Grupo 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dias (n=1534), Grupo 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dias (n=1277). Os grupos 1 e 2 representaram pacientes semelhantes aos que preencheram nossos critérios de inclusão. Grupos 3 e 4 representam a extrapolação de recém-nascidos prematuros usando dados externos não estudados em nossa população. Esta figura original foi criada por ZK para este manuscrito. BID, duas vezes ao dia;CIM, concentração inibitória mínima;PNA, idade pós-natal;PO, oral;Peso, peso.
Para organismos com MIC > 0,5 mg/L, a supressão da resistência não foi consistentemente alcançada com nenhum dos regimes de dosagem simulados (Figuras 2 e 3). Para 100 mg/kg iv duas vezes ao dia, a bacteriostase foi alcançada com uma MIC de 32 mg/L de 100% de PTA em todas as quatro camadas simuladas (Figura 2). Em relação à morte de 1 log, para os grupos 1 e 3 com PNA ≤ 7 dias, o PTA foi de 0,84 e 0,96 com 100 mg/kg iv duas vezes ao dia e a CIM foi de 32 mg/L, mas o grupo teve um PTA menor, 0,19 e 0,60 para 2 e 4 PNA > 7 dias, respectivamente. Em 150 e 200 mg/kg duas vezes ao dia por via intravenosa, o PTA de 1 log foi de 0,64 e 0,90 para o grupo 2 e 0,91 e 0,98 para o grupo 4, respectivamente.
Os valores de PTA para os grupos 2 e 4 a 100 mg/kg por via oral duas vezes ao dia foram 0,85 e 0,96, respectivamente (Figura 3), e os valores de PTA para os grupos 1-4 foram 0,15, 0,004, 0,41 e 0,05 em 32 mg/L, respectivamente.Mate 1-log sob MIC.
Fornecemos evidência de fosfomicina a 100 mg/kg/dose duas vezes ao dia em lactentes sem evidência de distúrbio de sódio plasmático (intravenoso) ou diarréia osmótica (oral) em comparação com SOC. Nosso objetivo primário de segurança, detectando a diferença nos níveis plasmáticos de sódio entre os dois grupos de tratamento no dia 2, foi suficientemente energizado. Embora o tamanho de nossa amostra fosse muito pequeno para determinar diferenças entre grupos em outros eventos de segurança, todos os recém-nascidos foram monitorados de perto e os eventos relatados ajudam a fornecer evidências para apoiar o uso potencial de fosfomicina neste população suscetível com terapia empírica alternativa para sepse. No entanto, a confirmação desses resultados em coortes maiores e mais graves será importante.
Nosso objetivo era recrutar neonatos com ≤28 dias de idade e não incluímos seletivamente suspeita de sepse precoce. No entanto, 86% dos neonatos foram hospitalizados na primeira semana de vida, confirmando a alta carga de morbidade neonatal precoce relatada em PBMRs semelhantes.33 -36 Patógenos que causam sepse de início precoce e tardio (incluindo ESBL E. coli e Klebsiella pneumoniae foram observados) a antimicrobianos empíricos,37-39 podem ser adquiridos em obstetrícia. como a terapia de primeira linha pode melhorar os resultados e evitar o uso de carbapenem.
Tal como acontece com muitos antimicrobianos, 40 PNA é uma covariável chave que descreve a depuração de fosfomicina. Este efeito, distinto da IG e peso corporal, representa uma rápida maturação da filtração glomerular após o nascimento. Localmente, 90% das Enterobacteriaceae invasivas têm uma CIM de fosfomicina de ≤32 µg /mL15, e a atividade bactericida pode exigir >100 mg/kg/dose intravenosa em neonatos >7 dias (Figura 2). Para uma meta de 32 µg/mL, se PNA >7 dias, 150 mg/kg duas vezes ao dia é recomendado para terapia intravenosa. Uma vez estabilizada, se for necessária uma mudança para fosfomicina oral, a dose pode ser selecionada com base no WT neonatal, PMA, PNA e CIM do patógeno provável, mas a biodisponibilidade relatada aqui deve ser considerada. São necessários estudos para avaliar melhor a segurança e eficácia desta dose mais elevada recomendada pelo nosso modelo PK.
Horário da postagem: 16 de março de 2022