Novos avanços na pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos antimaláricos

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Tafere Mulaw Belete Departamento de Farmacologia, Faculdade de Medicina e Ciências da Saúde, Universidade de Gondar, Gondar, Etiópia Correspondência: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Resumo: A malária é um importante problema de saúde global que causa mortalidade e morbidade significativas a cada ano Taxa .As opções de tratamento são escassas e muito desafiadas pelo surgimento de cepas de parasitas resistentes, que representam um obstáculo significativo ao controle da malária. Para prevenir potenciais emergências de saúde pública, novos medicamentos antimaláricos com terapia de dose única, amplo potencial terapêutico e novos mecanismos de ação são urgentemente necessários. O desenvolvimento de medicamentos antimaláricos pode seguir uma variedade de abordagens, desde a modificação de medicamentos existentes até o design de novos medicamentos visando novos alvos. Os avanços modernos na biologia dos parasitas e a disponibilidade de diferentes tecnologias genômicas fornecem uma ampla gama de novos alvos para o desenvolvimento de novas terapêuticas. Vários alvos promissoresets para intervenção medicamentosa foram revelados nos últimos anos. Portanto, esta revisão se concentra nos mais recentes avanços científicos e tecnológicos na descoberta e desenvolvimento de novos medicamentos antimaláricos. inibidores do transportador, inibidores da aquaporina 3, inibidores do transporte de colina, inibidores da diidroorotato desidrogenase, inibidor da biossíntese do pentadieno, inibidor da farnesiltransferase e enzimas envolvidas no metabolismo lipídico e na replicação do DNA. , novos alvos, antimaláricos, modo de ação, parasita da malária
A malária é uma doença infecciosa parasitária devastadora, especialmente na África subsaariana, partes da Ásia e América do Sul. Apesar de vários esforços, hoje é uma das principais causas de morbidade e mortalidade principalmente em mulheres grávidas e crianças. De acordo com o World Health Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2018, houve 228 milhões de casos de malária e 405.000 mortes em todo o mundo. Quase metade da população mundial está em risco de malária, com a maioria dos casos (93%) e mortes (94%) ocorrendo na África. 125 milhões de mulheres grávidas correm o risco de contrair malária todos os anos e 272.000 crianças com menos de 5 anos morrem de malária.1 A malária é também uma causa de pobreza e um grande obstáculo ao desenvolvimento económico, principalmente em África.2 As cinco espécies identificadas de Plasmodium que causam malária em humanos são P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria e P. falciparum. Destes, Plasmodium falciparum é a espécie mais letal e prevalente de Plasmodium.3
Na ausência de uma vacina eficaz, o uso terapêutico de medicamentos antimaláricos continua sendo a única maneira de gerenciar e prevenir a doença da malária. Vários estudos mostraram que a eficácia da maioria dos medicamentos antimaláricos é comprometida por emergências em Plasmodium spp. tem sido relatada com quase todos os antimaláricos disponíveis, reforçando o desenvolvimento de novos antimaláricos contra alvos já validados e a busca por O estágio gametofítico de transmissão também pode atuar na proliferação assexuada dentro dos eritrócitos, especialmente em espécies de parasitas resistentes.6 Várias enzimas, íons canais, transportadores, moléculas que interagem Invasão de glóbulos vermelhos (RBC) e moléculas responsáveis ​​pelo estresse oxidativo do parasita, metabolismo lipídico e degradação da hemoglobina são fundamentais para o desenvolvimento de novos medicamentos antimaláricos contra a malária em mutação rápida. Prometendo novos alvos para protozoários.7
O potencial de novos medicamentos antimaláricos é avaliado por vários requisitos: um novo modo de ação, nenhuma resistência cruzada aos medicamentos antimaláricos atuais, tratamento de dose única, eficácia contra o estágio assexuado do sangue e os gametócitos responsáveis ​​​​pela transmissão. os medicamentos antimaláricos devem ter eficácia na prevenção da infecção (quimioprotetores) e na limpeza do fígado de hipnóticos de P. vivax (agentes anti-recidiva).8
A descoberta de medicamentos tradicionais segue uma série de abordagens para identificar um novo medicamento antimalárico para combater a malária. Estes estão otimizando os regimes e formulações de medicamentos atuais, modificando os medicamentos antimaláricos existentes, selecionando produtos naturais, isolando agentes de reversão de resistência, utilizando abordagens de quimioterapia combinada e desenvolvendo medicamentos para outros usos. 8,9
