A resistência à insulina desempenha um papel importante na patogênese da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Vários estudos avaliaram a associação devitamina Dsuplementação com resistência à insulina em pacientes com DHGNA. Os resultados obtidos ainda vêm com resultados contraditórios. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da terapia adicional com vitamina D na melhora da resistência à insulina em pacientes com DHGNA. Bases de dados Scholar, COCHRANE e Science Direct. Os estudos obtidos foram analisados usando modelos de efeitos fixos ou de efeitos aleatórios. Sete estudos elegíveis com um total de 735 participantes foram incluídos.Vitamina Da suplementação melhorou a resistência à insulina em pacientes com DHGNA, marcada por uma redução no Modelo Homeostático de Avaliação da Resistência à Insulina (HOMA-IR), com uma diferença média combinada de -1,06 (p = 0,0006; IC 95% -1,66 a -0,45). A suplementação de vitamina D aumentou os níveis séricos de vitamina D com uma diferença média de 17,45 (p = 0,0002; IC 95% 8,33 a 26,56).Vitamina Da suplementação reduziu os níveis de ALT com uma diferença média combinada de -4,44 (p = 0,02; IC 95% -8,24 a -0,65). Nenhum efeito foi observado nos níveis de AST. A suplementação de vitamina D tem efeitos benéficos na melhora da resistência à insulina em pacientes com DHGNA. a suplementação pode reduzir o HOMA-IR nesses pacientes. Pode ser usada como uma potencial terapia adjuvante para pacientes com DHGNA.
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é um grupo de doenças hepáticas relacionadas à gordura1. Caracteriza-se por um alto acúmulo de triglicerídeos nos hepatócitos, muitas vezes com atividade necroinflamatória e fibrose (esteato-hepatite)2. Pode evoluir para esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), fibrose e cirrose. A DHGNA é considerada uma das principais causas de doença hepática crônica e sua prevalência está aumentando, estimada em 25% a 30% dos adultos em países desenvolvidos3,4. Acredita-se que a resistência à insulina, a inflamação e o estresse oxidativo sejam os principais fatores o desenvolvimento de NAFLD1.
A patogênese da DHGNA está intimamente relacionada à resistência à insulina. Com base no modelo mais prevalente da “hipótese de dois hits”, a resistência à insulina está envolvida no processo de “first-hit”. hepatócitos, onde a resistência à insulina é considerada o principal fator causador no desenvolvimento da esteatose hepática. O “primeiro golpe” aumenta a vulnerabilidade do fígado aos fatores que compõem o “segundo golpe”. Pode levar a danos no fígado, inflamação e fibrose. A produção de citocinas pró-inflamatórias, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e peroxidação lipídica também são fatores que podem contribuir para o desenvolvimento de lesão hepática, constituída por adipocinas.
A vitamina D é uma vitamina lipossolúvel que regula a homeostase óssea. Seu papel tem sido amplamente explorado em uma série de condições de saúde não esqueléticas, como síndrome metabólica, resistência à insulina, obesidade, diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares. um grande número de evidências científicas explorou a relação entre vitamina D e DHGNA. A vitamina D é conhecida por regular a resistência à insulina, inflamação crônica e fibrose. Portanto, a vitamina D pode ajudar a prevenir a progressão da DHGNA6.
Vários ensaios clínicos randomizados (ECRs) avaliaram o efeito da suplementação de vitamina D na resistência à insulina. No entanto, os resultados obtidos ainda variam;mostrando um efeito benéfico na resistência à insulina ou não mostrando nenhum benefício7,8,9,10,11,12,13. Apesar dos resultados conflitantes, uma meta-análise é necessária para avaliar o efeito geral da suplementação de vitamina D. Várias meta-análises foram realizados anteriormente14,15,16. Uma meta-análise de Guo et al. Incluindo seis estudos avaliando o efeito da vitamina D na resistência à insulina fornece evidências substanciais de que a vitamina D pode ter um efeito benéfico na sensibilidade à insulina14. A análise produziu resultados diferentes. Pramono e cols.15 descobriram que o tratamento adicional com vitamina D não teve efeito sobre a sensibilidade à insulina. A população incluída no estudo eram indivíduos com ou em risco de resistência à insulina, não aqueles especificamente direcionados para DHGNA. Outro estudo de Wei e cols. ., incluindo quatro estudos, fizeram achados semelhantes. A suplementação de vitamina D não diminuiu o HOMA IR16. Considerando todas as meta-análises anteriores sobre o uso de suplementos de vitamina D para resistência à insulina, uma atualizaçãoÉ necessária uma meta-análise adicional, juntamente com literatura atualizada adicional. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da suplementação de vitamina D na resistência à insulina.
Usando a estratégia de busca superior, encontramos um total de 207 estudos e, após a desduplicação, obtivemos 199 artigos. Excluímos 182 artigos por triagem de títulos e resumos, deixando um total de 17 estudos relevantes. Estudos que não forneceram todas as informações necessários para esta meta-análise ou para os quais o texto completo não estava disponível foram excluídos. Após triagem e avaliação qualitativa, obtivemos sete artigos para a atual revisão sistemática e meta-análise. O fluxograma do estudo PRISMA é mostrado na Figura 1 .
Incluímos os artigos em texto completo de sete ensaios clínicos randomizados (ECRs). Os anos de publicação desses artigos variaram de 2012 a 2020, com um total de 423 amostras no grupo intervenção e 312 no grupo placebo. O grupo experimental recebeu diferentes doses e durações dos suplementos de vitamina D, enquanto o grupo controle recebeu um placebo. Um resumo dos resultados do estudo e características do estudo é apresentado na Tabela 1.
O risco de viés foi analisado usando o método de risco de viés da Colaboração Cochrane. Todos os sete artigos incluídos neste estudo passaram na avaliação de qualidade. Os resultados completos do risco de viés para todos os artigos incluídos estão descritos na Figura 2.
A suplementação de vitamina D melhora a resistência à insulina em pacientes com DHGNA, caracterizada pela diminuição do HOMA-IR. A suplementação de D foi de -1,06 (p = 0,0006; IC 95% -1,66 a -0,45) (imagem 3).
Com base em um modelo de efeitos aleatórios (Figura 4), a diferença média combinada no soro de vitamina D após a suplementação de vitamina D foi de 17,45 (p = 0,0002; IC 95% 8,33 a 26,56). De acordo com a análise, a suplementação de vitamina D pode aumentar a nível sérico de vitamina D em 17,5 ng/mL. Enquanto isso, o efeito da suplementação de vitamina D nas enzimas hepáticas ALT e AST mostrou resultados diferentes. A suplementação de vitamina D diminuiu os níveis de ALT com uma diferença média combinada de -4,44 (p = 0,02; 95% IC -8,24 a -0,65) (Figura 5). No entanto, nenhum efeito foi observado para os níveis de AST, com uma diferença média combinada de -5,28 (p = 0,14; IC 95% - 12,34 a 1,79) com base em um modelo de efeitos aleatórios ( Figura 6).
As alterações no HOMA-IR após a suplementação de vitamina D mostraram considerável heterogeneidade (I2 = 67%). Análises de meta-regressão da via de administração (oral ou intramuscular), ingestão (diária ou não diária) ou duração da suplementação de vitamina D (≤ 12 semanas e >12 semanas) sugerem que a frequência de consumo pode explicar a heterogeneidade (Tabela 2). Todos, exceto um estudo de Sakpal et al.11 utilizaram a via oral de administração. A ingestão diária de suplementos de vitamina D utilizada em três estudos7,8,13. Análise de sensibilidade adicional por análise leave-one-out de alterações no HOMA-IR após suplementação de vitamina D indicou que nenhum estudo foi responsável por a heterogeneidade das alterações no HOMA-IR (Fig. 7).