Além dos métodos tradicionais de descoberta de medicamentos usados ​​para identificar novos medicamentos antimaláricos, o conhecimento da biologia e genoma das células do Plasmodium tem se mostrado uma ferramenta poderosa para descobrir mecanismos de resistência a medicamentos e tem o potencial de projetar medicamentos com alta atividade antimalárica e antimalárica.Grande potencial para novos medicamentos. Combater de uma vez por todas o potencial de interrupção da transmissão da malária.10 A triagem genética de Plasmodium falciparum identificou 2.680 genes importantes para o crescimento da fase sanguínea assexuada, identificando assim processos celulares essenciais que são críticos para o desenvolvimento de novos medicamentos.10,11 Novo os medicamentos devem: (i) combater a resistência aos medicamentos, (ii) agir rapidamente, (iii) ser seguros, especialmente em crianças e mulheres grávidas, e (iv) curar a malária em uma única dose.12 O desafio é encontrar um medicamento que resolva todas essas características. O objetivo desta revisão é dar uma ideia de novos alvos para o tratamento de parasitas da malária, que estão sendo estudados por várias empresas, para que os leitores possam ser informados de trabalhos anteriores.
Atualmente, a maioria dos medicamentos antimaláricos tem como alvo o estágio assexuado da infecção da malária que causa doença sintomática. O estágio pré-eritrocitário (fígado) permanece pouco atraente porque não são produzidos sintomas clínicos. produtos naturais, compostos semi-sintéticos e sintéticos desenvolvidos desde a década de 1940.13 Os medicamentos antimaláricos existentes se dividem em três grandes categorias: derivados de quinolina, antifolatos e derivados de artemisinina. Ainda não foi descoberto ou fabricado nenhum medicamento que possa erradicar todas as espécies de parasitas da malária. Portanto, para ser eficaz contra a infecção da malária, muitas vezes as combinações de medicamentos são administradas simultaneamente. A quinolina é o medicamento antimalárico mais amplamente utilizado para o tratamento da malária. A quinina, um alcalóide isolado da casca da árvore cinchona, foi o primeiro medicamento antimalárico usado para tratar doenças no século 17. De meados de 1800 a 1940, quinove era o tratamento padrão para a malária.14 Além da toxicidade, o surgimento de cepas de P. falciparum resistentes aos medicamentos limitou o uso terapêutico da quinina. No entanto, a quinina ainda é usada para tratar malária grave, mais frequentemente em combinação com um segunda droga para encurtar o tempo de tratamento e minimizar os efeitos colaterais.15,16
Figura 1 Ciclo de vida do Plasmodium em humanos. Fases e formas de parasitas em que atuam diferentes tipos de antimaláricos.
Em 1925, pesquisadores alemães descobriram o primeiro medicamento antimalárico sintético, o pamaquin, modificando o azul de metileno. O pamaquin tem eficácia e toxicidade limitadas e não pode ser usado para tratar a malária. derivado do azul de metileno usado para tratar a malária durante a Segunda Guerra Mundial.17
A cloroquina foi desenvolvida durante a Segunda Guerra Mundial para tratar a malária. A cloroquina é a droga de escolha para o tratamento da malária devido à sua eficácia, segurança e baixo custo. Mas seu uso irracional logo levou ao surgimento de espécies de P. falciparum resistentes à cloroquina. 18 A primaquina é usada terapeuticamente no tratamento do Plasmodium vivax recidivante causado pela hipnose. A primaquina é gameticida potente contra o Plasmodium falciparum. A primaquina causa anemia hemolítica em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). -P.Atividade diurna.19
Novos derivados de quinolina foram sintetizados, resultando em novas drogas como piperaquina e amodiaquina. Após o surgimento da resistência à cloroquina, a amodiaquina, um análogo fenil-substituído da cloroquina, mostrou excelente eficácia contra cepas de Plasmodium falciparum resistentes à cloroquina. droga antimalárica de base desenvolvida na China em 1970. É eficaz contra cepas resistentes a drogas de P. falciparum, P. vivax, P. malaria e P. ovale. A pironadrina está agora disponível como ACT com artesunato, que demonstrou excelente eficácia contra todos parasitas da malária.21 A mefloquina foi desenvolvida em meados da década de 1980 e atualmente é recomendada para quimioprevenção da malária causada por todas as espécies, incluindo cepas resistentes à cloroquina. agem principalmente no estágio sanguíneo do parasita, mas alguns antimaláricos atuam no estágio hepático.ex com heme nos vacúolos alimentares do parasita. Portanto, a polimerização do heme é bloqueada. Como resultado, o heme liberado durante a quebra da hemoglobina se acumula a níveis tóxicos, matando o parasita com resíduos tóxicos.