Os resultados combinados da meta-análise atual descobriram que o tratamento adicional com vitamina D pode melhorar a resistência à insulina, cuja marca registrada é a redução do HOMA-IR em pacientes com DHGNA. A via de administração da vitamina D pode variar, por injeção intramuscular ou oral .Análise adicional de seu efeito na melhora da resistência à insulina para entender as mudanças nos níveis séricos de ALT e AST. Uma diminuição nos níveis de ALT, mas não nos níveis de AST, foi observada devido à suplementação adicional de vitamina D.
A ocorrência de DHGNA está intimamente relacionada à resistência à insulina. O aumento de ácidos graxos livres (AGL), inflamação do tecido adiposo e diminuição da adiponectina são responsáveis pelo desenvolvimento de resistência à insulina em DHGNA17. O AGL sérico é significativamente elevado em pacientes com DHGNA, que é posteriormente convertido aos triacilgliceróis pela via do glicerol-3-fosfato. Outro produto dessa via é a ceramida e o diacilglicerol (DAG). O DAG é conhecido por estar envolvido na ativação da proteína quinase C (PKC), que pode inibir o receptor de insulina treonina 1160, que está associada à redução da resistência à insulina. A inflamação do tecido adiposo e o aumento de citocinas pró-inflamatórias como a interleucina-6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) também contribuem para a resistência à insulina. a inibição da beta-oxidação de ácidos graxos (FAO), utilização de glicose e síntese de ácidos graxos. Seus níveis são reduzidos em pacientes com DHGNA, promovendo assim o desenvolvimentomento da resistência à insulina. Relacionado à vitamina D, o receptor de vitamina D (VDR) está presente nas células do fígado e tem sido implicado na redução de processos inflamatórios na doença hepática crônica. D tem propriedades anti-inflamatórias e antifibróticas no fígado19.
As evidências atuais sugerem que a deficiência de vitamina D pode estar envolvida na patogênese de várias doenças. Esse conceito é válido para a ligação entre deficiência de vitamina D e resistência à insulina20,21. A vitamina D exerce seu papel potencial por meio da interação com VDR e enzimas metabolizadoras de vitamina D. Estes podem estar presentes em vários tipos de células, incluindo células beta pancreáticas e células responsivas à insulina, como os adipócitos. A principal reserva de vitamina D no organismo é o tecido adiposo. Também atua como uma importante fonte de adipocinas e citocinas e está envolvida na produção de inflamação sistêmica. Evidências atuais sugerem que a vitamina D regula eventos relacionados à secreção de insulina pelas células beta pancreáticas.
Dada essa evidência, a suplementação de vitamina D para melhorar a resistência à insulina em pacientes com DHGNA é razoável. Relatórios recentes apontam para um efeito benéfico da suplementação de vitamina D na melhora da resistência à insulina. A meta-análise de Guo et al. Avaliar o efeito da vitamina D na resistência à insulina fornece evidências substanciais de que a vitamina D pode ter um efeito benéfico na sensibilidade à insulina. Eles encontraram uma redução no HOMA-IR de -1,32;IC 95% – 2,30, – 0,34. Os estudos incluídos para avaliar o HOMA-IR foram seis estudos14. No entanto, existem evidências conflitantes. Uma revisão sistemática e metanálise envolvendo 18 ECRs de Pramono et al avaliando o efeito da suplementação de vitamina D sensibilidade à insulina em indivíduos com resistência à insulina ou risco de resistência à insulina mostrou que a vitamina D adicional A sensibilidade à insulina não teve efeito, diferença média padronizada -0,01, IC 95% -0,12, 0,10;p = 0,87, I2 = 0%15. No entanto, deve-se notar que a população avaliada na metanálise foram indivíduos com ou em risco de resistência à insulina (sobrepeso, obesidade, pré-diabetes, síndrome dos ovários policísticos [SOP] e tipo não complicado 2), em vez de pacientes com DHGNA15. Outra meta-análise de Wei et al. Achados semelhantes também foram obtidos. Na avaliação da suplementação de vitamina D no HOMA-IR, incluindo quatro estudos, a suplementação de vitamina D não reduziu o HOMA IR (WMD = 0,380, IC 95% - 0,162, 0,923; p = 0,169)16. Comparando todos os dados disponíveis, a atual revisão sistemática e meta-análise fornece mais relatos de suplementação de vitamina D melhorando a resistência à insulina em pacientes com DHGNA, semelhante à meta-análise por Guo et al.Embora meta-análises semelhantes tenham sido realizadas, a atual meta-análise fornece uma literatura atualizada envolvendo mais ensaios clínicos randomizados e, portanto, fornece evidências mais fortes para o efeito da suplementação de vitamina D na insulina rresistência.