Os antifolatos são drogas antimaláricas que inibem a síntese de ácido fólico, que é essencial para a síntese de nucleotídeos e aminoácidos. Os antifolatos bloqueiam a divisão nuclear de espécies de Plasmodium durante a fase esquizonte em eritrócitos e hepatócitos. A sulfadoxina tem uma estrutura semelhante ao ácido para-aminobenzóico (PABA), um componente do ácido fólico. Eles inibem a síntese de diidrofolato inibindo a diidrofolato sintase, uma enzima chave na biossíntese de ácido nucleico.
A pirimetamina e o proguanil são antimaláricos esquizontes que atuam na forma assexuada das espécies de Plasmodium. Esses fármacos inibem a enzima diidrofolato redutase (DHFR), que inibe a redução do diidrofolato a tetraidrofolato, essencial para a biossíntese de aminoácidos e ácidos nucléicos. O proguanil é um pró-fármaco metabolizado em guanidina cíclica. O proguanil foi o primeiro antifolato usado no tratamento da malária. droga. A pirimetamina é usada principalmente com outras drogas de ação rápida. No entanto, seu uso diminuiu devido à resistência às drogas.24,25
A atovaquona é o primeiro medicamento antimalárico aprovado visando as mitocôndrias do parasita Plasmodium. A atovaquona inibe o transporte de elétrons agindo como um análogo da ubiquinona para bloquear a porção do citocromo b do complexo citocromo bc1. Quando combinado com proguanil, atovaquona é seguro e eficaz para mulheres grávidas e crianças. A atovaquone é eficaz contra a fase sexual do parasita do hospedeiro e do mosquito. Assim, inibe a transmissão da malária de mosquitos para humanos. Uma combinação fixa com proguanil desenvolvida sob o nome comercial de Malarone.24,26
A artemisinina foi extraída da Artemisia annua em 1972. A artemisinina e seus derivados, incluindo artemeter, diidroartemisinina, artemeter e artesunato, têm atividade de amplo espectro. A artemisinina inibe todos os estágios do parasita nos glóbulos vermelhos, especialmente nos estágios iniciais de seu desenvolvimento. Também inibe a transmissão de gametócitos de humanos para mosquitos.27 A artemisinina e seus derivados são eficazes contra cepas resistentes à cloroquina e à mefloquina. São esquizontes sanguíneos seguros, eficazes e de ação rápida contra todas as espécies de Plasmodium. No entanto, a artemisinina não eliminou a latência hepática do Esses medicamentos têm meia-vida curta e baixa biodisponibilidade, levando à resistência aos medicamentos, tornando-os ineficazes como monoterapia. Portanto, os derivados da artemisinina são recomendados em combinação com outros medicamentos antimaláricos.28
O efeito antimalárico da artemisinina pode ser devido à geração de radicais livres resultantes da clivagem das pontes endoperóxido de artemisinina nas vesículas alimentares do parasita, inibindo assim a ATPase de cálcio do parasita e o proteassoma.29,30 Artemeter é usado como monoterapia. Absorção oral rápida. Biodisponibilidade dobrou quando administrado na presença de alimentos. Uma vez na circulação sistêmica, o artemeter é hidrolisado em diidroartemisinina no intestino e no fígado.
O artesunato é um derivado semissintético devido ao seu rápido efeito antimalárico, falta de resistência significativa aos medicamentos e maior solubilidade em água. Recomendado como medicamento de primeira linha para malária grave.31
As tetraciclinas e macrolídeos são antimaláricos de ação lenta usados ​​como terapia adjuvante à quinina na malária falciparum. A doxiciclina também é usada para quimioprofilaxia em áreas de alta resistência.32 A estratégia atual utilizada para combater a resistência aos antimaláricos é o uso terapêutico de combinações de medicamentos. estratégia foi usada no passado usando combinações fixas. A OMS recomenda a terapia combinada à base de artemisinina (ACT) como tratamento de primeira linha para malária falciparum não complicada. A razão é que a combinação de medicamentos reduz a resistência aos medicamentos e os efeitos colaterais.33
O ACT contém um potente componente de artemisinina que elimina rapidamente os parasitas e um medicamento de ação prolongada que elimina os parasitas residuais e reduz a resistência à artemisinina. piperaquina, Artesunato/sulfadoxina/pirimetamina, artemeter/piperaquina e artemisinina/piperaquina/primaquina.Cloroquina mais primaquina continua sendo a droga de primeira linha para a erradicação do Plasmodium vivax.Quinina + tetraciclina/doxiciclina tem alta taxa de cura, mas tem lado grave efeitos e é contraindicado em crianças e gestantes34.
Mefloquina, atovaquona/proguanil ou doxiciclina são recomendados em regimes de quimioprevenção para viajantes de áreas não endêmicas para áreas endêmicas.35 O tratamento preventivo intermitente em grupos de alto risco é defendido, incluindo sulfadoxina/pirimetamina durante a gravidez e amodiaquina/sulfadoxina-pirimetamina como quimioprevenção sazonal .36 A halofantrina não é adequada para uso terapêutico devido à sua cardiotoxicidade. Dapsona, mepalilina, amodiaquina e sulfonamidas foram retiradas do uso terapêutico devido aos seus efeitos colaterais.36,37 Alguns antimaláricos conhecidos e seus efeitos colaterais estão listados na Tabela 1.
Os medicamentos antimaláricos atualmente disponíveis são baseados em diferenças nas principais vias metabólicas entre as espécies de Plasmodium e seus hospedeiros. locais para o desenho de medicamentos.38,39 Embora a maioria dos antimaláricos tenha sido usada há vários anos, seu uso é atualmente limitado devido à resistência aos medicamentos. De acordo com a literatura, não foram encontrados medicamentos antimaláricos que inibam alvos de fármacos conhecidos. em contraste, a maioria das drogas antimaláricas são descobertas em estudos de modelos animais in vivo ou in vitro. Portanto, o modo de ação da maioria das drogas antimaláricas permanece incerto. Além disso, os mecanismos de resistência à maioria das drogas antimaláricas não são claros.39
O controle da malária requer estratégias coordenadas, como controle de vetores, medicamentos antimaláricos eficazes e seguros e vacinas eficazes. , identificação de novos medicamentos antimaláricos através da compreensão das vias metabólicas básicas da malária.Os medicamentos contra a malária são parasitas cruciais. Para atingir este objetivo, a pesquisa de medicamentos deve visar novos alvos validados para isolar novos compostos principais.
Existem várias razões para a necessidade de identificar novos alvos metabólicos. Primeiro, com exceção da atovaquona e drogas derivadas da artemisinina, a maioria dos medicamentos antimaláricos não é quimicamente diversa, o que pode levar a resistência cruzada. supostos alvos quimioterápicos, muitos ainda precisam ser validados. Se validado, pode produzir alguns compostos que são eficazes e seguros. problemas decorrentes do surgimento de resistência a drogas existentes.40,41 Portanto, o estudo de novos inibidores específicos de proteínas-alvo de Plasmodium tem sido utilizado para identificação de alvos de drogas. Esses potenciais medicamentos antimaláricos têm como alvo a biossíntese de metabólitos chave, transporte de membrana e sistemas de sinalização e processos de degradação da hemoglobina.40,42
Plasmodium protease é uma enzima catalítica e reguladora onipresente que desempenha um papel fundamental na sobrevivência de parasitas protozoários e das doenças que eles causam. Ela catalisa a hidrólise de ligações peptídicas.43 evasão, ativação da inflamação, invasão de eritrócitos, quebra de hemoglobina e outras proteínas, autofagia e desenvolvimento de parasitas.44
As proteases da malária (ácido glutâmico aspártico, cisteína, metal, serina e treonina) são alvos terapêuticos promissores porque a ruptura do gene da protease da malária inibe a degradação da hemoglobina e o estágio eritrocitário do parasita.desenvolvimento.45
A quebra de eritrócitos e subsequente invasão de merozoítos requer proteases da malária. sugere que as proteases desempenham um papel fundamental na invasão dos glóbulos vermelhos pelo parasita. Portanto, as proteases são um alvo promissor para o desenvolvimento de drogas antimaláricas.46
Nos vacúolos alimentares do Plasmodium falciparum, várias proteases aspárticas (proteases plasmáticas I, II, III, IV) e proteases de cisteína (falcipaína-1, falcipaína-2/, falcipaína-3) foram isoladas, usadas para degradar a hemoglobina, como mostrado na Figura 2.