O efeito da vitamina D na resistência à insulina pode ser explicado por seu papel como um potencial regulador da secreção de insulina e dos níveis de Ca2+. células beta. Não apenas a transcrição do gene da insulina, mas também o VDRE é conhecido por estimular vários genes relacionados à formação do citoesqueleto, junções intracelulares e crescimento celular das células cβ pancreáticas. A vitamina D também demonstrou afetar a resistência à insulina modulando o Ca2+ Como o cálcio é essencial para vários processos intracelulares mediados pela insulina no músculo e tecido adiposo, a vitamina D pode estar envolvida em seu efeito na resistência à insulina. Níveis ótimos de Ca2+ intracelular são necessários para a ação da insulina. aumento das concentrações de Ca2+, resultando em diminuição da atividade do GLUT-4, o que afeta a resistência à insulina26,27.
O efeito da suplementação de vitamina D na melhora da resistência à insulina foi ainda analisado para refletir seu efeito na função hepática, que se refletiu em alterações nos níveis de ALT e AST. A meta-análise de Guo et al. mostrou uma redução limítrofe nos níveis de ALT, sem efeito nos níveis de AST, semelhante a este estudo14. Outro estudo de meta-análise de Wei et al.2020 também não encontrou diferença na alanina aminotransferase sérica e níveis de aspartato aminotransferase entre os grupos de suplementação de vitamina D e placebo.
As revisões sistemáticas e meta-análises atuais também argumentam contra as limitações. A heterogeneidade da meta-análise atual pode ter influenciado os resultados obtidos neste estudo. As perspectivas futuras devem abordar o número de estudos e sujeitos envolvidos na avaliação da suplementação de vitamina D para resistência à insulina, visando especificamente a população de DHGNA e a homogeneidade dos estudos. Outro aspecto a ser considerado é estudar outros parâmetros na DHGNA, como o efeito da suplementação de vitamina D em pacientes com DHGNA nos parâmetros inflamatórios, escore de atividade da DHGNA (NAS) e rigidez hepática. Em conclusão, a suplementação de vitamina D melhorou a resistência à insulina em pacientes com DHGNA, cuja marca registrada foi a redução do HOMA-IR. Pode ser usada como uma potencial terapia adjuvante para pacientes com DHGNA.
Os critérios de elegibilidade são determinados pela implementação do conceito PICO. A estrutura descrita na Tabela 3.
A atual revisão sistemática e meta-análise inclui todos os estudos até 28 de março de 2021 e fornece o texto completo, avaliando a administração adicional de vitamina D em pacientes com DHGNA. Artigos com relatos de casos, estudos qualitativos e econômicos, revisões, cadáveres e tipos de anatomia foram excluídos do estudo atual. Todos os artigos que não forneceram os dados necessários para realizar a meta-análise atual também foram excluídos. Para evitar a duplicação da amostra, as amostras foram avaliadas para artigos escritos pelo mesmo autor dentro da mesma instituição.