A incubação de parasitas P. falciparum cultivados com os inibidores de protease leupeptina e E-64 resultou no acúmulo de globina não degradada. de parasitas com o inibidor de aspartato protease pepstatina, a globina não se acumulou. Vários estudos mostraram que os inibidores de cistatina não apenas inibem a degradação da globina, mas também inibem as etapas iniciais da quebra da hemoglobina, como desnaturação da hemoglobina, liberação de heme da globina e produção de heme .49 Esses resultados sugerem que as proteases de cisteína são necessárias para o estágio inicial. Etapas na degradação da hemoglobina pelo Plasmodium falciparum. Tanto o E-64 quanto a pepstatina bloqueiam sinergicamente o desenvolvimento de P. falciparum. No entanto, apenas o E-64 bloqueou a hidrólise da globina. 48,49 Vários inibidores de cisteína protease, como fluorometilcetona e vinil sulfona, inibem o crescimento de P. falciparum e a degradação da hemoglobinaEm um modelo animal de malária, a fluorometilcetona inibe a atividade da protease de P. vinckei e cura 80% das infecções de malária murina. Portanto, os inibidores de protease são candidatos promissores para drogas antimaláricas. Trabalhos subsequentes identificaram inibidores de falcipaína biologicamente ativos, incluindo chalcona e fenotiazina, que bloqueiam o metabolismo e o desenvolvimento do parasita.50
As serinoproteases estão envolvidas na ruptura do esquizonte e na reinvasão eritrocitária durante o ciclo de vida do Plasmodium falciparum. Pode ser bloqueada por vários inibidores de serinoprotease e é a melhor escolha, pois não há homólogo de enzima humana disponível.O inibidor de protease LK3 isolado de Streptomyces sp.degrada a serina protease da malária.51 O ácido maslínico é um triterpenóide pentacíclico natural que inibe a maturação dos parasitas do estágio de anel ao estágio de esquizonte, encerrando assim a liberação de merozoítos e sua invasão. -2 e falcipaína-3.52 estatinas e inibição de proteases plasmáticas por inibidores à base de alofenostatina previnem a degradação da hemoglobina e matam os parasitas. .
As cinases lipídicas de fosfoinositídeo (PIKs) são enzimas onipresentes que fosforilam lipídios para regular a proliferação, sobrevivência, tráfego e sinalização intracelular. A inibição dessas enzimas foi identificada como um alvo potencial para o desenvolvimento de drogas antimaláricas com perfis de atividade desejáveis ​​para a prevenção, tratamento e eliminação da malária.54 UCT943, imidazopirazina (KAF156) e aminopiridinas são uma nova classe de compostos antimaláricos que visam IP (4)K e inibem o desenvolvimento intracelular de múltiplas espécies de Plasmodium em todos os estágios da infecção do hospedeiro. em ensaios clínicos de Fase II.55,56 MMV048 é um composto com boa atividade profilática in vivo contra P. cynomolgi e potencials um medicamento bloqueador da transmissão. O MMV048 está atualmente passando por ensaios clínicos de Fase IIa na Etiópia.11
Para um rápido crescimento em glóbulos vermelhos infectados, as espécies de Plasmodium requerem quantidades suficientes de substratos para facilitar seu metabolismo vigoroso. proteínas transportadoras e canais são alvos potenciais por causa de seus papéis importantes no transporte de metabólitos, eletrólitos e nutrientes. Estes são o canal de ânions de superfície de Plasmodium (PSAC) e a membrana vacuolar parasitária (PVM), que fornecem uma via de difusão contínua para nutrientes no parasita intracelular.58
PSAC é o alvo mais promissor porque é encontrado em diferentes tipos de nutrientes (hipoxantina, cisteína, glutamina, glutamato, isoleucina, metionina, prolina, tirosina, ácido pantotênico e colina) para adquirir papéis-chave em parasitas intracelulares. a genes de canais hospedeiros conhecidos.58,59 Floridizina, dantroleno, furosemida e niflunomida são potentes bloqueadores de transportadores de ânions. Drogas como gliburida, meglitinida e tolbutamida inibem o influxo de colina em glóbulos vermelhos infectados por parasitas.60,61
A forma sanguínea do Plasmodium falciparum depende quase inteiramente da glicólise para produção de energia, sem armazenamento de energia;depende da absorção constante de glicose. O parasita converte piruvato em lactato para produzir ATP, que é necessário para a replicação dentro das células vermelhas do sangue.62 A glicose é primeiro transportada para os eritrócitos parasitados por uma combinação do transportador de glicose da célula hospedeira, GLUT1, em a membrana eritrocitária e uma 'nova via de permeação' induzida pelo parasita.63 A glicose é transportada para os parasitas pelo transportador de hexose do Plasmodium falciparum (PFHT).PFHT tem algumas características típicas de transportador de açúcar.GLUT1 é seletivo para D-glicose, enquanto PFHT pode transportar D-glicose e D-frutose. Assim, as diferenças nas interações de GLUT1 e PFHT com substratos sugerem que a inibição seletiva de PFHT é um novo alvo promissor para o desenvolvimento de novas drogas antimaláricas.64 Um derivado de O-3-hexose de cadeia longa (composto 3361) inibe a captação de glicose e frutose por PFHT, mas não inibe o transporte de hexose pelos principais transportadores de glicose e frutose de mamíferos (GLUT1 e 5). Composto 3361 também inibiu a captação de glicose por P. vivax de PFHT. Em estudos anteriores, o composto 3361 matou P. falciparum em cultura e reduziu a reprodução de P. berghei em modelos de camundongos.65
O grupamento sanguíneo do plasmódio é amplamente dependente da glicólise anaeróbica para crescimento e desenvolvimento.60 Os glóbulos vermelhos infectados pelo parasita absorvem glicose 100 vezes mais rápido do que os glóbulos vermelhos não infectados. O parasita metaboliza a glicose através da glicólise em lactato, que é exportado do parasita via lactato: um mecanismo simportador de H+ para o ambiente externo.66 A exportação de lactato e a captação de glicose são críticas para manter as necessidades energéticas, o pH intracelular e a estabilidade osmótica do parasita.A inibição do sistema simportador de lactato:H+ é um novo alvo promissor para o desenvolvimento de novas drogas. Vários compostos, como MMV007839 e MMV000972, matam parasitas P. falciparum de estágio sanguíneo assexuado por inibição do transportador de lactato:H+.67
Assim como outros tipos de células, as hemácias mantêm baixos níveis internos de Na+. No entanto, os parasitas aumentam a permeabilidade da membrana eritrocitária e facilitam a entrada de Na+, levando a um aumento da concentração de Na+ citoplasmático eritrocitário até o nível do meio extracelular. encontram-se em meios com alto teor de Na+ e devem expelir íons Na+ de sua membrana plasmática para manter baixos níveis citoplasmáticos de Na+ para sobreviver apesar de sua presença em sítios intracelulares. transportador (PfATP4), que atua como o mecanismo primário de bomba de efluxo de Na+ do parasita, como mostrado na Figura 3.68, inibindo este transportador. parasita da malária. Vários compostos, incluindo sipagamin na fase 2, (+)-SJ733 na fase 1 e KAE609 na fase 2, têm um mecanismo de ação que tem como alvo o PfATP4.67,69
Figura 3. Mecanismo proposto de PfATP4 induzido pelo parasita e H+-ATPase tipo V na morte de eritrócitos infectados após inibição da cipargamina.