A revisão incluiu estudos de pacientes adultos com DHGNA recebendo administração de vitamina D. A resistência à insulina foi avaliada usando o Modelo de Avaliação da Resistência à Insulina do Modelo de Homeostase (HOMA-IR).
A intervenção em análise foi a administração de vitamina D. Incluímos estudos em que a vitamina D foi administrada em qualquer dose, por qualquer método de administração e por qualquer duração. No entanto, registramos a dose e a duração da vitamina D administrada em cada estudo .
O principal desfecho investigado na atual revisão sistemática e meta-análise foi a resistência à insulina. Nesse sentido, usamos o HOMA-IR para determinar a resistência à insulina em pacientes. Os desfechos secundários incluíram níveis séricos de vitamina D (ng/mL), alanina aminotransferase (ALT ) (UI/l) e níveis de aspartato aminotransferase (AST) (UI/l).
Extraia Critérios de Elegibilidade (PICO) em palavras-chave usando operadores booleanos (por exemplo, OR, AND, NOT) e todos os campos ou termos MeSH (Medical Subject Heading). mecanismos para encontrar periódicos elegíveis.
O processo de seleção dos estudos foi realizado por três autores (DAS, IKM, GS) para minimizar a possibilidade de remoção de estudos potencialmente relevantes. Quando surgem discordâncias, as decisões do primeiro, segundo e terceiro autores são consideradas. A triagem de títulos e resumos foi realizada para excluir estudos irrelevantes. Subsequentemente, os estudos que passaram na primeira avaliação foram avaliados para avaliar se atendiam aos critérios de inclusão e exclusão para esta revisão. Todos os estudos incluídos foram submetidos a uma avaliação de qualidade completa antes da inclusão final.
Todos os autores usaram formulários eletrônicos de coleta de dados para coletar os dados necessários de cada artigo. Os dados foram então reunidos e gerenciados usando o software Review Manager 5.4.
Os itens de dados foram nome do autor, ano de publicação, tipo de estudo, população, dose de vitamina D, duração da administração de vitamina D, tamanho da amostra, idade, HOMA-IR basal e níveis basais de vitamina D. Uma meta-análise das diferenças médias em O HOMA-IR antes e após a administração de vitamina D foi realizado entre os grupos de tratamento e controle.
Para garantir a qualidade de todos os artigos que atendem aos critérios de elegibilidade para esta revisão, foi utilizada uma ferramenta padronizada de avaliação crítica. Esse processo, projetado para minimizar o potencial de viés na seleção dos estudos, foi realizado de forma independente por dois autores (DAS e IKM).
A principal ferramenta de avaliação usada nesta revisão foi o método de risco de viés da Colaboração Cochrane.
Agrupamento e análise das diferenças médias no HOMA-IR com e sem vitamina D em pacientes com DHGNA. Segundo Luo et al., se os dados forem apresentados como mediana ou intervalo de Q1 e Q3, use uma calculadora para calcular a média. e Wan et ai.28,29 Os tamanhos de efeito são relatados como diferenças médias com intervalos de confiança de 95% (IC). As análises foram realizadas usando modelos de efeitos fixos ou aleatórios. A heterogeneidade foi avaliada usando a estatística I2, indicando que a proporção de variação no efeito observado entre os estudos foi devido à variação no efeito verdadeiro, com valores > 60% indicando heterogeneidade significativa. Se a heterogeneidade foi > 60%, análises adicionais foram realizadas usando meta-regressão e análises de sensibilidade. Análises de sensibilidade foram realizadas usando o método leave-one-out (um estudo por vez foi excluído e a análise foi repetida). Valores de p < 0,05 foram considerados significativos. As metanálises foram realizadas usando o software Review Manager 5.4, as análises de sensibilidade foram realizadas usando o pacote de software estatístico (Stata 17.0 para Windows), e as meta-regressões foram realizadas usando o Integrated Meta-Analysis Software Versão 3.
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Horário da postagem: 30 de maio de 2022