As espécies de Plasmodium controlam seus níveis de Na+ usando o transportador ATPase do tipo P. Ele também importa H+ por uma via semelhante. expelir H+. O desenvolvimento de uma nova droga é uma meta promissora. MMV253 inibe H+ ATPase do tipo V como seu mecanismo de ação por seleção de mutação e sequenciamento de genoma completo.70,71
A aquaporina-3 (AQP3) é uma proteína de canal de aquaglicerol que facilita o movimento de água e glicerol em células de mamíferos. AQP3 é induzida em hepatócitos humanos em resposta à infecção do parasita e tem um papel importante na replicação do parasita. . berghei e facilita a replicação do parasita no estágio eritrocitário assexuado.72 A depleção genética de AQP3 suprimiu significativamente a carga parasitária no estágio hepático de P. berghei. falciparum parasitemia em eritrócitos, sugerindo que as proteínas do hospedeiro desempenham papéis críticos em diferentes fases da vida do parasita. compreensão dos processos hepáticos do hospedeiro afetados pela infecção por Plasmodium e destaca o potencial desses próscomo futuros medicamentos antimaláricos.71,72
Os fosfolipídios desempenham um papel fundamental no ciclo de vida intra-eritrocitário do Plasmodium falciparum, tanto como componentes estruturais das membranas quanto como moléculas reguladoras que regulam as atividades de várias enzimas. Essas moléculas são essenciais para a reprodução do parasita dentro dos glóbulos vermelhos. Os níveis de fosfolipídios aumentam, dos quais a fosfatidilcolina é o principal lipídio em seus componentes da membrana celular. Os parasitas sintetizam a fosfatidilcolina de novo usando a colina como precursor. Esta via de novo é crítica para o crescimento e a sobrevivência do parasita. resultando na morte do parasita.74 Albitiazólio, uma droga que entrou em ensaios de Fase II, funciona principalmente inibindo o transporte de colina para o parasita. Notavelmente, uma única injeção curou alta pníveis de arasitemia.75,76
A fosfocolina citidiltransferase é a etapa limitante da taxa na biossíntese de novo da fosfatidilcolina.77 O composto diquaternário de amônio G25 e o composto didicacional T3 inibem a síntese de fosfatidilcolina em parasitas. O G25 é 1000 vezes menos tóxico para linhagens celulares de mamíferos. compostos na descoberta e desenvolvimento de medicamentos antimaláricos.78,79
Um passo fundamental na disseminação das espécies de Plasmodium em hospedeiros humanos é a extensa e rápida divisão do DNA do parasita, que depende da disponibilidade de metabólitos essenciais como as pirimidinas. glicoproteínas. A síntese de nucleotídeos segue duas vias principais: a via de salvamento e a via de novo. A diidroorotato desidrogenase (DHODH) é uma importante enzima que catalisa a oxidação de diidroorotato a orotato, a etapa limitante da velocidade na síntese de novo de pirimidina. Portanto, DHODH representa um alvo potencialmente promissor para o desenvolvimento de drogas antimaláricas.80 As células humanas adquirem pirimidinas resgatando pirimidinas já formadas ou por síntese de novo. Se a via biossintética de novo for inibida, a célula dependerá da via de resgate e a célula não morrerá. No entanto, a inibição da biossíntese de novo de pirimidina em parasitas resulta na morte dessas células porque oo parasita da malária não possui uma via de resgate de pirimidina, o que torna o parasita vulnerável à inibição por DHODH.81 DSM190 e DSM265 são inibidores seletivos da enzima DHODH do parasita, que está atualmente em ensaios clínicos de Fase 2. P218 é um inibidor de DHODH eficaz contra todas as pirimetamina- cepas resistentes atualmente na Fase 1.KAF156 (Ganaplacide) está atualmente em um ensaio clínico de Fase 2b com fenilfluorenol.82
Os isoprenóides são necessários para a modificação lipídica pós-traducional de proteínas e a replicação assexuada do Plasmodium falciparum. Os isoprenóides são sintetizados a partir do precursor de cinco carbonos isopentil difosfato (IPP) ou seu isômero, dimetilalil difosfato (DMAPP), por uma de duas vias independentes. Mevalonato e a via do 2C-metil-D-eritritol 4-fosfato (MEP). Na maioria dos microrganismos, essas duas vias são mutuamente exclusivas. Bactérias e Plasmodium falciparum são completamente dependentes da via MEP, enquanto os humanos não. A via MEP é explorada como potenciais novos alvos terapêuticos. Plasmodium falciparum 1-desoxi-xilulose-5-fosfato redutoisomerase (pfDxr) catalisa a etapa limitante da via MEP, tornando esta enzima do parasita um alvo promissor para o desenvolvimento de novas drogas antimaláricas .83,84 Os inibidores de PfDXR inibem o Plasmodium falciparum. O Plasmodium falciparum cresce e não é tóxico para as células humanas.desenvolvimento de drogas antimaláricas.83 Fosmidomicina, MMV019313 e MMV008138 inibem a DOXP redutoisomerase, uma enzima chave da via DOXP que está ausente em humanos.
As proteínas preniladas desempenham papéis cruciais em uma variedade de processos celulares, incluindo tráfego de vesículas, transdução de sinal, regulação da replicação do DNA e divisão celular. Esta modificação pós-traducional facilita a ligação de proteínas intracelulares às membranas e facilita as interações proteína-proteína. transferência do grupo farnesil, uma unidade lipídica isoprenóide de 15 carbonos, do pirofosfato de farnesil para o terminal C de proteínas contendo o motivo CaaX. A farnesiltransferase é um novo alvo promissor para o desenvolvimento de drogas antimaláricas porque sua inibição mata o parasita.86
Anteriormente, a evolução da resistência aos parasitas pelo inibidor da farnesiltransferase BMS-388.891 tetrahidroquinolina apresentava mutações na proteína do domínio de ligação ao substrato peptídico. .Em outro estudo, foram encontradas mutações na subunidade beta da farnesiltransferase de uma cepa de P. falciparum resistente a MMV019066. Estudos de modelagem mostraram que a mutação distorce o sítio de interação chave da molécula pequena com o sítio ativo de farnesilação, resultando em resistência à droga 0,87
Um dos objetivos promissores para o desenvolvimento de novas drogas é bloquear o ribossomo de P. falciparum, bem como outras partes da maquinaria de tradução responsável pela síntese de proteínas. As espécies de Plasmodium têm três genomas: núcleo, mitocôndria e acroplastos (de cloroplastos residuais). Todos os genomas requerem maquinaria de tradução para funcionar. Os inibidores da síntese de proteínas têm sucesso clínico significativo como antibióticos eficazes. O ribossomo de P. falciparum ocupa um meio-termo evolutivo entre procariontes e eucariotos, distinguindo-o marcadamente do ribossomo humano e, assim, fornecendo um novo alvo importante e promissor. O fator de alongamento 2 do Plasmodium falciparum (pfEF2) é um componente do ribossomo que catalisa a translocação dependente de GTP de ribossomos ao longo da bagunçaenger RNA e é essencial para a síntese de proteínas em eucariotos.PfEF2 foi isolado como um novo alvo para o desenvolvimento de drogas antimaláricas.87,89
Inibição da síntese de proteínas Tome a descoberta da sordarina, um produto natural que bloqueia seletivamente a síntese de proteínas fúngicas inibindo o fator de alongamento eucariótico 2 da levedura. 1 estudos, validando o potencial de PfEF2 como um alvo eficaz para medicamentos antimaláricos.88,90
As principais características da malária grave são o sequestro de eritrócitos infectados pelo parasita, inflamação e bloqueio da microvasculatura. -interações medicamentosas restauram o fluxo sanguíneo bloqueado e afetam o crescimento do parasita.91
Vários estudos mostraram que a sevuparina, um polissacarídeo anti-adesão feito a partir da heparina, tem efeitos antitrombina. à estrutura de ligação ao sulfato de heparan extracelular N-terminal da proteína 1 de membrana de eritrócitos de Plasmodium falciparum, domínio 1α semelhante a Duffy-binding (DBL1α), e acredita-se que seja um fator importante no sequestro de eritrócitos infectados.92,93 Algumas Tabela 2 resume ensaios clínicos em várias fases.